FARMACOLOGÍA DE LOS AINEs

Dr Conrad Ortiz A.

Componentes de un típico nervio cutáneo

1.‐ Eventos que conducen a la activación, sensibilización y diseminación de terminales NOCICEPTORES aferentes 

primariosReceptor opioide

TRANSMISION DEL DOLOR

MEDIADORES BIOQUIMICOS DE LA TRANSMISION DEL DOLORPAPEL DEL GLUTAMATO:

AMPA Y TRANSMISION DEL DOLOR

PAPEL DEL GABA: Receptor GABA A• Hiperpolarización por Cl‐ Inhibición de conducción, inhibición 

del dolor. 

RECEPTORES OPIOIDES: INHIBICION DEL DOLOR

4.‐ DOLOR CRÓNICO: Sensibilización periférica

1) La lesión origina el envío de la información al asta dorsal; 2) Liberación de la sustancia P y CGRP y unión a sus receptores en mastocitos, neutrofilos y granulocitos.; 3) Liberación de  sustancias pro nociceptivas e inflamatorias desde los mastocitos y los neutrófilos; 4) activación de los receptores vainilloides y sensibles a ATP; 5) Transmisión de la señal amplificada al sistema nerviosos central. 

5.‐ DOLOR CRÓNICO: Sensibilización central del asta dorsal de la médula

1) liberación del glutamato y unión a los receptores específicos de NMDA, y METB: 2) Liberación de la sustancia P; 3) Liberación de sustancias pro nociceptivas (NO, COX);  estas pueden difundir al presinaptico y favorecer la liberación de sustancia P por NO y prostaglandinas E2 por COX4) inhibición de las vías moduladoras centrales; 5) desarrollo de nuevas colaterales axónicas, 6) Transmisión de la señal amplificada al sistema nerviosos central. 

Receptor NK

6.‐ DOLOR CRÓNICO: Participación de las células gliales en el mantenimiento del dolor neuropático. 

1) liberación del TNF desde los neutrófilos y las células de Shawnn, 2) liberación de las quimiocinas; 3) activación glial y libración de los factores pro‐nociceptivos; 4) activación de los receptores de TNF en los macrófagos, 5): transmisión de  la señal amplificada al sistema nerviosos central. 

Escala analgésica de la 

OMS

AINEs

FOSFOLIPIDO DE MEMBRANA

AINES

Principales grupos de AINEs

Derivados del acido salicílico

Mecanismo de accion aspirina

Unión irreversible

El Aas inhibe irreversiblemente a la Cox de las plaquetas, por ello su actividad antiplaquetaria que se observa mas o menos de 8 a 10 dias. En otros tejidos la síntesis de nuevos COXs remplaza a las inactivas.

Mecanismo de accion aspirina

Aunque no hay una hipótesis unitaria, se proponen, entre otros, los siguientesmecanismos de acción central:

a) inhibición de la síntesis de PG a nivel espinal y cerebral, producidas comoconsecuencia del aumento de la actividad neuronal en respuesta a la estimulación deaferencias nociceptivas periféricas;

b) incorporación a la membrana plasmática, modificando su viscosidad e interfiriendo enla generación de las señales de transducción dependientes de proteínas G;

c) Activación de vías serotonérgicas descendentes que participan en la inhibición de lainformación dolorosa en el asta posterior de la médula espinal;

d) Down‐regulation del sitio modulador redox del complejo receptor NMDA‐canal iónico,y

e) Abolición de la inducción por aminoácidos excitatorios de genes de expresióninmediata

Mecanismo de acción acetaminofen (Paracetamol)

