Farmacologia de La DM 2013
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FARMACOLOGIA DE LA
DIABETES MELLITUS
Diabéticos Famosos
Tratamiento de la DM
Algoritmo diagnóstico
(ADA, 2009; Alberti KG, 1998)
Diabetes Mellitus tipo 1 diabetes juvenil o diabetes mellitus insulino dependiente (DMID).
Diabetes Mellitus tipo 2 (DMNID).
Fisiopatología de la Diabetes tipo 1
Hiperglucemia Producción Hepática
de Glucosa Captación
GlucosaResistencia
Insulina=
Deterioro de laSecreción de insulina
DeficienciaInsulina=
Conjunto de defectos•Resistencia periférica a la insulina•Disfunción de la célula •Sobreproducción de glucosa hepática• incretinas glucagón
Glucolipotoxicidad
Fisiopatología de la Diabetes tipo 2
FUNDAMENTO DE LAS METAS
Evidencia de relación entre control,
complicaciones y mortalidad.
Complicaciones microvasculares
Infarto del miocardio
HbA1c
37%
14%
Muertes relacionados con diabetes
21%
1%
La disminución de la HbA1c reduce el riesgo de complicaciones
Fármaco Hipoglicemiante
Es aquel capaz de controlar la glicemia, y de esta forma :prevenir o regresar la microangiopatía, los cambios arterioescleróticos y los neuropáticos
INSULINA
Clasificación de la insulina De acuerdo a su duración de acción: 1. Rápida:Simple Lispro Aspart 2. Intermedia NPH 3. Lenta Ultralenta 4. Mezclas 70%/30 % - 70%/25%
De acuerdo a su Origen
De acuerdo a su pureza
Corrientes 95% pureza 5% contaminantes
Monocomponentes 99,9% puras
Mecanismo de secreción de la insulina
Se cierran
Se abren
Receptor Insulínico
Alta afinidad,Saturable, Reversible
Act. Tirosin cinasa
Localización: higado,musculos,Tej adiposo, gónadas, cerebro, hematíes
Favorece procesos anabolizantes Inhibe procesos catabólicos
-
Mecanismo de acción y acciones farmacológicas de la insulina
Farmacocinética
Via : IM, EV, Subcutánea, InhalatoriaPoca unión a ProteínasMetabolismo HepáticoEliminación Renal
Farmacocinética
Factores que afectan la absorción de insulina
Sitio de administración
Flujo sanguíneo regional
Anticuerpos circulantes anti insulina
Lactógeno placentario dism. Nº y afinidad de los receptores
Ejercicio dieta
FAVORECEN HIPOGLICEMIA:B-Bloqueantes
IECAIndometacina
Naproxeno
FAVORECEN LA HIPERGLICEMIAAdrenalina
GlucocorticoidesDiuréticos
CalcioantagonistasClonidinaMorfina
Interacciones medicamentosas
Reacciones adversas
Sudor, temblor, palpitaciones, palidez, convulsión y coma
Confusión, irritabilidad y coma
Lipodistrofia
Reacc. Alergicas resistencia a la insulina
Hipo---K+,Mg++,
Todo diabético tipo 1
Diabético tipo 2 descompensado
Cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar
Infecciones, cirugías
Pancreatitis
Nutrición Parenteral total
Hiperglucemias reactivas
Embarazo
Indicaciones Terapéuticas
ANTIDIABETICOS ORALES
SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESORALES
Reduce Reduce HiperglucemiaHiperglucemia
Estimulan la secreción Estimulan la secreción de insulinade insulina
