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ESTADO ACTUAL DE LOS FRMACOS ANTITROMBTICOS

J. Granero, JM. Soler, JA. Ruiz y M. Llabrs

IntroduccinEl embolismo pulmonar (TEP) sigue siendo una de las primeras causas de muerte despus de determinada ciruga ortopdica. Su frecuencia vara entre el 0,3 y el 1,7% en pacientes sometidos a ciruga electiva de cadera y entre el 4 y el 7% en pacientes operados de fractura de cadera. Por este motivo, el objetivo de toda profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP) ser, a corto plazo, la reduccin del riesgo de embolia pulmonar (que puede ser fatal) y, a largo plazo, la del sndrome post-flebtico, un proceso crnico que puede cursar con ulceraciones cutneas e insuficiencia venosa, ambas muy molestas para el enfermo. La profilaxis primaria ideal debera ser efectiva y segura, especialmente respecto a las complicaciones hemorrgicas, libre de efectos locales clnicamente significativos y ser bien aceptada por el enfermo, la enfermera y el mdico. Adems, debera ser fcil de administrar, no necesitar monitorizacin y ser costeefectiva, demostrando que la prevencin primaria de la TVP salva vidas y resulta al fin barata (Tabla 1). Todava no se ha conseguido el antitrombtico ideal, pero los nuevos frmacos que se van introduciendo van camino de serlo. Es muy importante que los nuevos antitrombticos eliminen o minimizen el riesgo hemorrgico y las interacciones con sistemas defensivos como el Factor plaquetario 4 (FP4), que produce la temible trombocitopenia inducida por la heparina (HIT). La incidencia de estas complicaciones ha disminuido mucho con las heparinas de bajo peso molecular (HBPM)1,2 pero parece ser que los nuevos antitrombticos de sntesis las disminuyen todava ms, al menos la trombocitopenia inducida.

TABLA 1. Criterios del antitrombtico ideal. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Efectivo por va oral y/o parenteral Inicio rpido de accin Cesacin rpida de su efecto Ausencia de toxicidad Mnimos efectos secundarios Que no tenga accin acumulativa Que tenga un efecto predecible en funcin de la dosis 8. Que no necesite monitorizacin 9. Que tenga antdoto 10. Que no interfiera con la anestesia espinal 11. Que sea barato Modificado de Bergqvist D. (1997)3

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La bsqueda del antitrombtico ideal est detrs del gran empuje de la investigacin bsica en este campo en el momento actual, y constituye una tendencia clara de la tromboprofilaxis en un futuro muy inmediato (Tabla 2). Un problema de la investigacin con nuevos frmacos antitrombticos para prevenir el TEP, lo constituye el hecho de que deben compararse con alguno de los ya establecidos como efectivos, especialmente con las HBPM, porque no resulta tico hacer grupos control sin tratamiento o con placebo, lo que lleva a necesitar un nmero muy importante de enfermos y a disear ensayos clnicos muy extensos, largos y costosos.

Adems, el diagnstico debe hacerse todava por flebografa, aunque se estn introduciendo cada vez ms en los estudios de valoracin de frmacos el screening diagnstico por EcoDoppler o por Resonancia Magntica Nuclear y a pesar de que la TVP asintomtica (flebogrfica) sea cada vez ms considerada como clnicamente poco significativa4 pero paso previo necesario, puesto que es evidente que sin TVP no hay embolia pulmonar y, por tanto, la disminucin de la frecuencia de aqulla debe implicar necesariamente la disminucin en la frecuencia de sta. En el captulo que ahora se inicia, vamos a desarrollar la que sera una clasificacin actual de los frmacos antitrombticos (Tabla 3), tanto los que estn ya en el mercado como los que estn todava en fases diversas de su experimentacin, con una breve descripcin de las estrategias que los justifican y de sus propios mecanismos de actuacin. Como se observa en la Tabla 3 y se explicar ms adelante, esta clasificacin podra resumirse en frmacos inhibidores de la trombina (indirectos y directos), frmacos inhibidores del Factor Xa (tambin directos e indirectos), inhibidores de otros factores de la coagulacin, aceleradores de las vas anticoagulantes endgenas y frmacos moduladores de la actividad fibrinoltica. Para entender sus respectivos mecanismos de accin, expondremos de forma clara y resumida los diferentes pasos de la cascada de la coagulacin y sus mecanismos reguladores, sin lo cual no es posible entender los objetivos especficos de los nuevos frmacos de diseo.

