Fase preclinica final

FARMACOLOGÍA PRECLÍNICA

Estudios farmacológicos preclínicos, aspectos éticos y normativos, safety pharmacology

1.1. Proteger al ser humano Proteger al ser humano de los efectos tóxicos inherentes al fármaco en estudio

que ponen en peligro la vida.

2. Determinar seguridad de los fármacos cuando se administran en animales, y así disminuir, los riesgos potenciales de toxicidad y letalidad en los voluntarios sanos que por primera vez serán expuestos al nuevo fármaco.

3. Establecer si se justifica o no continuar con la se justifica o no continuar con la

investigación farmacológica en fases clínicasinvestigación farmacológica en fases clínicas.

Objetivo: Objetivo: Esta primera etapa consiste en identificar, mediante ensayos que se realizan en diferentes niveles de organización biológica compuestos con selectividad para sistemas de prueba.

Duración: Entre 2 y 20 años.

Procedimientos empleados para identificar fármacos:

1)Correlación estructural entre el fármaco y el sitio de acción.

2)Casualidad

3)Modificación de la estructura de una sustancia ya conocida.

4)Antecedentes etnomedicinales

5)Actividad biológica.

Preparar formas farmacéuticas que garanticen la estabilidad y garanticen la estabilidad y disponibilidad del fármaco disponibilidad del fármaco en el sitio de acción, por medio del conocimiento de las propiedades fisicoquímicas del compuesto a prueba.

Los objetivos generales de estos estudios son:

a) Demostrar en modelos experimentales invitro y en el animal integro el efecto terapéutico previsto del nuevo fármaco.

b) Establecer la relación entre la dosis o concentraciones administradas de nuevos fármacos con la intensidad y duración de los efectos producidos.

Propiedades farmacodinámicas que caracterizan a un compuesto en los ensayos experimentales realizados para descubrir y seleccionar fármacos.

Método experimental u órgano blanco

Especie ó tejido Vía de administración

Medición

Fijación a receptores

Fracciones de membrana celular de órganos ó células cultivadas; receptores clonados.

InvitroAfinidad del receptor y selectividad.

Actividad enzimática

Nervios simpáticos y glándulas suprarrenales; enzimas purificadas

InvitroInhibición y selectividad enzimáticas.

Citocromo P450 Hígado Invitro

Inhibición enzimática, efectos sobre el metabolismo del fármaco.



Medición

Funcionamiento celular

Células cultivadas Invitro

Evidencia de actividad sobre receptores: agonismo ó antagonismo.

Tejido aisladoVasos sanguíneos, pulmón, corazón

Invitro

Efecto sobre contracción y relajación vascular, selectividad por receptores vasculares, efectos en otros músculos lisos.



Medición

Presión arterial

Perro, gato (anestesiados)

ParenteralCambios sistólicos y diastólicos

Rata hipertensa (consciente)

OralEfectos antihipertensivos

Efectos cardiacos

Perro consciente Oral Electrocardiografía

Perro anestesiado Parenteral

Efectos inotrópicos y cardiotrópicos, gasto cardiaco, resistencia periférica total



Medición

Sistema nervioso autónomo periférico

Perro anestesiado Parenteral

Efectos en la respuesta a fármacos conocidos y a la estimulación eléctrica de nervios autónomos, centrales y periféricos.

Efectos respiratorios

Perro, cobayo Parenteral

Efectos en amplitud y frecuencia respiratoria, tono bronquial.



Medición

Actividad diurética Perro Oral, parenteral

Natriuresis, potasio y agua, flujo sanguíneo renal, velocidad de filtración glomerular.

Efectos gastrointestinales

Rata OralMotilidad y secreción gastrointestinal

Coagulación Conejo Oral

Tiempo de coagulación, retracción del coagulo, tiempo de protrombina



Medición

SNC Ratón, rata Parenteral, oral

Grado de sedación, relajación muscular, actividad locomotora.

Hormonas circulantes, colesterol, glucemia

Rata, perro Parenteral, oralConcentración sérica.

