Farmacología de la Diabetes (1)

Mabel Valsecia Farmacología Medicina UNNE

DIABETES MELLITUS

• Síndrome caracterizado por hiperglucemia, alteración del metabolismo de carbohidratos, lípidos, proteínas y un riesgo incrementado de complicaciones vasculares

Clinicamente se clasifica en:

• Diabetes tipo 1 (DMID)

• Diabetes tipo 2 (DMNID) (90%)


1.DBT_ Tipo 1: insulino dependiente

Comienzo: 10 – 13 años. Dx confirmado: antes de los 20 años.

Sintomatología florida y alarmante. Cetosis.

Ausencia de Insulina, Péptido C y Proinsulina.

Reducción marcada y luego ausencia de Células de los Islotes de Langerhans.

Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anticélulas . Insulitis. Virus Coxsakie B.

Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica)


2.DBT tipo2: no insulino dependiente

Secreción de Insulina ↓ o inadecuada. Defectos función célula .

Resistencia Insulina en células blanco, (músculo, adipocitos y hepatocitos.)

Hiperisulinemia. Predisposición Genética.

Obesidad y Sedentarismo frecuentes.

Aparición: después de 35 – 40 años.

La incidencia se incrementa con la edad.

Factores de riesgo asociados: Hipertensión, Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia,↓ de HDL Aterosclerosis Enfermedad Coronaria y Cardiovascular.

Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica).


3. DIABETES NO INSULINO DEPENDIENTE EN JÓVENES.• Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jóvenes, estable, con

poca tendencia a la cetoacidosis.

4. DIABETES GESTACIONAL – DMG -• Aparece en la gestación (2º o 3º trimestre). 2 % de los

embarazos. Predisposición genética.• En el 2º o 3º trimestre normalmente se incrementan las

hormonas antagonistas de insulina y la resistencia a la insulina.

• Afecta a la madre y al feto. Complicaciones perinatales.• Después del parto un porcentaje variable desarrolla

Diabetes Tipo 2.


5. DIABETES SECUNDARIAS• Diabetes y Desnutrición.• Pancreatopatias: pancreatitis aguda y crónica.

Pancreatectomia. Tumores pancreáticos.• Endocrinopatias: Cushing, Acromegalia.

Hipertiroidismo.• Fármacos Hiperglucemiantes: Glucocorticoides, T3

– T4, Tiazídicos.• Genopatias: Sindrome Lawrence Moon-Bield o

distrofia miotónica. Ataxia de Friedreich. Sindrome de Prader – Willi. Tesaurismosis. Porfirias. Hemocromatosis


DIABETES MELLITUS

INSULINA• FUNCIÓN CLAVE:

Regulación metabolismo de HC y A. Grasos

Hormonas asociadas que se oponen

• Tejido nervioso y glóbulos rojos NO poseen receptor de insulina:

Dependen de la glucosa circulante


ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA

1. METABOLISMO HIDROCARBONADO

•↑ transporte de glucosa a la célula muscular y tej.adiposo

•Inducción de transportadores específicos de glucosa.

•Inhibición de la producción hepática de glucosa.

•↑ síntesis de glucógeno.

•Inducción de las enzimas para la glucogenogénesis: glucokinasa, piruvatokinasa, fosfofructuokinasa.

•Estímulo oxidación y consumo de la glucosa, glucólisis.

•Inhibición gluconeogénesis.



2. METABOLISMO PROTEICO

↑ transporte a.a. al medio intracelular.

• ↑ de la síntesis proteica. Efecto anabólico.

• ↑ Trascripción y Traslación de RNAm.

• Inhibición proteolisis.

• ↓ concentración plasmática de aminoácidos.

•Inhibición de la conversión de a.a. a glucosa (inhibición gluconeogénesis)



3. METABOLISMO LIPÍDICO

•Inhibición de lipólisis por inhibición de lipasas.

•Inhibición de hidrólisis de triglicéridos aumento de la síntesis.