Carece de actividad antiinflamatoria, posee eficacia antitérmica y analgésica (comparable a la del AAS).Su mecanismo de acción aún es objeto de debate.Las ciclooxigenasas de diversas localizaciones al parecer son diferentemente sensibles a la acción delparacetamol.Se absorbe de forma rapida y casi por completo en el intestino delgado con una biodisponibilidaddependiente de dosis.Así, a diferencia de los AINE:Puede estimular la síntesis de PG (p. ej., en la mucosa gástrica), no modificarla (pulmón y plaquetas) oinhibirla moderadamente (SNC).Casi nula actividad antiinflamatoria, acción antitérmica y analgésica, no altera la agregación plaquetaria yes inocuo para la mucosa gástrica.Produce analgesia por otros mecanismos centrales, como:Inhibición de la hiperalgesia espinal provocada por la activación de los receptores NMDA, interacción consistemas neuronales que liberan óxido nítrico,facilitan la transmisión inhibidora serotonérgica bulbospinal que actuaría sobre receptores 5‐HT3.

(5%)

METABOLSIMO HEPATICO  DEL PARACETAMOL

NAD+ NADH

NHIBICION DE DIVERSAS  PROTEINAS INCLUIDAS  ENZIMAS DE SINTESIS 

DEL GLUTATION

Se debe a la actividad de su metabolito reactivo N‐acetilbenzoquinoneimida que, cuando el glutatión hepático se haconsumido en el 70‐80 % y ya no puede fijarlo, reacciona ávidamente conaminoácidos de proteínas hepáticas.

El antidoto más recomendado actualmente es la N‐acetilcisteína. Puede administrarse por víaoral o IV, si es posible dentro de las primeras 8 horas tras la ingestión, pero el plazo puedeprolongarse hasta las 24 horas. Neutraliza a NAPQ1 debido a que tiene S.

NAPROXENO(derivado del acido propionico)

• Muy bajo riesgos cardiovasculares del resto de los AINE. Es posible que una afortunada combinación de efectos anti COX‐1/COX‐2, junto a peculiaridades farmacocinéticas expliquen su relativa inocuidad en este sentido. 

• El tmáx es de 2‐4 h (aunque el de su sal sódica es de 1‐2 h y el de las formulaciones de liberación retardada de 4‐9 h). 

• Se metaboliza en el hígado por desmetilación y conjugación, y se elimina casi completamente por la orina (< 1% sin metabolizar). 

• Las reacciones adversas más frecuentes son las de localización gastrointestinal y las de origen neurológico, con frecuencia similar a la indometacina aunque menos intensas. Así, puede producir desde dispepsia leve y pirosis, hasta náuseas, vómito y hemorragia gástrica

El metamizol y la propifenazona se utilizan por su efecto analgésico y antitérmico.La acción analgésica es dosis-dependiente, alcanzándose un máximo con metamizola la dosis de 2 g, esta dosis consigue efectos antiálgicos comparables a los de dosisbajas de opioides (p. ej., 50-75 mg de meperidina o 6-8 mg de morfina).El metamizol es un analgésico comparable al AAS y superior al paracetamol.En comparación con el AAS es menos lesivo para la mucosa gástrica y no provocacomplicaciones hemorrágicas (inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria y la síntesisdel TXA2, dicha inhibición es competitiva).El metamizol ejerce una ligera acción relajante de la musculatura lisa, por lo queresulta especialmente útil en dolores de tipo cólico, solo o asociado a fármacosespasmolíticos o anticolinérgicos.

Mecanismo de acción dipirona (Metamizol)

DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO

IBUPROFENO NAPROXENO KETOPROFENO

Son derivados del ácido fenilpropiónico, forman un grupo bastante homogéneo por suscaracterísticas farmacológicas.Las diferencias principales entre los miembros de este grupo son fundamentalmentefarmacocinéticas, no difieren significativamente en sus acciones farmacológicas oreacciones adversas.Todos ellos comparten las acciones características de los AINE: analgésica,antitérmica, antiinflamatoria y antiagregante plaquetaria.Todos inhiben las ciclooxigenasas.Antiinflamatorios de eficacia moderada, similar a la dosis de 2-3 g/día de AAS enenfermedades inflamatorias crónicas (p. ej., osteoartritis o artritis reumatoidea), aunquetambién se observa un uso creciente con fines preferentemente analgésicos (p. ej.,dismenorreas, dolor pospartoo posquirúrgico y cefaleas vasculares).

derivado pirrolacético

Ketorolaco

Buena potencia analgesicaEfecto antitermico moderadomoderada eficacia antiinflamatoria einhibe la agregación plaquetaria.Su mayor ventaja quizás reside enser uno de los pocos AINEs que seencuentra disponible enpreparaciones para uso parenteral.

