1. Farmacologahumana3 edicinDirector:JESS FLOREZDirectores asociados:JUAN ANTONIO ARMIJOFRICA MEDIAVILLA

2. Farmacologa humana 3. OTRAS OBRAS DEL FONDO EDITORIAL844580400 Aiache: Introduccin al estudio del medicamento844580530 Bgaud: Diccionario de farmacoepidemiologa844580288 Belon: Consejos en la farmacia843452730 Berkowitz: Manual de farmacologa en el embarazo (2. ed.)843452963 Condon: Manual de teraputica quirrgica (4. ed.)843110586 Delbarre-Delbarre: Manual de psicofarmacologa844580491 Dez-Llambrich: Medicamentos homeopticos de accin puntual843452901 Feldman: Frmacos en anestesia: mecanismos de accin844580003 Gean: Gua farmacolgica843110291 Ginestet-Peron-Magnan: Manual de psicofarmacologa848227002 Graef: Manual de teraputica peditrica (5. ed.)843110552 Labaune: Manual de farmacocintica843452875 Laporte: Avances en teraputica 15844580079 Laporte: Avances en teraputica 16844580174 Laporte: Principios de epidemiologa del medicamento (2. ed.)844580294 Le Hir: Farmacia galnica843110261 Lechat: Manual de farmacologa y teraputica843451867 Levine: Farmacologa: Acciones y reacciones medicamentosas843110591 Lobo: Medicamentos: Poltica y economa843451780 Loew: Diurticos843110257 Luria: Fundamentos de neurolingstica844580565 Mensa: Gua de teraputica antimicrobiana 1997 (7. ed.)843110695 Pham Huy: Farmacologa odontolgica843452483 Reese: Manual de antibiticos844580066 Rivlin: Manual de teraputica farmacolgica en endocrinologa reproductiva y esterilidad843452699 Simon-Stille: Manual de teraputica antimicrobiana843451913 Van Ness: Manual de farmacoterapia gastrointestinal848227013 Washington: Manual de teraputica mdica (9. ed.)843110446 Wepierre: Manual de farmacologa general y molecular 4. Farmacologa humanaDirectorJess FlrezCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Fisiologa y Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderDirectores asociadosJuan Antonio ArmijoCatedrtico de Farmacologa Clnica,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Jefe de Servicio de Farmacologa Clnica,Hospital Universitario Marqus de Valdecilla,Santanderfrica MediavillaProfesora Titular de Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Mdico Adjunto del Servicio de Farmacologa Clnica,Hospital Universitario Marqus de Valdecilla,Santander3 edicinBarcelona - Madrid - Paris - Milano - Asuncin - Bogot - Buenos Aires - Caracas - Lima - Lisboa - Mxico - MontevideoRio de Janeiro - San Juan de Puerto Rico - Santiago de Chile 5. MASSON, S.A.Ronda General Mitre, 149 - 08022 BarcelonaMASSON, S.A.120, Bd. Saint-Germain - 75280 Paris Cedex 06MASSON S.P.A.Via F.lli Bressan, 2 - 20126 MilanoAdvertencia: Los autores han hecho todos los esfuerzos posibles para asegurarse de que las indicaciones y las dosis que figuran en ellibro son las correctas y generalmente recomendadas por las autoridades sanitarias y la literatura mdica en el momento de la publicacin.Sin embargo, queremos advertir a los lectores que deben consultar las recomendaciones y las informaciones que de forma peridicavan proporcionando las autoridades sanitarias y los fabricantes de los productos, y que no podemos hacernos responsables de las conse-cuencias que pudieran derivarse de cualquier error del texto que haya podido pasar inadvertido.Finalmente, cuando para el manejo o tratamiento de una determinada situacin haya ms de una opcin admitida, las recomendacionesdel libro representan exclusivamente las preferencias de los autores sin que ello indique que otras opciones no puedan ser igualmente efi-caces y recomendables.Primera edicin 1987 Eunsa - PamplonaReimpresiones 1989, 1991Segunda edicin 1992Reimpresiones 1994, 1996Tercera edicin 1997Reimpresin 1998Reservados todos los derechos.No puede reproducirse, almacenarse en un sistema de recuperacino transmitirse en forma alguna por medio de cualquier procedimiento,sea ste mecnico, electrnico, de fotocopia, grabacin o cualquier otro,sin el previo permiso escrito del editor. 