• ↓ de concentraciones de glicerol y ácidos grasos libres, sustratos para la producción de cuerpos cetónicos y la provisión de energía para la gluconeogénesis.

•Inhibe formación de cuerpos cetónicos.

•↓ hiperlipemia.

•↑ trascripción de lipoprotein-lipasa en los capilares (hidroliza VLDL y quilomicrones y ↓ hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia).



4. METABOLISMO ELECTROLÍTICO

•Estímulo del ingreso de K+ a las células.

•Inhibición salida del Ca++ intracelular.

•Inducción de ↑ intracelular de Mg+ y fosfatos inorgánicos.


HÍGADO MÚSCULO TEJIDO ADIPOSO

Inhibe producción hepática de glucosa por disminución de la Gluconeogénesis y Glucógenolisis

Estimula captación de glucosa

Estimula captación de glucosa (< proporción que en músculo)

Inhibe flujo de precursores de gluconeogénesis al hígado (Alanina, Lactato, Piruvato)

Inhibe flujo de precursores de gluconeogénesis al hígado (Glicerol reduce sustrato energético para gluconeogénesis hepática (Ácidos grasos no esterificados)

Estimula la captación hepática de glucosa

ACCIONES HIPOGLUCEMIANTES DE LA INSULINA


ESTRUCTURA INSULINAsintetizada en los ribosomas del RER de células de los islotes, como pre-proinsulina, 109 aa

sintetizada en los ribosomas del RER de células de los islotes, como pre-proinsulina, 109 aa

pierde algunos aa y proinsulina de 83 aa

pierde algunos aa y proinsulina de 83 aa

insulina en ap.de Golgi de células y péptido conector o péptido C, de 32 aa (se acumula en gránulos secretorios del Golgi)

insulina en ap.de Golgi de células y péptido conector o péptido C, de 32 aa (se acumula en gránulos secretorios del Golgi)

Los gránulos con insulina y péptido C, son liberados por emiocitosis, con participación del calcio como activador de los microtúbulos + K+ y Zn.

Los gránulos con insulina y péptido C, son liberados por emiocitosis, con participación del calcio como activador de los microtúbulos + K+ y Zn.

La proinsulina tiene acciones similares a insulina, el péptido C, carece de acciones

La proinsulina tiene acciones similares a insulina, el péptido C, carece de acciones


Insulina• La insulina circula en plasma formando dímeros o

hexámeros, que se separan en moléculas individuales para activar el receptor.

• La glucosa es el secretagogo más importante de la insulina , activa un receptor de membrana en la célula beta, glucorreceptor.

• Los agentes que activan el AMPc intracelular, ya sea por activación de la adenilciclasa (glucagon, estim. beta), o por inhibición de la fosfodiesterasa (sulfonilureas, teofilina), estimulan la secreción de insulina.


RECEPTOR INSULINARECEPTOR INSULINA

• Localizado en membrana de células de Hígado, músculo esquelético y tejido adiposo

• Activa la tirosinkinasa y fosforila residuos de serina de proteinas intracelulares que estimulan síntesis de enzimas para la gluconeogenesis, glucogenólisis y otros proceso metabólicos

• Estimulación de insulina • Traslocación de transportadores de glucosa desde el

depósito endosomal a la membrana plasmática de músculo y tejido adiposo

captación de glucosa


receptor de la insulina• glucoproteína de membrana PM 360 000• función primaria: reconocimiento insulina. • estructura similar a las inmunoglobulinas• 2 subunidades alfa (PM125000) y 2 beta

(PM90000) • Las subunidades alfa se ligan entre sí por puentes

de disulfuro (responsables de la afinidad)• Las subunidades beta (actividad intrínseca), por

puentes disulfuro, se unen a cada subunidad alfa


insulina

S

S SS S

S

Se ña l tra nsm e m b ra na

Tra nsp o rte d eg luc o sa

Fo sfo rila c ió n /d e fo sfo rila c ió nd e p ro te ína s

Ac tiva c ió n einh ib ic ió n d e

e nzim a s

Sín te sis d ep ro te ína s

Sín te sis d e ADNC re c im ie n to c e lula r

Facilita T.glucosa porque favorece la traslocación hacia superficie de transportadores de glucosa