Indometacina

Derivado Indol

EL efecto es más intenso sobre la COX-1 que sobre la COX-2, lo que explica sus efectos secundarios

Inhibidores selectivos de COX2

Inhibidor altamente selectivo de la enzima COX-2, selectividad 20 veces mayor por laCOX-2 que por la COX-1 y, inhibe producción de prostaglandina, reduciendo lainflamación y el dolor sin los efectos adversos gastrointestinales como úlcerasestomacales comunes de otros AINE no selectivos.Efectivo en la artritis reumatoidea y la osteoarthritis que otros AINEs.Debido a que es una sulfonamida, el celecoxib puede causar irritación en la piel.No afecta la agregación plaquetaria e interactúa solo de manera ocasional con lawarfarina.

Las más frecuentes son las de localización gastrointestinal,La frecuencia e intensidad de las lesiones se minimiza con cualquier medida que reduzca la

concentración local.Los salicilatos pueden disminuir la función renal, especialmente cuando sus concentraciones séricas

superan los 25 mg/100 ml. El riesgo es mayor en determinadas condiciones, como el lupuseritematoso, la artritis reumatoidea o situaciones que demandan mayor participación de lasprostaglandinas renales.

El consumo crónico de dosis elevadas durante el tercer trimestre del embarazo, o durante las dosúltimas semanas de éste, es peligroso tanto para la madre como para el feto y se ha asociado agestaciones prolongadas, muerte o lesión fetal, y aumento del riesgo de hemorragias maternas,fetales o neonatales y constricción o cierre prematuro del ductus arteriosus.

Uso de AAS se ha relacionado epidemiológicamente con el desarrollo del síndrome de Reye, unaencefalopatía aguda que cursa con degeneración grasa del hígado y disfunción mitocondrial. Laelevada mortalidad asociada a este síndrome (20‐40 %) contraindica el uso de AAS en dichospacientes.

Salicilismo. Es una forma de intoxicación moderada de carácter crónico que cursa, entre otros, con lossiguientes síntomas: cefalea, acufenos, pérdida de audición, confusión mental, somnolencia,sudoración, diarrea y sed.

REACCIONES ADVERSAS: ACIDO ACETILSALICILICO

De carácter farmacocinético: los salicilatos pueden desplazar a otros fármacos de su unión aproteínas plasmáticas. Esto puede dar lugar a problemas hemorrágicos (p. ej., con losanticoagulantes orales derivados de la cumarina o la indandiona), a un aumento del efectohipoglucemiante (p. ej., de los antidiabéticos orales) o a un aumento de la toxicidad delmetotrexato. Las sustancias que alcalinizan la orina (p. ej., inhibidores de la anhidrasacarbónica, citratos, bicarbonato sódico o antiácidos que contengan calcio o magnesio)aumentan la excreción urinaria y disminuyen los niveles plasmáticos, mientras aquellas que laacidifican (p. ej., cloruro amónico, ácido ascórbico o fosfatos de sodio o potasio) producen elefecto contrario. El alimento, importante en ocasiones para disminuir la irritación gástrica,puede retardar la absorción y alargar el tmáx, pero no la cantidad total absorbida, lo cual esimportante sólo si se necesita una analgesia rápida.

De carácter farmacodinámico: en virtud de su efecto inhibidor de la agregación plaquetaria y, adosis elevadas, de la síntesis de protrombina, el AAS puede favorecer la hemorragia en elenfermo tratado con anticoagulantes orales, heparina o fármacos trombolíticos, lo cual obliga auna monitorización muy cuidadosa del régimen antitrombótico .