1997. MASSON, S.A.Ronda General Mitre, 149 - Barcelona (Espaa)ISBN: 84-458-0613-0Depsito Legal: B. 26.855 - 1998Ilustraciones: Toni VidalComposicin y compaginacin: Grafic-5, S.L. - Riera Blanca, 115 bis - Barcelona (1997)Impresin: EDIM, S.C.C.L. - Badajoz, 145-147 - Barcelona (1998)Printed in Spain 6. Jos Antonio AmadoProfesor Titular de Medicina,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Mdico Adjunto, Servicio de Endocrinologa,Hospital Universitario Marqus de Valdecilla,SantanderJosep M. ArnInvestigador, Departamento de Gentica Molecular,Instituto de Investigacin Oncolgica,Hospital Duran i Reynals,LHospitalet de Llobregat, BarcelonaJuan Antonio ArmijoCatedrtico de Farmacologa Clnica,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Jefe de Servicio de Farmacologa Clnica,Hospital Universitario Marqus de Valdecilla,SantanderF. Javier AyestaProfesor Titular de Farmacologa,Departamento de Fisiologa y Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderJos Ramn AzanzaProfesor Adjunto de Farmacologa,Consultor, Servicio de Farmacologa Clnica,Clnica Universitaria, Universidad de Navarra,PamplonaAlbert BadiaCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Farmacologa y Teraputica,Facultad de Veterinaria, Universidad Autnoma de Barcelona,BarcelonaJos Manuel BaeyensCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Granada,GranadaJosep Eladi BaosProfesor Titular de Farmacologa,Departamento de Farmacologa y Teraputica,Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Barcelona,BarcelonaFernando BarturenMdico Adjunto,Servicio de Anestesiologa y Reanimacin,Hospital Son Dureta, Palma de MallorcaJulio BentezCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Farmacologa y Psiquiatra,Facultad de Medicina, Universidad de Extremadura,BadajozJos N. BoadaCatedrtico de Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de La Laguna,Jefe del Servicio de Farmacologa Clnica,Hospital Universitario de Canarias,La Laguna, TenerifeJordi CamCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud,Universidad Pompeu Fabra,Director del Instituto Municipal de Investigacin Mdica,BarcelonaJulio CortijoCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Farmacologa,Facultad de Medicina y de Odontologa,Universidad de Valencia, ValenciaMara ngeles de CosProfesora Titular de Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Mdico Adjunto del Servicio de Farmacologa Clnica,Hospital Universitario Marqus de Valdecilla,SantanderCarmen del ArcoProfesora Titular de Farmacologa,Departamento de Fisiologa y Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderJoaqun del RoProfesor Ordinario de Farmacologa,Departamento de Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Navarra,PamplonaVIIColaboradores 7. Eva DelpnProfesora Titular de Farmacologa,Escuela Universitaria de Enfermera, Fisioterapia yPodologa, Universidad Complutense,MadridMara DierssenInvestigadora, Departamento de Fisiologa y Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderSantiago EchevarraProfesor Asociado de Medicina Interna,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Mdico Adjunto, Servicio de Medicina Interna,Hospital Universitario Marqus de Valdecilla,SantanderJuan Vicente EspluguesCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Farmacologa,Facultad de Medicina y de Odontologa,Universidad de Valencia, ValenciaManuel FeriaCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de La Laguna,La Laguna, TenerifeJess FlrezCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Fisiologa y Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderJulio FreijanesProfesor Asociado de Medicina,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Jefe de Seccin, Servicio de Endocrinologa,Hospital Universitario Marqus de Valdecilla,SantanderFrancisco Javier GalianaCatedrtico de Farmacologa Clnica,Facultad de Medicina, Universidad de Cdiz,Jefe del Servicio de Farmacologa Clnica,Hospital Universitario de Puerto Real,CdizLuis GandaProfesor Titular de Farmacologa,Departamento de Farmacologa y Teraputica,Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid,MadridAntonio G. GarcaCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Farmacologa y Teraputica,Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid,Servicio de Farmacologa Clnica e Instituto deGerontologa,Hospital Universitario de la Princesa, MadridJuan Mara Garca-LoboProfesor Titular de Microbiologa,Departamento de Biologa Molecular,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderJess A. Garca-SevillaCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Biologa,Facultad de Ciencias, Universidad de las Islas Baleares,Palma de MallorcaManuel GilProfesor Titular de Farmacologa,Escuela Universitaria de Ciencias de la Salud,Universidad de Cdiz, CdizAntonio M. GonzlezInvestigador, Departamento de Fisiologa y Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderJess Gonzlez MacasCatedrtico de Medicina,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Jefe del Departamento de Medicina Interna,Hospital Universitario Marqus de Valdecilla,SantanderJess HonoratoProfesor Agregado de Farmacologa,Director del Servicio de Farmacologa Clnica,Clnica Universitaria, Universidad de Navarra,PamplonaMara A. HurlProfesora