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Farmacología de los procesos neurodegenerativos
Término neurodegenerativo: Son aquellas patologías o situaciones que afectan primariamente a las neuronas como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Corea de Huntington y esclerosis lateral amioatrófica.
Procesos isquémicos de cualquier etiología pueden causar lesión neuronal secundariamente. Como las estrategias terapéuticas son las mismas deben considerarse como “neurodegenerativas”
Descartar : neoplasias; hemorragias y traumatismos del SNC y laesclerosis múltiple porque afecta a la mielina y no a la neurona
Neuroprotectores son F q´ previenen o bloquean el daño neuronal
Nootropos son F q´ mejoran las funciones cerebrales más evolucionadas como memoria y aprendizaje
Prof. Od. Julio César Lotero
Farmacología-FOUNNE- 2.007
Enfermedad de Alzheimer
Manifestaciones cognitivas y no cognitivas
trastornos cognitivos: déficit de memoria y aprendizaje no
asociadas a envejecimiento normal sino a procesos
patológicos específicos
trastornos no cognitivos: Son las manifestaciones de la
enfermedad de Alzheimer expresados como trastornos del
pensamiento, el humor y de la personalidad
Interacciones entre el deterioro cognitivo y no cognitivo
SINDROME COGNITIVOSINDROME COGNITIVO SINDROME NO COGNITIVOSINDROME NO COGNITIVO
• El síndrome cognitivo puede agravar el no cognitivo: Ejemplo una penosa conciencia de enfermedad puede provocar o agravar angustia, ansiedad, depresión
• El No cognitivo agrava al cognitivo: una depresión puede agravar el déficit mnésico - atencional
• Ambos tienen una fisiopatología común
• La causa entre uno y otro puede ser diferente: el cognitivo (proceso de la enfermedad y el otro desencadenado o agravado por un abordajefarmacológico inadecuado)
Interacciones entre el deterioro cognitivo y no cognitivo
• Los elementos cognitivos tienen pérdida invariable y universal según progresa la enfermedad. No así los No Cognitivos (NC)
• La ocurrencia de los NC progresan en forma variable pero no unidireccional como los cognitivos acorde al progreso de la enfermedad
• Los cognitivos aparecen en momentos evolutivos que infieren el grado de afectación. Los NC no ocurren en todos pacientes y su mayor aparición y magnitud son antes del estadio final
Diferencias entre el deterioro cognitivo y no cognitivo
1. Desórdenes del Humor y la Afectividad.
2. Vivencias delirantes
3. Actividad Alucinatoria
4. Alteraciones de la Personalidad
5. Desórdenes de la función neurovegetativa
6. Síndrome de Klüver - Bucy
7. Comportamientos diversos
Descripción de los trastornos no cognitivos
Descripción de los trastornos no cognitivos
1. Trastornos del humor y la afectividad
DepresiónManía o hipomaníaAnsiedad Agresión, violencia, y pobre control de los impulsosReacción catastrófica Labilidad emocional Risa y llantos inapropiados
• Trastornos del humor y la afectividad: A veces difícil de detectar por disminución del lenguaje y la memoria
• Depresión: siempre en la demencia, alta prevalencia en las enf. del SNC• Manía o hipomanía: común, irritabilidad, explosividad, exceso de
autoconfianza.– Ansiedad
• Agresión, violencia, y pobre control de los impulsos: Actividad verbal,vocal o motora no explicable por necesidad o una confusión (38 - 65%, vagabundeo, síntomas psicóticos, depresión mayor deterioro cognitivo, mayor compromiso funcional y maltrato) respuesta a una provocación o no – Reacción catastrófica: + en la demencia violenta, frustración– Labilidad emocional – Risa y llantos inapropiados
2. Vivencias delirantes: Son creencias o convicciones falsas, carentes de realidad, irreductibles a la lógica, no compartidas por los demás, no forman parte de una tradición cultural y que genera conductas :
Robo
Persecución
Abandono
Infidelidad (ideas delirantes de Otelo)
Mi casa no es mi casa o hay una persona en la casa (huésped fantasma)
Tengo otra edad
Confusión de roles familiares
Síndrome del Impostor
3. Actividad Alucinatoria: Visual Auditiva GustativaOlfativa Táctil.Son percepciones sensoriales que ocurren en ausencia de estímulosAnimales, personas del pasado, intrusos.
4. Alteraciones dela Personalidad: Apatía indiferencia y Pasividad, Desinhibición
5. Desórdenes de la función neurovegetativa– Trastornos del sueño (insomnio)– Trastornos de la conducta alimentaria– Trastornos de la conducta sexual
6. Síndrome de Klüver - BucyHiperoralidad, hipersexualidad, agnosia visual. Disminución de la
reactividad emocional e hipermetamorfopsias (distracción importante a tocar todo lo que encuentra al alcance de su mano
7. Comportamientos diversos – Vagabundeo tranquilo y ansioso
– Carfología
– Retardo psicomotor
– Comportamiento repetitivos
– Masaje y chupeteo de pulgar y encías
Enf. De Alzheimer. Resumen
Principal trastorno neurodegenerativo en adultos mayores de 65 años
Principal síntoma: pérdida de la memoria
Hipótesis colinérgica: transmisión colinérgica. Pueden estar alterados otros sistemas de neurotransmisores
Principales manifestaciones anatomopatológicas: placas seniles
( depósito de péptido β amiloide ) y ovillos o madejas neurofibrilares
( agregados de proteínas tau hiperfosforilada)
Existen 2 formas: familiar y no familiar ( la más frecuente)
Factores de riesgo: edad avanzada; sexo ( mujeres más frecuente); existencia de lesión cerebral aguda previa ( ictus, traumatismos) o de enfernedad cardiovascular
Proteína precursora de amiloide
(APP)
Daño cerebral. S. de Down
Secretasas β y γ ( normal: α)
Mutaciones (PS 1,PS2, APP) Susceptibilidad genética (Apo E4)
Disfunción de tau Disfunción celular Placas (parénquima y vasos
(proteína neuronal asociado a microtúbulos)
Ovillos neurofibrilares Muerte celular
Se extiende desde R. límibicas específicas hacia hipocampo, neocortex , núcleos subcorticales y septum( colinérgico)
Afecta sistemas Acol., 5HT y NA(hipocampo, neocortex,,septum; núcleos subcorticales, núcleos del rafe, locus coeruleus) glutamato y algunos péptidos
Aβ
(PS: proteína presenilina)
Tratamientos disponibles para la enf de Alzheimer
Disfunción cognitiva
F que actúan sobre sistema colinérgicos: tacrina, donepecilo;
galantamina; rivastigmina
F que actúan sobre sistema aminoácidos excitadores: memantina
F que actúan sobre sistema dopaminérgico: selegilina
F para prevención y enlentecimiento del progreso de la enf.