Facilita T.glucosa porque favorece la traslocación hacia superficie de transportadores de glucosa

Se une a subuds alfa del R y estimula tirosinkinasa de las subuds beta iniciando una cascada de acciones:

Estimulación del uso y almacenamiento de glucosa, a.a. y a.grasos

Activación trasnporte de glucosa e iones.

Activación transcripción genética

Se une a subuds alfa del R y estimula tirosinkinasa de las subuds beta iniciando una cascada de acciones:

Estimulación del uso y almacenamiento de glucosa, a.a. y a.grasos

Activación trasnporte de glucosa e iones.

Activación transcripción genética

Receptor de insulina: en membrana celular de hígado, músculo y tejido adiposo

Receptor de insulina: en membrana celular de hígado, músculo y tejido adiposo


receptor de la insulina

• Luego de la interacción insulina_subunidades alfa, ocurre desplazamiento lateral de los R, con una agregación de los mismos, indispensable para la acción biológica de la insulina.

• Luego de la agregación el complejo R-insulina sufre la INTERNALIZACIÓN o endocitosis. que solo ocurre en lugares especiales llamados “hoyos tapizados o revestidos” (coated pits), con una proteína llamada clatrina.

• En el interior, el complejo R-insulina forma una unidad citoplasmática llamada receptosoma, que se liga al aparato de Golgi, que luego se convierte en lisosoma.


receptor de la insulina

• la insulina desencadena su acción fisiofarmacológica y es degradada por proteólisis, el R, libre de insulina, es devuelto a la membrana celular.

• Los R de insulina, son sintetizados en el retículo endoplásmico celular, son organizados en el aparato de Golgi y mediante mecanismos similares a proteínas liberadas por células, se desplazan y ubican en la membrana celular. Otros, vuelven a la membrana, manteniendo su número y función.


Transportadores de glucosa

• Regulación esencial en tejidos periféricos para suministro de energía

• En célula beta para regular liberación insulina

•Liberación insulina circulación portal higado circulación general

Efectos:

•Utilización coordinada de glucosa

•Almacenamiento de glucógeno y ac. Grasos

•Síntesis proteica

•Inhibición formación cuerpos cetónicos


normalización de la insulina

• La estandarización de insulina, se realiza por titulación biológica en animales de laboratorio, principalmente conejo o ratón .

• La unidad internacional (u) de insulina, consiste en la cantidad de insulina del Standard Internacional de Referencia , capaz de reducir la glucemia de ayuno de un conejo de 2 kg de peso, al nivel capaz de desencadenar convulsiones (glucemia: 45 mg por 100 ml.), en 5 hs.

• Los preparados puros de insulina Zn cristalina, tienen una potencia de 25 a 30 U/mg.


Resistencia a la insulina

I) PRIMARIAInmunológicas:Anticuerpos antiinsulina (1/1000

pacientes)Anticuerpo antirreceptor insulina.

No inmunológicas:Insulina anormalMetabolismo acelerado de insulina↓ Nº R de insulina (autorregulación

negativa).↓ afinidad de R por la insulina.Alteraciones post-receptor de los

mecanismos efectores intracelulares.

II) SECUNDARIAa. Endocrinopatías:HipertiroidismoAcromegalia - GigantismoEnf. Cushing Feocromocitomab. Infecciones crónicas:TBC Septicemia Endocarditis bacterianaPielonefritis crónica.c. Hepatopatías gravesCirrosis HemocromatosisDiabetes lipoatróficad. Stress intenso:Gran cirugía Politraumatismo graveGrandes quemados.


Tipos de Insulina

• BOVINA.

• PORCINA.

• HUMANA.