TABLA 2. Tendencias de la tromboprofilaxis.

1. 2.

3. 4. 5. 6. 7.

8. 9.

Mejorar la valoracin de los riesgos prequirrgicos Incrementar la eficacia y la seguridad con nuevos frmacos antitrombticos de sntesis qumica, tecnologa recombinante o anticuerpos monoclonales Fomentar el uso combinado de mtodos mecnicos y mtodos farmacolgicos Fomentar la anestesia regional Mantener la profilaxis despus del alta y en pacientes ambulatorios Eliminar la necesidad de monitorizacin y control Identificar y tratar mejor los pacientes de alto riesgo usando modelos de estratificacin del riesgo Reconocer o descubrir los pacientes afectos de trombofilia congnita o adquirida Buscar frmacos sintticos con una mayor especificidad de accin

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TABLA 3. Clasificacin actual de los antitrombticos. 1. 2. Dicumarnicos Inhibidores indirectos de la trombina - HNF - HBPM - Dermatn sulfato - Heparinoides Inhibidores directos de la trombina - Pptidos de origen natural: Hirudina y derivados. - Agentes obtenidos por sntesis qumica: ARGATROBAN, MELAGATRN, H 376/95, L372/460 etc. Inhibidores del Factor Xa - Directos: Pptidos naturales (TAP, Antistatin) o sintticos (DX-9065AYM-60828, SR- 549) - Indirectos: Fondaparinux sdico Inhibidores de otros factores de la coagulacin - Del Factor IXa - Del complejo Factor VIIa/ Factor Tisular (TFPI, NAP c2) Aceleradores de las vas anticoagulantes endgenas - Derivados de la protena C activada - Trombomodulina soluble Moduladores de la actividad fibrinoltica - Inhibidores del PAI-1 - Inhibidores de la procarboxipeptidasa B - Inhibidores del Factor XIIIa

que activa tanto al Factor IX como al Factor X, lo que lleva a la generacin de Factor IX activado (Factor IXa) y Factor X activado (Factor Xa). El Factor IX activado se produce tambin por la activacin del llamado sistema intrnseco de la coagulacin, iniciado por la activacin del Factor XII (Factor XIIa). Como se observa en la Figura 1, el Factor IXa se une al Factor VIIIa y a los fosfolpidos de membrana (PL) para, en presencia de Calcio, formar otro complejo (llamado Tenasa intrnseca) que activa tambin el Factor X. A su vez, por activacin retrgrada del Factor VII, el Factor X activado amplifica la iniciacin de la coagulacin. Vemos que, tanto por la va extrnseca como por la va intrnseca, se produce Factor Xa, que ser el elemento clave en la propagacin de la coagulacin. En efecto, como se indica en el esquema (Figura 1), el Factor Xa se une al Factor Va en las superficies de membrana para, otra vez en presencia de Calcio, formar otro complejo, el Complejo protrombinasa, y es a travs de este complejo que el Factor Xa activa la protrombina (Factor II) y la convierte en trombina (Factor IIa), el enzima clave para convertir el fibringeno en fibrina, que primero es soluble y que despus, por la accin estabilizadoras del Factor XIIIa, se convierte en la red de fibrina que formar el cogulo. La trombina, como se repetir ms adelante, amplifica su propia generacin por activacin retrgrada del Factor V y del Factor VIII, cofactores en los complejos protrombinasa y tenasa intrnseca respectivamente,111

3.

4.

5.