SulfonilureasSulfonilureas
Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la insulinaperiférica a la insulina
GlitazonasGlitazonas MetforminaMetformina
RepaglinidaRepaglinida
NateglinidaNateglinida
Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa
hepáticahepática
MetforminaMetformina
GlitazonasGlitazonas
INSULINOSENSIBILIZADORESINSULINOSECRETAGOGOS
Retardan la absorción Retardan la absorción de los carbohidratosde los carbohidratos
INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA
AcarbosaAcarbosa
INCRETINAS
Mejora la secreción deinsulina dependiente
de glucosa
GLP 1
Sitagliptina Exenatide
FARMACOS QUE ESTIMULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA
SULFONILUREAS DERIVADOS DE LA MEGLITINIDAS
Sulfonilureas
Son medicamentos pertenecientes a al clase de antidiabéticos orales indicados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Actúan aumentando la liberación de insulina de las células beta del páncreas
SULFONILUREAS
1. Acetohexamida2. Tolbutamida3. Clorpropamida
4. Glibenclamida5. Gliclacida6. Glipicida
Caract. Farmacocinéticas distintas
Interacciones numerosas
FARMACOFARMACO FPP FPP (%)(%)
METABOLISMOMETABOLISMO METABOLITOSMETABOLITOS VIA DE VIA DE ELIMINACIONELIMINACION
VIDA VIDA MEDIA(H)MEDIA(H)
CLORPROPAMIDACLORPROPAMIDA 88-9688-96 HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 80-90%RENAL 80-90% 36 h36 h
GLIBENCLAMIDAGLIBENCLAMIDA 9999 HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 50%- RENAL 50%-
BILIAR 50%BILIAR 50%
10 h10 h
GLICLAZIDAGLICLAZIDA 9494 HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 70%RENAL 70%
BILIAR 30%BILIAR 30%
6-12 h6-12 h
20 h20 h
GLIPIZIDAGLIPIZIDA 92-9992-99 HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 20% RENAL 20%
BILIAR 80%BILIAR 80%
3 –4 h3 –4 h
GLIMEPIRIDAGLIMEPIRIDA > 99> 99 HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 60% RENAL 60%
BILIAR 40%BILIAR 40%
9 h 9 h
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS DE SULFONILUREAS
Mecanismo de Acción
Despolarización
Ca++
Ca++
Metabolismo
Señal(es)ATPADP K+
ATP
Glucosa G-6-P
GLUT-2
Glucosa
Gránulossecretores
Secreción deInsulina
SUR 1
Punto de unión de ATP
Punto de unión de sulfonilurea; Se unen a un receptor en la membrana de la célula Beta SUR1 ,que contiene un Canal de Potasio dependiente de ATP
K+ATP
Despolarización;Activa canal de Calcio voltaje dependiente
Ca++
Ca++
Sulfonilureas- Efectos
Aumentan la liberación de insulina
Reduce la concentración de glucagon
Efectos extra pancreáticos :
a. Aumenta receptores
b. Aumenta transporte de glucosa
c. Disminuye Gluconeogénesis
SULFONILUREASEFECTOS COLATERALES
Hipoglicemia Aumento de peso Reacciones alérgicas 0,5 - 1,5 % Digestivos 1,0 - 2,0 % Hematológicos (muy infrecuentes) Hiponatremia (clorpropamida) Intolerancia al alcohol
(clorpropamida) Ictericia colestásica (muy
infrecuente)
Diabetes tipo 1
¿Embarazo?