ESTUDIOS DE TOXICIDADEn Fase Preclínica

OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS DE TOXICIDAD DE TOXICIDAD

En los estudios a largo plazo En los estudios a largo plazo de toxicidad crónica y de toxicidad crónica y carcinogénesis, el fármaco carcinogénesis, el fármaco se administra de la forma se administra de la forma menos traumática posible menos traumática posible

Los animales tratados con el fármaco son distribuidos en por lo menos 5 grupos que recibirán dosis logarítmicas crecientes.

T. Aguda

T. Subaguda

T. Subcrónica

T. Crónica

T. Carcinogénesis

Fertilidad y T. Peri y postnatal

Teratogenia

Mutagénesis

TOXICIDAD AGUDATOXICIDAD AGUDA

objetivo : determinar efectos de una dosis elevada del determinar efectos de una dosis elevada del fármaco. fármaco.

El punto final del estudio es la muerte del animal

Se expresa por la dosis letal 50 DL50.

La observación dura hasta 14 días después de los cuales los animales son sacrificados y se les realiza una autopsia para observar efectos locales.

En el perro y otros animales de tamaño parecido el punto final del estudio no es la muerte del animal sino la determinación de la dosis que produce EA severos

TOXICIDAD SUBAGUDATOXICIDAD SUBAGUDA

TOXICIDAD SUBCRÓNICA Y CRÓNICATOXICIDAD SUBCRÓNICA Y CRÓNICAAl menos 2 especies de animales. Los estudios de toxicidad subcrónica duran 3 meses, mientras que los de toxicidad crónica duran de 6 meses a 1 año.

Estudios de carcinogénesis determina si la exposición prolongada al fármaco promueve la aparición de tumores

Mutagenesis Ensayos in vitro en células bacterianas (salmonella typhimorium) o de mamífero (linfocitos humanos) Estudios sobre la reproducción: Fertilidad , teratogénia, estudios peri y postnatal. Determinan el efecto del fármaco sobre el ciclo reproductivos del roedor..

Ratón de la cepa Sencar sometido al protocolo de carcinogénesis completa con 14 semanas de evolución.

ToxicidadVía de

administración

No de especiesFrecuencia de administración

Niveles de dosis

Aguda Dos Tres, una no roedor Dosis única 4 a 5

Subaguda Una Dos, una no roedorRepetida (2-4 semanas)

4.5

Subcrónica Una Dos, una no roedorRepetida (13 semanas)

3

Crónica Una Dos, una no roedorRepetida (6 meses a 2 años)

3

Carcinogénesis

Una Rata y ratónRepetida (18 meses a 2 años)

1

Teratogénesis

Una Rata y conejoRepetida (durante la gestación)

1

MutagénesisUna in vivo dos

in vitro

Ratón y sistemas bacterianos con o sin activación microsomal

Repetidacreciente

s

ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS PRECLÍNICOSPRECLÍNICOS

ASPECTOS NORMATIVOS Y ASPECTOS NORMATIVOS Y ÉTICOSÉTICOS

Por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud.

TÍTULO III. Capítulo II-De la investigación farmacológica. Artículo 55.

Todas las investigaciones en farmacología clínica que se realicen, deberán estar precedidas por estudios preclínicos completos que incluyan características fisicoquímicas, actividad farmacológica, toxicidad, farmacocinética, absorción, distribución, metabolismo y excreción del medicamento en diferentes especies animales; frecuencias, vías de administración y duración de las dosis estudiadas que puedan servir como base para la seguridad de su administración en el ser humano; también se requieren estudios sobre mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis.

TÍTULO III. CAPÍTULO II. De la investigación farmacológica. ARTÍCULO 56.

Los estudios de toxicología preclínica requeridos para cada fármaco estarán en función de éste en particular, de la toxicología potencial conocida de otros con estructura química similar y de la vía y tiempo de administración que se pretenda utilizar en el ser humano.