6.

7.

La cascada de la coagulacin La coagulacin es iniciada por el Factor Tisular (TF), que procede de las clulas no vasculares de los tejidos que se lesionan, por ejemplo, en una intervencin quirrgica (va extrnseca). Este TF se une al Factor VIIa plasmtico y, en presencia de Calcio, forma un complejo (el Complejo TF / VIIa)

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FIGURA 1. Cascada de la coagulacin. SISTEMA INTRNSECO XII XI IX XIIa XIa IXa VIIIa Ca++ PL Xa X HBPM IIa XIIIa FONDAPARINUX SISTEMA EXTRNSECO

Factor Tisular VIIa Ca++

VII

Xa Va Ca++ PL II

Fibringeno

Fibrina soluble

Fibrina (cogulo)

pero puede activar tambin el Factor XIa, lo que lleva a su vez a generar ms Factor Xa y, por tanto, indirectamente ms trombina. Esto explica, como veremos, buena parte de la accin de las heparinas y el que se haya utilizado tanto el Factor Xa como la trombina como dianas teraputicas en el diseo de nuevos frmacos antitrombticos. Regulacin de la coagulacin La coagulacin viene regulada a varios niveles5: 1) Sistema heparina / antitrombina. 2) Complejo Factor tisular / Factor VIIa. 3) Protena C activada. 4) Sistema fibrinoltico.112

Estas vas de regulacin de la coagulacin son interesantes de conocer porque algunas de las nuevas estrategias anticoagulantes van dirigidas a mejorar anticoagulantes endgenos, como la Antitrombina (AT III) o el Inhibidor de la va del Factor tisular (TFPI), o bien a incrementar los mecanismos fisiolgicos de la fibrinlisis.Regulacin a nivel del sistema heparina / antitrombina

La Antitrombina III (AT III) es un inhibidor fisiolgico de la coagulacin que inhibe la trombina, el Factor Xa y otros factores activados de la coagulacin, pero estas reacciones son muy lentas y slo se incrementan en presencia de heparina. La heparina se une a la AT III

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mediante la secuencia de un pentasacrido que constituye el nuevo frmaco antitrombtico Fondaparinux, capaz de provocar un cambio conformacional en la molcula de AT III que incrementa unas mil veces su capacidad inhibitoria.Regulacin a nivel del Complejo Factor tisular / Factor VIIa

un potente activador de la Protena C, una protena vitamina K-dependiente. La Protena C activada sirve como anticoagulante por degradacin proteoltica del Factor Va y del Factor VIIIa, es decir, bloqueando la generacin de trombina. Esta reaccin tiene lugar en las superficies de membrana y la Protena S (otra protena vitamina Kdependiente) hace de co-factor7.Regulacin a nivel del sistema fibrinoltico

La fibrinlisis se inicia por los activadores del plasmingeno, que convierten el plasmingeno en plasmina, un enzima ltico que degrada la fibrina en productos de degradacin solubles para restaurar, as, el flujo sanguneo. La activacin intravascular del plasmingeno est mediatizada por el llamado t-PA (Tissue-type plasminogen activator), sinDe todas maneras, este mecanismo tetizado por las clulas endoteliales. inhibe tan slo la va extrnseca, y la coagulacin puede activarse igual va El sistema fibrinoltico se regula a Factor XI, activado por la trombina en dos niveles8: por los inhibidores del actipresencia de plaquetas. Activando el vador del plasmingeno, especialmente Factor IX, un componente esencial de el conocido como tipo 1 o PAI-1 la tenasa intrnseca, el Factor XIa activa (endothelial cell-derived type 1 plasminola generacin del suficiente Factor Xa gen activator inhibitor), que bloquea el como para propagar la coagulacin, t-PA, y por la alfa 2-antiplasmina, que por lo que aquel mecanismo no resulta inhibe la plasmina libre pero no tanto del todo eficiente. la plasmina unida a la fibrina.Regulacin a nivel de la Protena C activada

La inhibicin de dicho complejo la efecta el Inhibidor de la va del Factor tisular (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor)6, la mayor parte del cual est fijado al endotelio. Este inhibidor TFPI acta en dos etapas: primero inactiva el Factor Xa y despus, en un segundo paso, el complejo TFPI/ Factor Xa inactiva el Factor VIIa en el complejo Factor tisular/ Factor VIIa.