Cirugía mayor
Infección severa, estrés, trauma
Reacciones a sulfo-drogas
Enfermedad hepática crónica
Insuficiencia renal
SULFONILUREASCONTRAINDICACIONES
MEGLITINIDAS CARACTERISTICAS
REPAGLINIDA NATEGLINIDA
Dosis rango (mg/día) 1,5 - 12,0 90 - 180
Nivel máximo (hora) 0,45 – 0,75 1 - 2
Vida media (hora) 1 1,4
Excreción Biliar Urinaria 30%
Metabolitos Inactivos Activos e Inactivos
Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999; 7: 139-53
MEGLITINIDAS
Similar a las SU a traves de los canales de K+Similar a las SU a traves de los canales de K+
Absorción Rápida: 15 min post administraciónAbsorción Rápida: 15 min post administración
Pico de Acción: 0.5-2.0 h Pico de Acción: 0.5-2.0 h
Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 hDuración de la Acción: Corta: 3 a 4 h
Restaura primera fase de secreción de InsulinaRestaura primera fase de secreción de Insulina
ClasificaciónClasificación
Mecanismo de Mecanismo de AcciónAcción
DefiniciónDefinición
MetabolismoMetabolismo
Vía de EliminaciónVía de Eliminación
Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU
Repaglinida: Derivado del Ácido BenzoicoDerivado del Ácido BenzoicoNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina Derivado de la D-Fenilalanina
80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)
Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta
SUR 1
Kir 6.2
Punto de unión de ATP
Punto de unión de sulfonilurea
K+ATP
Punto de unión de repaglinida;Concepto “Fast in-Fast out”
DespolarizaciónCa++
Ca++
FARMACOS QUE DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA
BIGUANIDAS
GLITAZONAS
Biguanida Metformina
No tiene efecto directo sobre el páncreas Aumenta el metabolismo anaeróbico de la
glucosa Disminuye absorción de aa y glucosa
intestinal Aumenta la glicólisis a nivel de los tejidos Disminuye la gluconeogénesis
Farmacocinética ○ Biodisponibilidad oral total
○ Absorción gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta
○ No se une a proteínas plasmáticas
○ Ausencia de clearance hepático
○ Vida media de eliminación entre 2-4 hs.
○ Eliminación renal (casi por completo)
○ Reducción de niveles séricos por inhibidores de alfa glucosidasas; incrementados por cimetidina
METFORMINAEFECTOS SOBRE LOS LIPIDOS
Triglicéridos
Colesterol-LDL
Colesterol total
Hiperlipemia pp
o Colesterol-HDL
METFORMINA
EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinales 10% Sabor metálico en la boca Anorexia Náuseas Vómitos Flatulencia Dolor abdominal
Alergia cutánea <0,5%
Mal absorción de vitamina B12 y folatos
Acidosis láctica 0-0,03 casos/1000 pacientes año
NO Producen hipoglucemia
METFORMINA
CONTRAINDICACIONES
Insuficiencia renal (Creatinina >1,5
mg/dl)
Insuficiencia hepática
Insuficiencia cardíaca
Estados hipoxémicos crónicos
Uso de medios yodados
Glitazonas Se cree que ejercen su mecanismo
de acción mediante la activación de receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma)
produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células diana.
EFECTOS DE LAS TIAZOLIDINEDIONAS SOBRE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR¿Efecto de clase( el grupo ) o específico ( de cad fármaco)?
FACTOR DE RIESGO
Lípidos
Fibrinolisis
Plaquetas
Microalbuminuria
EFECTO
ó Triglicéridos HDL-C LDL- C Oxidación Tamaño LDL-C
PAI-1 Fibrinógeno
Agregación
Disminución
Farmacocinética ○ Biodisponibilidad oral total
○ Alta unión a proteínas plasmáticas (99%)
○ Alto metabolismo hepático
○ Vida media de eliminación Rosiglitazona 3-4 hs○ Pioglitazona 5-6 hs
TIAZOLIDINEDIONASEFECTOS COLATERALES
GANANCIA DE PESO
EDEMA
ANEMIA LEVE
INDUCE OVULACION
DISMINUCIÓN DE LA DENSIDAD MINERAL
FRACTURAS
ICC, ¿IAM?
¿HEPATOTOXICIDAD?: NO
Insuficiencia cardíaca
¿Cardiopatía
coronaria?
Daño hepático crónico
Embarazo
Lactancia
TIAZOLIDINEDIONAS
CONTRAINDICACIONES
Fármacos que disminuyen la absorción de glucosa
Inhibidores. Enzimáticos: alfa-glucosidasa intestinal
Mecanismo de Acción: Inhibe la alfa glucosidasa, disminuye la absorción de almidón, dextrina y disacáridos
Inhb. Enzimáticos: alfa-glucosidasa intestinal
Mecanismo de acción Bloqueo de la descomposición por la enzima alfa-glucosidasa de almidones
También reducen el ritmo de descomposición de azúcares.