ASPECTOS ÉTICOS EN LA FASE DE ASPECTOS ÉTICOS EN LA FASE DE EXPERIMENTACIÓN PRECLÍNICA EXPERIMENTACIÓN PRECLÍNICA

Según el código de Nuremberg “cualquier “cualquier experimento hecho en seres humanos debe experimento hecho en seres humanos debe ser diseñado y basado en los resultados de ser diseñado y basado en los resultados de investigación animal” investigación animal”

Según la declaración de Helsinki “ la “ la investigación medica en sujetos humanos investigación medica en sujetos humanos debe estar basada en pruebas de laboratorio debe estar basada en pruebas de laboratorio adecuadamente realizadas y en adecuadamente realizadas y en experimentación con animales” experimentación con animales”

RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993(4 DE OCTUBRE DE 1993)(4 DE OCTUBRE DE 1993)

TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON ANIMALES.ANIMALES.

ARTÍCULO 87. En toda investigación en la que los animales sean sujeto de estudio deberán tenerse en cuenta, además de las disposiciones determinadas en la Ley 84 de 1989, las siguientes:

a. Siempre que sean apropiados, deben usarse métodos tales como modelos matemático, simulación en computador y sistemas biológicos in vitro.

b. La experimentación en animales solamente se debe realizar después de estudiar su importancia para la salud humana o animal y para el avance del conocimiento biológico.

c. Los animales seleccionados para la experimentación deben ser de una especie y calidad apropiada, y utilizar el mínimo número requerido para obtener resultados científicamente válidos.

d. Solamente se emplearán animales adquiridos legalmente y se mantendrán en condiciones adecuadas y que cumplan con las reglamentaciones sanitarias vigentes.

e. Los investigadores y demás personal nunca deben dejar de tratar a los animales como seres sensibles y deben considerar como un imperativo ético el cuidado y uso apropiado y evitar o minimizar el disconfort, la angustia y el dolor.



…ARTÍCULO 87.

f. Los investigadores deben presumir, qué procedimientos que causarían dolor en seres humanos también causen dolor en otras especies vertebradas, aún cuando todavía falta mucho por saber sobre la percepción del dolor en los animales.

g. Todo procedimiento, que pueda causar en los animales más que un dolor o una angustia momentánea o mínima, debe ser realizado con sedación, analgesia o anestesia apropiada y conforme con la práctica veterinaria aceptada. No se deben realizar procedimientos quirúrgicos o dolorosos en animales no anestesiados, paralizados por agentes químicos. La eutanasia de los animales se efectuará con anestésicos apropiados, aprobados por la asociación veterinaria.

h. Cuando se requiera apartarse de lo establecido en el inciso anterior, la decisión no debe ser tomada solamente por el investigador directamente involucrado, sino que debe ser tomada por el Comité de Ética, establecido por la ley 84 de 1989. Estas excepciones no deben hacerse solamente con fines de demostración o enseñanza.



…ARTÍCULO 87.

i. Al final del experimento, o cuando sea apropiado durante el mismo, los animales que puedan sufrir dolor crónico o severo, angustia, disconfort o invalidez que no pueda ser mitigada, deben ser sacrificados sin dolor.

j. Los animales mantenidos con propósitos biomédicos deben tenerse en las mejores condiciones de vida, de ser posible bajo la supervisión de veterinarios con experiencia en animales de laboratorio. En todo caso se debe disponer de cuidado veterinario cuando sea requerido.

k. El director del instituto, departamento o unidad donde se usen animales es el responsable de asegurar que los investigadores y demás personal tengan calificación apropiada o experiencia para realizar procedimientos en animales. Debe proporcionar oportunidades adecuadas de entrenamiento en servicio que incluya la preocupación por un trato humano y apropiado para con los animales que están bajo su cuidado.



ARTÍCULO 88. El uso de animales en la investigación, enseñanza y ensayos es aceptado solamente cuando promete contribuir a la comprensión y avance del conocimiento de los principios fundamentales biológicos o al desarrollo de mejores medios para la protección de la salud y el bienestar tanto del hombre como del animal.

ARTÍCULO 89. Los animales deben ser utilizados, en caso que el investigador haya descartado otras alternativas, para tal fin se sigue el principio de Russell Burch "3R“, remplazo, reducción y refinamiento.