Adems de por la Antitrombina, la trombina es inhibida por la unin con la trombomodulina, un receptor de la trombina que se encuentra en el endotelio. Una vez unida a la trombomodulina, la trombina sufre un cambio conformacional en su locus activo que la convierte de un enzima procoagulante a

Recientemente se ha descubierto una procarboxipeptidasa B, puente entre la coagulacin y la fibrinlisis, y activada por el complejo trombina/ trombomodulina, que es la llamada TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor), que es un enzima que atena la fibrinlisis disminuyendo el plasmingeno y la plasmina unidos a la fibrina, retardando as el proceso ltico.113

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Frmacos antitrombticos y frmacos anticoagulantes Es importante distinguir entre frmacos que producen un efecto antitrombtico, frmacos que producen un afecto anticoagulante y frmacos que, como la heparina, tienen ambas acciones. Aunque la distincin conceptual no es fcil, ciertas diferencias nos ayudarn a comprender su diferente mecanismo de accin: La accin antitrombtica es un fenmeno in vivo, mientras que los anticoagulantes pueden valorarse in vitro porque la sangre no coagula como en condiciones normales. El efecto anticoagulante de un frmaco se debe principalmente a sus efectos plasmticos, mientras que la accin antitrombtica se puede deber a efectos sobre los procesos plasmticos pero tambin celulares, que comprenden a las clulas endoteliales y a las plaquetas. Los anticoagulantes (heparina, hirudina etc) producen sobre todo una accin inhibidora, directa o indirecta, sobre la trombina, mientras que los antitrombticos (como el fondaparinux) provocan una inhibicin de la generacin de trombina o de otros procesos (como la aspirina, dextrano, heparn sulfato etc). El tiempo de coagulacin de la sangre (medible por el TTPA) se prolonga con los anticoagulantes, mientras que los antitrombticos no tienen efecto significativo sobre las pruebas de coagulacin de sangre total.

Limitaciones de los tratamientos actuales A pesar de que la incidencia de fenmenos tromboemblicos ha disminuido drsticamente en los ltimos aos, especialmente debido a la anestesia regional y a la mejora de los cuidados pre- y post-quirrgicos ms que a la introduccin de nuevos frmacos, todava se mantienen cifras muy altas de trombosis despus de una ciruga ortopdica, a pesar de una correcta profilaxis. En la Tabla 4 puede observarse como, incluso con las HBPM, no se consigue disminuir la incidencia de TVP por debajo del 12%. Y es que los antitrombticos que tenamos hasta ahora, a pesar de su indudable inters, tienen tambin una serie de limitaciones y de inconvenientes relacionados: Con su forma de administracin. Con su eficacia limitada en ciertas situaciones y patologas. Con los riesgos asociados a su utilizacin. Con su facilidad de uso y necesidad de ajuste y control analtico. Con su interaccin con otros frmacos, con alimentos o con protenas plasmticas. Con su coste, generalmente elevado.TABLA 4. Porcentaje de fallos de profilaxis. HNF WARFARINA HBPM 12% 32%