( antioxidantes como las vitaminas E y C; AINEs; estatinas;
estrógenos)
Nuevas estrategias: inhibidores de secretasas, de biosíntesis de colesterol, de agregación amiloide; Vacunas
Tratamiento de las alteraciones conductales
Aspectos de interés de F que actúan sobre S. colinérgico
Son inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasas
Galantamina además es agonista nicotínico
Efectos adversos comunes :náuseas , vómitos y diarreas
Tacrina es hepatotóxica
Anorexia es común con donepecilo, galantamina y rivastigmina
Calambres abdominales con galantamina
dispepsia, astenia y pérdida de peso con rivastigmina
Aspectos de interés de F que actúan sobre aa excitadores
Memantina es antagonista no competitivo del receptor NMDA
E. adversos: alucinaciones confusión vértigo cefalea fatiga
Interacciones: ketamina, amantadina, y dextrometorfano tienen el
mismo mecanismo de acción. No usar juntos
Aumentan los efectos de L-dopa, agonistas dopaminérgicos y
anticolinérgicos
Reducen efectos de barbitúricos y neurolépticos
Con baclofeno y dantroleno modifian los efectos. Necesidad de
modificar la dosis de estos
Precaución en epilépticos y en nefrópatas
Consideraciones generales sobre otras estrategias terapéuticas
Selegilina, estrógenos, D-cicloserina no han demostrado utilidad clínica
Compuestos que aumentan la actividad de NMDA (ampaquinas) en ECC
Vitaminas E y C pueden ser de utilidad como antioxidantes
Los inhibidores de síntesis de colesterol y de la agregación amiloidecomo el ATB clioquinol están en estudios preclínicos
Las estatinas han demostrado eficacia para prevenir la enfermedad
Los abordajes inmunológicos puede ser la utilización de anticuerpos
dirigidos hacia el péptido amiloide. El aclaramiento aumentado de Aβ por
el propio péptido no da resultado pues inflama el SNC
Consideraciones acerca de las AINES en la enf de Alzheimer
2 enzimas las secretasas β y γ cortan distinto de α la APP y originan
péptido Aβ
Inhibir β es mejor porque a pesar de tener funciones fisiológicas no
son tan centrales en la embriogénesis y hematopoyesis como es la γ
Las AINES por su acción anti COX modulan la actividad de la γ
disminuyendo la formación de Aβ y promueven la formación de un
péptido más corto
Además las AINES como agonistas de los receptores activados por
proliferadores de peroxisomas γ ( PPAR γ) tienen acción
antiinflamatoria lo que sería beneficioso
Enfermedad Cerebrovascular
Es una alteración permanente (isquemia o ictus) o transitoria ataque isquémico transitorio) de la función cerebral como consecuencia de un trastorno circulatorio
Es la 2º o 3º causa de óbito y la 2º causa de incapacidad de origen neurológico después de la enf. De Alzheimer
La terapia es muy limitada
Se ha demostrado el beneficio de la trombólisis intraarterial e intravenosa en la fase aguda ( < 3 horas)
La terapia con F neuroprotectores experimentalmenet son adecuados. Clínicamente no
Citicolina es el único que ha demsotado eficacia
Se requieren más estudios de neuroprotectores
Fármacos neuroprotectores para la isquemia cerebral
Antagonistas del Ca dep. de voltaje ( nimodipino, nicardipino otros) han demostrado cierta eficaccia. No así flunaricina
Otros fármacos con diferentes “blancos” han sido probados sin
resultado satisfactorios o por lo menos son contradictorios
Citicolina un protector de membranas celulares es la más efectiva
La citicolina como estimulador de la síntesis de fosfatidlcolina
( fosfolípido esencial para el mantenimiento de las membranas celulares )
y reduce el volúmen del infarto cerebral
Fármacos estimulantes del SNC
Compuestos anfetamínicos y las xantinas son estimulantes generalesdel SNC
Niquetamida y etamiván: son analépticos respiratorios usados en algunos casos de asfixias del recién nacido e intoxicaciones barbitúricasAunque no se comprende el mecanismos de acción su eficacia es limitada
Doxapram se usa en las extubaciones
Pemolina y prolintano estimulantes ligeros usados en disfunción encefálica mínima y en el déficit de atención en niños hípercinéticos(DANH)
Metilfedinato similar a anfetaminas. Útil en el DANH