ARTÍCULO 90. Los bioterios deberán estar de acuerdo con la especie, conformación corporal, hábitos, preferencias posturales y características locomotoras de los animales, para proporcionarles comodidad, excepto cuando las variables experimentales justifiquen otras situaciones.

ARTÍCULO 91. Los bioterios de producción o mantenimiento crónico serán supervisados por el personal profesional calificado y competente en la materia y deberán permitir el crecimiento, maduración, reproducción y comportamiento normal de los animales, de conformidad con las normas que la propia institución emita.



ARTÍCULO 92. El director de la institución donde se realice investigación en animales, deberá establecer y vigilar el cumplimiento de las medidas de seguridad para el cuidado y manejo de los animales, así como las medidas de profilaxis y vacunación necesarias para la protección del personal ocupacionalmente expuesto.



ARTÍCULO 93. El director de la institución donde se realice investigación en animales, deberá vigilar, ordenar o ejecutar, teniendo en cuenta las siguientes medidas de seguridad, según el caso:

a. Aislamiento.

b. La cuarentena.

c. La observación personal.

d. La vacunación de personas.

e. La vacunación de animales, en cuanto esté referida a la salud humana.

f. La destrucción o control de insectos y otra fauna, transmisora y nociva, en cuanto esté referida a la salud humana.

g. La suspensión de trabajos o servicios.

h. El aseguramiento y destrucción de objetos o productos o substancias.

i. Desalojo de casas, edificios, establecimientos y en general de cualquier predio.

j. La prohibición del uso de ciertas especies, y

k. Las demás de índole sanitaria que determine este Ministerio o entidad competente de su nivel, que puedan evitar que se causen o continúen causando riesgos o daños a la salud.

FASE PRECLÍNICA-FDAFASE PRECLÍNICA-FDA

1. Presentación de un perfil farmacológico del fármaco.

2. Determinación de la toxicidad aguda del fármaco al menos en dos especies distintas de animales.

3. Realización de estudios de toxicidad a corto plazo (2 semanas a 3 meses), dependiendo de la duración anticipada de los estudios clínicos propuestos.

BUENAS PRÁCTICAS DE BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO (BPL)LABORATORIO (BPL)

NORMATIVA DE OTROS PAÍSESNORMATIVA DE OTROS PAÍSES

CIOMS: Organización científica internacional y no gubernamental, establecida por

la UNESCO y la OMS en 1949, la cual estableció principios éticos internacionales para la investigación biomédica.

Estados Unidos: Año 1963: EE.UU. Guide for Laboratory Animals Facilities and care. Año 1985: Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH Guide).

Comunidad Europea: Directiva del Consejo 24. Nov. 1986 relativa a Protección de los Animales

utilizados en Experimentación y otros fines científicos (86/609/CEE). 7 Junio de 1988: Directiva 88/320/CEE. 11 Febrero de 2004: Directiva 2004/9-10/CE del Parlamento Europeo y del

Consejo de 11 de febrero de 2004 relativa a la inspección y verificación de las buenas prácticas de laboratorio.

Inglaterra: Año 1876: Cruelty to Animal Act.

Canadá: Artículo 446 del código criminal. Ley Federal Consejo Canadiense de Protección de los Animales (CCPA), una

organización nacional de evaluación por los pares, creada en Ottawa en 1968.

Suiza: Acta y Ordenanza de Protección Ambiental. Ley General. 1988.

México: Norma Oficial Mexicana “Especificaciones Técnicas para la Producción,

Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio” NOM-062-ZOO-1999.

SEGÚN EL CIOMS:SEGÚN EL CIOMS:

PRINCIPIOPRINCIPIO DE LAS PRINCIPIO DE LAS TRES R´S(RUSSEL & BURCH, 1959)CONCEPTO GENERALIZADO Y ACEPTADO EN EL MUNDO CIENTÍFICO

CATEGORIZACIÓN DE MOLESTIASCATEGORIZACIÓN DE MOLESTIAS

““SAFETY PHARMACOLOGY”SAFETY PHARMACOLOGY”

1979 – 2000 : Lesiones graves y / o muerte de los voluntarios y los pacientes participantes en ensayos clínicos.