PTC 24% 19% PTR 34% 47% ___________________ Segn Nicolaides (1997)148

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Por este motivo, una de las priori- Estimula las clulas endoteliales a dades de la tromboprofilaxis actual es liberar factores de crecimiento, citola de encontrar nuevos frmacos, ms quinas y agentes vasoactivos. efectivos y ms seguros, especialmente Es mitognica para las clulas musen pacientes y situaciones de alto culares lisas de la pared vascular y riesgo como los que se ven en nuestra quimiotctica para los leucocitos. especialidad. A la descripcin de la bsqueda de estos frmacos vamos a Si la trombina juega un papel central dedicarnos a continuacin. en la gnesis de la trombosis, la terapia antitrombtica, con inhibicin de la trombina, ser una de las ms adecuadas La inhibicin de la trombina para la prevencin y el tratamiento de las enfermedades tromboemblicas. La trombina (Factor IIa) juega un papel Varios agentes tienen este efecto potencentral en la patogenia de la trombosis cial, bien limitando la generacin de puesto que acta, por un lado, activando trombina, bien inactivndola directala agregacin plaquetaria y, por otro, mente. Los dicumarnicos inhiben indiconvirtiendo el fibringeno soluble en rectamente la generacin de trombina monmeros de fibrina solubles primero limitando la formacin de factores de la pero que, por la accin del Factor XIIIa, coagulacin vitamina K-dependientes. tambin activado por la trombina, se La heparina no fraccionada (HNF) y las transforman en los polmeros de fibrina HBPM inhiben tanto la formacin de insolubles que constituyen el cogulo trombina como su actividad. La hirusanguneo10. La generacin de trombina, dina y otros inhibidores de la trombina pues, es el principal mecanismo patoge- inhiben directamente la actividad del ntico implicado en el desarrollo de la enzima. Como veremos ms adelante, trombosis, y a su inhibicin se han diri- tambin los inhibidores del Factor Xa, gido la mayora de esfuerzos para conse- la Protena C activada y el TFPI inhiguir frmacos antitrombticos eficaces. ben secundariamente la formacin de Aparte de convertir el fibringeno en trombina. fibrina, la trombina tiene otras importantes acciones en la coagulacin11: A efectos expositivos y de clasificacin, vamos a estudiar primero, en este Activa los Factores V y VIII, lo que captulo, los dicumarnicos, luego los ejerce un positivo feedback sobre la agentes que inactivan la trombina acticoagulacin a travs del complejo vando los inhibidores naturales sanguprotrombinasa. neos AT III y Heparina-Cofactor II Activa el Factor XIII que, como (inhibidores indirectos de la trombina) y se ha dicho, estabiliza el trombo finalmente los que actan directaal promover los enlaces cruzados mente sobre la enzima, con independe la fibrina. dencia de la accin inhibitoria de los Es el ms potente activador fisiol- cofactores endgenos mencionados gico de las plaquetas, especialmente (inhibidores directos de la trombina) (Tabla 5). despus de la lesin vascular.115

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DicumarnicosLos anticoagulantes orales, derivados de la 4-hidroxi-cumarina, previenen la generacin de trombina a base de reducir las concentraciones de protrombina (Factor II) y de los dems factores de la coagulacin vitamina K-dependientes, es decir, son antagonistas de la vitamina K. Los ms conocidos son el dicumarol, el acenocumarol (Sintrom) y la warfarina, esta ltima el mtodo de profilaxis ms utilizado en los Estados Unidos pero no en los pases europeos, probablemente por el temor a las complicaciones hemorrgicas. Los dicumarnicos, aunque indudablemente efectivos (especialmente cuando se inicia el tratamiento unos das antes de la ciruga, consiguiendo un INR cercano a 1,5 el da de la intervencin y se mantiene al menos tres semanas), tienen, a nuestro entender, muchas limitaciones e inconvenientes:TABLA 5.

Tienen un comienzo de accin muy tardo. Su ventana teraputica es muy estrecha, por lo que necesitan una monitorizacin exquisita para que sean eficaces y no presenten complicaciones hemorrgicas. Tienen una relacin dosis-respuesta muy variable, de la que no se conoce su causa pero que se cree tendra relacin con la variabilidad en la afinidad de la warfarina por su receptor heptico, por cambios en el contenido de vitamina K en la dieta, por fluctuaciones en la biodisponibilidad, por uso concomitante de frmacos con los que interactan, por ajuste inapropiado de la dosis o por mal cumplimiento teraputico del enfermo12. Es difcil anular su efecto en caso de que se precise realizar una nueva ciruga urgente, porque tambin tardan das en revertirse.