Su acción lentifica la absorción de carbohidratos reduciendo
Inhibidores. Enzimáticos: alfa-glucosidasa intestinal
Farmacocinética:
La acarbosa apenas se absorbe en el intestino (<2%), pero es metabolizada por enzimasdigestivas y sus metabolitos son absorbidos y eliminados por riñón y por heces.
Inhibidores. Enzimáticos: alfa-glucosidasa intestinal
Inconvenientes:RAM: GI frecuentes (25-45% de discontinuidadde tto)Frecuencia de dosis (3xdía)
Ventajas:No produce hipoglucemias
INHIBIDORES - GLUCOSIDASA
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ACARBOSA 150 600
MIGLITOL 150 300
EFICACIA:
- Menor que sulfonilureas y metformina:
reducción
- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales
glucemia basal: 25-30 mg/dl
glucemia postprandial: 40-50 mg/dl
HbA1c: 0,5 – 1%
SEGURIDAD:
- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)
- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.
FARMACOS COADYUVANTES A LA INSULINA
INCRETINAS. Análogos del péptido similar al glucagon-1 (GLP-1)
INHIBIDORES DE DPP-4 (dipeptidilpeptidasa - IV)
INCRETINASPropiedades de GLP-1 Es rápidamente degradado in vivo a través de la
acción del dipeptidil peptidasa IV (DPP 4)
Entonces, el GLP-1 debe administrarse en infusión continúa para alcanzar niveles plasmáticos de GLP-1
Los análogos del GLP-1 son resistentes a el DPP 4, igual que el GLP-1 son también péptidos y deben administrarse en forma parenteral.
Clinical Diabetes.Vol 23, Number 2,2005
Retardo del Vaciamiento
gastrico
GlucagonDisminuye ProducciónHepática de Glucosa
Musculo esquelético
Captación de Glucosa
CNS
ingesta de alimento
Pancreatic islet
Tracto GI
GLP-1 Neuroendocrine Celulas en el Ileum
Alimento
Neural innervation
GLP-1
INCRETINASGLP-1: regulación y acciones
GLP-1 Análogos: Generalidades,Exenatide
Inyectable (SC)
Preservación o restauración de la función de la célula beta Control de glucosa
Efecto anorexígeno: baja de peso
Vía de administración
Beneficios Potenciales
Farmacocinética Se elimina en forma total por el riñón (contraindicado en paciente con IR)
Semivida de 2-4 hs
Inhibidores de DPP-4: Potenciadores de la función de las incretinas
DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV
Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.
LiberaciónIntestinal
GLP-1
GLP-1 (9-36)inactivo
ComidaMixta
GLP-1 (7-36)activo
Inhibidor
DPP-4
DPP-4
Inhibe la degradación de incretinas (e.g., GLP-1) resultando en: Incremento de la secreción de insulina Decremento de la secreción de glucagon Retraso del vaciamiento gástrico Reducción de la ingesta de comida Potencial mejora de la función de célula beta
OralOral
Preservación o restauración de la célula betaControl durable de la glucosa
Mecanismo de acción
Vía de Vía de aaddmmiinniissttrraacciióónn
Beneficios Potenciales
Sitagliptina, Vildagliptina y Saxagliptina: Generalidades
FarmacocinéticaPoco metabolismo hepáticoSe elimina principalmente por el riñón y un poco por heces (ajustar en IR9Semivida de 11-14 hs
Insulina basal
+Insulina basal
(más efectiva)
Insulina
Estilo de vida + Metformina
+Glitazona(no hipoglicemia)
+Sulfonilurea (bajo costo)
+Glitazona +Sulfonilurea
HbA1c > 7%
HbA1c > 7%
HbA1c > 7%
HbA1c > 7% HbA1c > 7%
Consenso ADA / EASD 2006
Nathan D. et al, Diabetes Care 2006; 29:1963-72
Insulina + Metformina +/- Glitazona
Alternativas Terapéuticas 1. Fibra Dietética
2. Inhb. Enzimáticos: alfa-glucosidasa intestinal
3. Inhb. De Aldolasareductasa
4. Glitazonas