Afecciones cardiovasculares (hipotensión, hipertensión y arritmias), respiratorias (asma / broncoconstricción), sistema nervioso central (convulsiones) y renal (filtrado glomerular) de sistemas, y el resultado es casi siempre una emergencia de cuidados intensivos

En humanos existen numerosas funciones orgánicas que pueden ser blancos toxicológicos

Estos efectos toxicológicos no son detectados en pruebas farmacológicas estándar (in vitro)

Estudios para la evaluación de la eficacia, no variables de seguridad (por ejemplo, las determinaciones de la presión arterial enfelinos anestesiados).

1975: Ministerio de Salud y Bienestar Social (Japón) - Guías completas para las pruebas de funcionamiento de un órgano.

CATEGORÍA A: CATEGORÍA A: Evaluación cardiovascular, en el centro respiratorio, sistema nervioso periférico,

gastrointestinal y renal.

CATEGORÍA B: CATEGORÍA B: Diseños de estudio modelos de terminales, criterios de selección de la

dosis

2002: Los estudios de funcionamiento de órgano son entrelazados en los estudios farmacológicos obligatorios: FARMACOLOGÍA SECUNDARIA.

2003: International Conference on Harmonization(ICH) Tres categorías de Tres categorías de caracterizaciones farmacológicas:caracterizaciones farmacológicas:

- Farmacodinamia primaria.- Farmacodinamia secundaria.- Farmacología de seguridad (Safety pharmacolgy)

Recopilación de documentos 1998-2003 Japón, Europa, EEUU. (Asamblea ICH 2003)

Septiembre 2003: Creación Safety Pharmacolgy Society.

ICH S7: Grupo de Trabajo de Expertos para evaluar el potencial de nuevos fármacos en generación de arritmia cardiaca grave.

2007: Topic S7A, ‘‘Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals.’’

…. los estudios que investigan el potencial que tiene una sustancia de presentar efectos farmacodinámicos no deseables en las funciones fisiológicas del ser humano en relación con su exposición en un rango terapéutico…

[International Conference on Harmonization (ICH) S7A guidelines; Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals]

““The pharmacology core batteryThe pharmacology core battery, , ddeemed to be necessary to assure eemed to be necessary to assure

that human safety are to be that human safety are to be conducted in advance of initial clinical conducted in advance of initial clinical

trials”trials”

o Avances en biología molecular y biotecnología, que permitirán la identificación de nuevos objetivos clínicos.

o Identificar prontamente los efectos que representan un riesgo a voluntarios humanos y pacientes.

o Construcción de bases de datos relacionadas con las similitudes y diferencias entre animales y humanos ante respuestas a agentes farmacéuticos

o Extrapolar los ensayos detectar adecuadamente las respuestas específicas en seres humanos en otras edades (recién nacidos, adolescentes y geriatría) o con enfermedades crónicas subyacentes (insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal)

o Producción de evaluaciones integradas con información más estricta acerca del riesgo humano posible, al tiempo que evite retrasos innecesarios basado en hallazgos que no son pertinentes.

o Acoplarse a otras directrices reguladoras hacia la evaluación de nuevos horizontes entre ellas la seguridad de medicamentos pediátricos y los estudios no clínicos para el desarrollo de excipientes farmacéuticos.

Mendoza Patiño Nicandro, ¨Farmacología médica¨, Editorial Médica Panamericana, México, 2008. Pp. 138-145

UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA. Normatividad: Ética e Investigación [en línea]. http://www.dib.unal.edu.co/normas/etica.html [citado en 1 de abril de 2012].

UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA. Red de Bioética: Ética en la investigación con modelos animales experimentales [en línea]. http://www.unal.edu.co/bioetica/paginas/cd_ei_mae.htm [citado en 1 de abril de 2012].

AFI FE MRAD DE OSORIO; Ética en la investigación con modelos animales experimentales. Alternativas y las 3 RS de Russel. Una responsabilidad y un compromiso ético que nos compete a todos. revista colombiana de bioética • vol. 1 no. 1, enero-junio de 2006.

Fase preclinica final

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