INHIBIDORES DE LA TROMBINA INDIRECTOS ANTITROMBINA III DEPENDIENTES HEPARINA COFACTOR II DEPENDIENTES DIRECTOS

HEPARINA HEP. BAJO PESO MOLECULAR

DERMATN SULFATO

HIRUDINA HIRUGEN HIRULOG PPACK ARGATROBAN MELAGATRN DNA-APTMEROS

HEPARINOIDES

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detalle en sus propiedades fsicoqumicas y biolgicas por falta de desarrollo tcnico adecuado. Desde el punto de vista qumico, es una mezcla heterognea de cadenas de polisacridos sulfatados de distinto peso molecular (entre 2000 y 40.000 daltons, con una media de A pesar de todo, con los dicumar- 15.000-18.000) que se encuentra en los nicos se ha conseguido disminuir la mastocitos de diversos rganos animales incidencia de TVP hasta alrededor de de los que todava se extrae, particularun 20 % en ciruga ortopdica mayor. mente del hgado, pulmn y, sobre todo, intestino del cerdo y de la vaca. Se presenta en forma de sal sdica (para uso Inhibidores indirectos de la intravenoso) o sal clcica (para uso subTrombina cutneo), y su perodo de accin es relativamente corto (8-12 horas). La HNF y las HBPM son los inhibidores indirectos de la trombina ms Mecanismo de accin conocidos y utilizados. Actan bloqueando tanto la formacin de trom- El mecanismo por el que acta la hepabina como la propia actividad de la rina permaneci desconocido hasta la trombina potenciando la accin de la identificacin, en los aos 70, del cofacAT III, el potente inhibidor fisiolgico tor plasmtico que necesita, la que, hemos dicho, inactiva la trom- Antitrombina III (AT III). La AT III de bina, el Factor Xa y otros factores acti- la especie humana es una protena de vados13. En cambio, el dermatn sul- 432 aminocidos que constituye un fato, activando exclusivamente la inhibidor natural de varios factores de la Heparina-Cofactor II (un inhibidor coagulacin. Su potencia aumenta especfico de la trombina), inhibe tan extraordinariamente en presencia de slo la actividad de la trombina. heparina, hacindose 1.200 veces ms activa frente al Factor Xa, 2.000 veces ms activa frente a la trombina y 10.000 veces ms activa en la inhibicin del Heparina Factor IXa. Estudios recientes han mosLa heparina fue descubierta en 1.916 trado cmo el centro activo serina de la por McLean, pero no fue utilizada trombina y otros enzimas de la coagulaen la prevencin de la TVP hasta 20 cin son inhibidos por un centro reacaos despus. Pertenece al grupo de tivo arginina de la molcula de AT III, y los glicosaminoglicanos (heparina, que la heparina se une al centro lisina de heparn sulfato, condroitn sulfato, la AT III produciendo un cambio condermatn sulfato, cido hialurnico formacional en el centro reactivo argiy keratn sulfato), que son polisac- nina que convierte la AT III de un inhiridos aninicos que hasta hace poco bidor lento de la trombina a un rpido no han podido ser estudiados con inhibidor de sta y del Factor Xa.117

Estn contraindicados en determinadas situaciones de riesgo de sangrado, como la ciruga reciente, el AVC de menos de tres meses de evolucin, el ulcus gastro-duodenal o la neurociruga.