• Insulina es una hormona clave en la regulación del metabolismo de HC, lípidos y proteinas.

• Es una hormona polipeptídica compleja • Existen diferencias en la secuencia de aa de las

insulinas animales, insulinas humanas y análogos• Insulina porcina o bovina: extracción y purificación

por cristalización del pancreas.• La secuencia de insulina humana se puede producir

semisinteticamente por modificación enzimática de la insulina porcina o biosintéticamente por tecnologia del DNA recombinante usando E.Coli.

Tipos de Insulina


Insulinas Humanas

INSULINA HUMANA BIOSINTÉTICA RECOMBINANTE

A partir del gen clonado de la proinsulina en E. coli INSULINA HUMANA

INSULINA HUMANA SEMISINTÉTICA “HUMANIZADA”

A partir de la insulina porcina reemplazo del aminoácido 30 de la cadena B de la molécula de insulina , alanina, por treonina INSULINA HUMANA


FARMACOCINÉTICA DE LAS INSULINAS HUMANAS

(En comparación con insulinas animales)

•MAS RÁPIDA ABSORCIÓN POR VIA S.C

•MENOR TIEMPO EN ALCANZAR CONCENTRACIÓN MÁXIMA.

•MEJOR CONTROL DE LA GLUCEMIA POSTPRANDIAL•MENOR DURACIÓN DE ACCIÓN.

•MAYOR INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA.


Análogos Insulina: INSULINA LISPRO - INSULINA ASPART

1- Insulina Lispro: Insulina recombinante humana. En cadena B hay una inversión de los aminoácidos prolina (B 28) y lisina (B 29.

2. Insulina Aspart: Insulina recombinante humana que en la cadena B se ha cambiado el aminoácido prolina por ácido aspártico.

Los cambios reducen la capacidad de asociación de moléculas para formar hexámeros, constituyendo monómeros de insulina lispro, lo que produce los siguientes cambios farmacocinéticos:

- Rápida absorción vía s.c.- Niveles máximos en plasma se alcanzan rápidamente

- Duración de acciones mas corto y consistente.- Acciones biológicas similares a insulina


Análogos Insulina: INSULINA INHALANTE

Insulina Lispro en una forma farmacéutica p/ vía inhalatoria. La gran superficie de absorción alveolar promueve una rápida absorción evitando la vía inyectable. La insulina Lispro, Aspart e Inhalante, serían útiles p/ tratamiento insulínico Intensivo

Insulina recombinante humana que en Cadena B de la insulina se cambian los aa de posición A 21 y B30.

Produciendo ↓ de solubilidad comparado con insulina humana. Al pH normal de los tejidos precipita (absorción mas lenta)Farmacocinética: Similar a insulina isofánica o NPH, duración 18- 24 hs sin agregado de agentes químicos en combinación.

Análogos Insulina: INSULINA GLARGINA


• Las preparaciones de insulina humana teóricamente serían menos inmunogénicas, sin embargo esto no pudo demostrarse en los ensayos clínicos

• Las preparaciones de insulina humana teóricamente serían menos inmunogénicas, sin embargo esto no pudo demostrarse en los ensayos clínicos

Tipos de Insulina


Tipos de insulina

• Insulina Zinc-protamina: 1,25 mg de protamina por cada 100 U de insulina, formado un precipitado que se absorbe lentamente y la duración de acción es prolongada y uniforme. Sus efectos metabólicos se observan a las 6 horas y duran 36 hs.