El riesgo de hemorragia aumenta, asimismo, con el uso simultáneo de AAS y fármacos que puedanproducir hipoprotrombinemia. El uso simultáneo o secuencial de salicilatos y vancomicina, uotros fármacos ototóxicos, debe evitarse a causa del aumento de la ototoxicidad potencial detal combinación (que incluso puede ser irreversible).

INTERACCIONES: ACIDO ACETILSALICILICO Relación entre el grado de toxicidad tras sobredosisde salicilatos y sus concentración plasmática a las 6‐12 horas 

tras ingestión

Reacciones adversas: Metamizol

Riesgo de provocar agranulocitosis, por anticuerposantileucocitarios específicos o anemia aplásica.

Su acción sobre la mucosa gástrica es escasa, en comparación conotros AINE.

En administración IV rápida puede producir calor, rubor facial,palpitaciones, hipotensión y náuseas.

En uso crónico, no está exento de producir alteraciones renales.A dosis altas potencia el efecto de fármacos depresores del SNC. En

la intoxicación aguda puede llegar a provocar convulsiones,coma, paro respiratorio y cuadros de insuficiencia hepática.

IBUPROFENO NAPROXENO KETOPROFENO

Reacciones adversas

Sus reacciones adversas son, en general, semejantes a las de los restantes AINE. Su uso seasocia a una menor incidencia de alteraciones gastrointestinales que la del AAS, lafenilbutazona o la indometacina.no presentanlos problemas hematológicos de las pirazolonas y producen menos molestias neurológicasque la indometacina. Por estos motivos, se prefieren en muchas situaciones clínicas deintensidad leve o moderada.Pueden originar en grado diverso: dispepsia, erosiones y ulceraciones gastrointestinales;alteraciones neurológicas en forma de sedación, somnolencia, mareo o cefalea; erupcionesdérmicas y diversas reacciones de hipersensibilidad,incluyendo la fototoxicidad

Reacciones adversas :Indometacina

Las reacciones adversas son relativamente abundantes y han restado utilidad a la buena eficacia deeste fármaco.

Destacan las reacciones neurológicas, bastante frecuentes: cefaleas frontales (25‐50 % entratamientos prolongados), vértigo, aturdimiento, mareos, desorientación y confusión mental.

Estos efectos pueden evitarse, en parte, administrando el producto por vía rectal antes deacostarse. Puede agravar la epilepsia, depresión mental o parkinsonismo. Son tambiénfrecuentes las complicaciones digestivas, de intensidad y gravedad diversas. También puedeproducir agranulocitosis (riesgo inferior al metamizol y superior a la fenilbutazona) o anemiaaplásica (superior a otros AINE).

efectos fetotóxicos y teratogénicos (demostrados en animales); durante el tercer trimestre, debidoal peligro de un cierre prematuro del ductus arteriosus y otros efectos adversos para el feto.

• El celecoxib contiene un sustituyente sulfonamida, por lo que puede causar reaccionesalérgicas en pacientes sensibles a medicamentos que contengan sulfonamidas; estácontraindicado en pacientes que hayan tenido alergias a algún AINE.

• Ha habido preocupaciones clínicas sobre la posibilidad de que los que tomen AINE tenganun mayor riesgo de infarto de miocardio y derrame cerebral, especialmente el celecoxib.

• No afecta la agregación plaquetaria e interactúa solo de manera occasional con lawarfarina, como es de esperarse en un medicamente que es metabolizado por vía laenzima citocromo P450 CYP2C9.

• PERO en febrero de 2007, la Asociación Americana del Corazón advirtió que el celecoxibdebe ser usado solo como último recurso en pacientes con enfermedad cardíaca o conriesgos previos de cardiopatías y sugirieron el uso de paracetamol u otros AINE másantiguos, como el naproxeno como alternativas más seguras en el alivio del dolor en estegrupo de pacientes.

Reacciones adversas: Celecoxib