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Posteriormente a la identificacin de la AT III, se descubri que no todas las molculas de heparina eran capaces de unirse a ella y de activarla, sino que habra unas fracciones de alta afinidad y unas fracciones de baja afinidad, y slo las primeras tendran actividad anticoagulante. Aproximadamente un tercio de la dosis administrada de heparina se une a la AT III y tiene efecto anticoagulante; los dos tercios restantes tienen poca actividad anticoagulante a las dosis teraputicas, pero a dosis mayores tanto las fracciones de alta afinidad como las de baja afinidad catalizan el efecto antitrombina de una segunda protena plasmtica inhibidora, la Heparina-Cofactor II.

conformacional que la hace aumentar dramticamente su afinidad por el Factor Xa14. Este pentasacrido se ha conseguido sintetizar y se ha manifestado como un extraordinario antitrombtico conocido como Fondaparinux y que describiremos despus.

El complejo heparina / AT III inactiva un gran nmero de enzimas de la coagulacin, incluyendo la trombina (Factor IIa), los Factores Xa, IXa, XIa y XIIa. La trombina y el Factor Xa son ms sensibles a la inhibicin del complejo heparina / AT, siendo la primera 10 veces ms sensible a esta inhibicin que el segundo15. Por esto se dice que la heparina es fundamentalmente un inhibidor indirecto de la trombina, Por cromatografa se vio que la porque depende de la AT III. accin anticoagulante de las fracciones de alta afinidad depende del peso Las molculas de heparina deben molecular, y que las cadenas cortas contener un mnimo de 18 sacridos podan inhibir preferentemente el para unirse simultneamente a la Factor Xa. Esto llev al desarrollo de trombina y a la AT III, cinco correslas HBPM y a la observacin de que las pondientes al pentasacrido y 13 preparaciones de heparina con una unidades adicionales de sacrido para relacin anti-Factor Xa / anti-Factor inhibir eficientemente a la trombina. IIa elevada (considerando la de la HNF En cambio, los fragmentos de hepacomo 1) eran unos agentes antitrom- rina de alta afinidad que slo contiebticos ms efectivos, como se con- nen el pentasacrido slo catalizan la firm en los ensayos clnicos. inhibicin del Factor Xa por la AT III. Por esto, el Fondaparinux se conInvestigando la potencia antitromb- sidera un inhibidor indirecto del tica de productos con mayor actividad Factor Xa, porque sigue necesitando anti-Xa, se fueron aislando los fragmen- a la AT III. Es decir, que la inhibitos ms cortos capeces de catalizar la reac- cin de la trombina por parte de la cin AT III-Factor Xa, y se dilucid su heparina necesita que sta se una a la estructura qumica. Poco tard en verse AT III a travs del pentasacrido y que sta era la nica secuencia responsa- otros 13 sacridos adicionales, mienble del reconocimiento y la unin de la tras que la inhibicin del Factor Xa heparina con la AT III. Esta secuencia es slo necesita la unin de la heparina un pentasacrido que, como veremos, se con la AT III a travs de un nico une a la AT III y le induce un cambio pentasacrido16 (Figura 2).118

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FIGURA 2. Inhibicin de la Trombina y del Factor Xa.

AT-III

IIa TROMBINA

AT-III

Xa

5

13

5

Inactivando la trombina, la heparina no slo previene la formacin de fibrina, sino que tambin inhibe la activacin, inducida por la trombina, del Factor V y del Factor VIII, elementos fundamentales, como hemos visto, del Complejo protrombinasa y de la Tenasa intrnseca respectivamente, y, por tanto, de la propia generacin de trombina17. Por si fuera poco, la HNF y las HBPM inducen a su vez la secrecin del inhibidor del Factor tisular por parte de las clulas del endotelio vascular, lo que reduce la actividad procoagulante del complejo Factor tisular/ Factor VIIa, es decir, bloquean en parte el inicio de la coagulacin18. La heparina tambin se une a las plaquetas, inhibe la funcin plaquetaria y prolonga el tiempo de sangra en los humanos, lo que contribuye a los efectos hemorrgicos del producto. La interaccin de la heparina con las plaquetas y las clulas endoteliales contribuye, en efecto, al sangrado inducido por la heparina, y parece ser que lo hace por un mecanismo diferente al de su efecto anticoagulante. Adems, aumenta la permeabilidad de la pared vascular, inhibe la proliferacin de clulas musculares de los vasos, suprime los osteoblastos y estimula los osteoclastos (efecto osteopnico de la heparina).