• Insulina isofánica o NPH (Neutral protarine Hagedorn): insulina zinc-protamina modificada, contiene menos protamina que la anterior, 0,40 mg de protamina c/100U insulina. Es una insulina de acción intermedia duración de acción 18-24 hs


Tipos de insulina• Insulina Zinc-Globina: insulina+globina y cloruro de

Zinc: 38mg de globina y 0,3mg de cloruro de Zn por cada 100 U de insulina. Tiene una duración intermedia de 18-20hs (reemplazada por isofánica)

• Insulinas lentas: > duración de acción sin el agregado de ninguna sustancia proteica como la globina o protamina, se preparan a partir de la insulina amorfa, precipitada con zinc y suspendida a pH 7.3, en un medio buffer de acetato cristales de > tamaño, que una vez inyectados s.c. se absorben lentamente. semilenta: partículas de 2 micras comienzo de acción 30 min. y duración 12 a 16 hs. ultralenta: cristales de 10 a 40 micras con un alto contenido de Zinc (36-48hs) lenta: es una mezcla de 30% de insulina semilenta y 70% de insulina ultralenta. (acción intermedia 24-30 hs)


Comienzo acción

Máxima acción

Duración Total

1. Insulina duración corta

Insulina Zn cristalina 30 m 1h 6hs Insulina semilenta 30 m 1-2hs 12-16hs 2. Insulina duración intermedia

Insulina isofánica o NPH

2 hs. 6-8 hs 18-24 hs

Insulina Zn- globina 2 hs. 6-8 hs 18-20 hs Insulina lenta 2 hs. 6-8 hs. 24-30 hs 3. Insulinas duración prolongada

Insulina Zn- protamina

4-6 hs. 16 hs

16 hs 36 hs

Insulina ultralenta 4-6 hs. 16 hs

16 hs 36-48 hs

Tambien de corta duracion : insulina lispro insulina aspart Intermedia: glargina


INSULINAS

• Las mezclas de insulinas y las combinaciones de las mismas deben realizarse en forma apropiada en cada paciente individual

• Pacientes con comienzo agudo de diabetes, se debe iniciar el tratamiento con insulina soluble 3 veces al y una insulina de acción intermedia al acostarse

• Para pacientes menos severamente enfermos generalmente se hace una mezcla de insulinas de acción corta e intermedia (comunmente una proporcion de 30% insulina soluble y 70% de isofánica) 2 veces al día; 8 unidades, 2 veces al día es una dosis inicialñ conveniente para la mayoria de los pacientes ambulatorios.


INSULINAS

• La proporción de la insulina soluble o cristalina se puede modificar en aquellos con excesiva hiperglucemia posprandial

• Las dosis se ajustan en forma individual, siempre en forma gradual para evitar reacciones hipoglucémicas.

• La duración de acción de cada tipo de insulina varia de un paciente a otro , es muy necesario ensayarlas individualmente


Algunos Ejemplos1. Insulina de corta duración - mezclada con

intermedia: 2 veces al día (antes de las comidas)2. Insulina de corta duración- mezclada con

intermedia: antes del desayuno, Insulina de corta duración: antes de la cena y la intermedia al acostarse

3. Insulina de corta duración: 3 veces al día (antes del desayuno, almuerzo y cena) y la intermedia al acostarse

4. Insulina intermedia con sin insulina de acción corta: una vez al día (ya sea antes del desayuno, o al acostarse) suele ser suficiente opara pacientes con DBT T2 que necesitan insulina


Modificación de requerimientos:• Pueden incrementarse: por infección, stress,

trauma de accidentes o quirúrgicos, pubertad y 2º y 3er. Trimestre del embarazo

• Pueden disminuir: en insuficiencias hepáticas, renales o trastornos endócrinos(enf de Addison, hypopituitarismo) o enfermedad celíaca.

• Los requeriientos de insulina en el embarazo deben ensayarse por un especialista experimentado.

HbA1c cct <del 7% <(normal 4–6%) o HbA1 < al 8.8% (normal 5–7.5%) Aunque no siempre es posible sin causar hipoglucemias….

Glucosa preprandial (ayunas) <110mg/dl posprandial< 140 mg/dl

HbA1c cct <del 7% <(normal 4–6%) o HbA1 < al 8.8% (normal 5–7.5%) Aunque no siempre es posible sin causar hipoglucemias….

Glucosa preprandial (ayunas) <110mg/dl posprandial< 140 mg/dl

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