En la circulacin, la heparina se une a un nmero considerable de protenas plasmticas, lo que reduce su actividad anticoagulante a bajas concentraciones y contribuye a la conocida variabilidad de su respuesta teraputica y al fenmeno de laboratorio llamado de resistencia a la heparina19. Dado que la respuesta anticoagulante vara entre enfermos con problemas tromboemblicos, y hay una relacin entre dosis, eficacia y seguridad, lo ms adecuado es monitorizar su efecto midiendo el TTPA, que es sensible a los efectos inhibitorios de la heparina sobre la trombina, el Factor Xa y el Factor IXa, aunque no parece que haya una relacin directa entre el TTPA y la eficacia de la heparina20.Limitaciones de la heparina

La HNF tiene unos claros inconvenientes que hacen que est ampliamente superada en el momento actual: Su origen animal, con los peligros potenciales que esto comporta. Una relacin dosis-respuesta muy variable, lo que explica la distinta respuesta individual de su efecto y que para que sea ms efectiva y no tenga complicaciones hemorrgicas necesite una monitorizacin exquisita de la TTPA (de 31% de TVP a119

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dosis fija a 13% a dosis ajustadas por va endovenosa, segn Leyvraz21). Una farmacocintica limitada, especialmente por su unin, independiente de la AT III, con las protenas plasmticas, las plaquetas y las clulas endoteliales. Probablemente aquella impredecible accin anticoagulante de la heparina sea un reflejo de la propensin para unirse no especficamente a las protenas plasmticas y a las protenas liberadas de las plaquetas y las clulas endoteliales, lo que limita la cantidad de heparina disponible para interactuar con la AT III y, por tanto, su eficacia teraputica. Una vida media relativamente corta (8-12 h), por lo que precisa una administracin en dos o tres dosis al da. La posibilidad de provocar una trombocitopenia inducida como producto de su interaccin con las plaquetas (Factor plaquetario 4, FP4), complicacin no infrecuente (5-10% de los casos) y en ocasiones muy grave, con una mortalidad del 10-15%. Parece ser que esta complicacin sera una especie de reaccin antgeno-anticuerpo y de ella habra dos tipos: un tipo I en el que el recuento plaquetario es superior a 100.000/ mm3, que sera transitorio y leve, y un tipo II en el que habra menos de 100.000 plaquetas/ mm3 (muchas veces no llegan a 20.000) o inferior en ms de un 50% del recuento previo, menos frecuente pero ms grave, irreversible a no ser que se retire la heparina, y que, paradjicamente, provoca trombosis tanto arterial como venosa120

(hasta en un 65% de los casos), con grave riesgo de muerte por esta causa. Limitaciones biofsicas derivadas de la incapacidad del complejo heparina/ Antitrombina para inactivar la trombina unida a la fibrina y las superficies endoteliales (recordemos que la trombina se une a las protenas de la matriz subendotelial, en donde se protege de la inactivacin por el complejo heparina/ AT) y tampoco el Factor Xa unido a las plaquetas activadas atrapadas en el trombo. Esto es importante porque estos enzimas atrapados en el trombo pueden provocar un crecimiento de ste durante el tratamiento heparnico y reactivar el proceso trombtico una vez se ha finalizado el tratamiento12. Otras limitaciones biolgicas de la heparina son la osteopenia por la unin con los osteoblastos que activan los osteoclastos, la hiperkaliemia, el aumento de las transaminasas, reacciones de hipersensibilidad, etc.Estudios de eficacia

La heparina a dosis bajas (5.000 U cada 8 12 horas) se utiliza desde hace 30 aos en la profilaxis tromboemblica despus de ciruga ortopdica, y propici una reduccin del riesgo del 50% de TEP y del 60-70% de TVP, con una incidencia de TEP fatal que baj del 0,8 al 0,3 % (p