Titular de Farmacologa,Departamento de Fisiologa y Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderPatricio Lpez JaramilloProfesor Principal,Unidad de Metabolismo Mineral,Facultad de Ciencias Mdicas,Universidad Central del Ecuador,Quito, EcuadorVIII Colaboradores 8. J. Javier MeanaProfesor Titular de Farmacologa,Departamento de Farmacologa,Facultad de Medicina y Odontologa,Universidad del Pas Vasco, Leioa (Vizcaya)frica MediavillaProfesora Titular de Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,Mdico Adjunto del Servicio de Farmacologa Clnica,Hospital Universitario Marqus de Valdecilla,SantanderJess MerinoProfesor Titular de Inmunologa,Departamento de Biologa Molecular,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderPedro MichelenaInvestigador, Departamento de Farmacologa y Teraputica,Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid,MadridJaime MontiCatedrtico de Farmacologa y Teraputica,Departamento de Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Montevideo,Montevideo, UruguayEsteban MorcilloCatedrtico de Farmacologa,Departamento de Farmacologa,Facultad de Medicina y de Odontologa,Universidad de Valencia, ValenciaJulio PascualProfesor Asociado de Medicina,Mdico Adjunto del Servicio de Neurologa,Hospital Universitario Marqus de Valdecilla,Santanderngel PazosCatedrtico de Farmacologa,Director, Departamento de Fisiologa y Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,SantanderBeln SdabaColaboradora Clnica,Servicio de Farmacologa Clnica,Clnica Universitaria, Universidad de Navarra,PamplonaCarmen SedanoMdico Adjunto del Servicio de Hematologa,Hospital Universitario Marqus de Valdecilla,SantanderJuan TamargoCatedrtico de Farmacologa,Facultad de Medicina, Universidad Complutense,Director del Instituto de Farmacologa y Toxicologa,C.S.I.C., MadridCarmen ValenzuelaColaboradora Cientfica, C.S.I.C.,Instituto de Farmacologa y Toxicologa,Universidad Complutense, MadridColaboradores IX 9. A nuestros maestrosA nuestros discpulosA nuestros colegas 10. Al planificar una nueva edicin de Farmacologa hu-mana, quisiera destacar las tres caractersticas principalesque hemos deseado mantener como pilares esenciales denuestro trabajo: la fidelidad en su concepcin, la renova-cin de su contenido y el avance en su marco expositivo.Entre la tendencia a la ampliacin enciclopdica y eru-dita con acumulacin heterognea de datos, a veces con-tradictorios, y la de reducir el contenido a los lmites de unmanual apto para memorizar la preparacin de unos ex-menes, hemos preferido mantenernos fieles a nuestra lneaexplicativa:darcuentalgicayrazonabledecmoyporquacta cada medicamento ante lectores que se mueven y semovern en un entorno cada vez ms molecular y gentico,y ante profesionales que necesitan sentir la seguridad de supropio conocimiento a la hora de utilizar el medicamentoen un paciente concreto. Esto ha implicado renovar el con-tenido con esmero y en profundidad. Pero nada satisfacems a un profesor, obligado por naturaleza a ser testigo dela renovacin de las ideas, que tener la oportunidad de ex-ponerlas ante una audiencia cuyas caras desconoce, perocon cuyas mentes entabla una misteriosa y cordial relacin.Esto se ha traducido, por una parte, en la incorporacinen cada captulo de nuevos conceptos moleculares, los m-nimos indispensables para entender las mismas realidadesde siempre aunque con una visin cada vez ms cabal yacorde con el conocimiento moderno, y por la otra, en laampliacindesuvertienteteraputica,aquellaquejustificapor encima de todo la realidad de la existencia del medica-mento. Reiteramos, para que nadie se llame a engao, queste no es un libro de teraputica, ni menos un formulariode guas y de recetas para prescribir una receta. Deseamos,eso s, que el texto sirva para fomentar una buena terapu-tica, es decir, razonada, inteligente y crtica; por este mo-tivo,hemosampliadoenmuchosydecisivoscaptuloslaex-plicacin de las lneas maestras de la utilizacin de losmedicamentos con el apoyo de sus tres pilares fundamen-tales: el conocimiento de la realidad fisiopatolgica de laenfermedad con la que se inicia el captulo, el de los datosfarmacodinmicos, farmacocinticos y yatrognicos que seexponen a lo largo de l y, cuando ha sido posible, el testi-monio de los estudios epidemiolgicos y de metaanlisis.Coherentes con lo expresado, hemos querido avanzarmediante una serie de iniciativas: incorporar nuevos au-tores que saben farmacologa y practican teraputica;ampliar la seccin de farmacologa general, tanto en suvertiente fundamental como clnica, como apoyo paraabordarestaltimadisciplinaquesevaincorporandocre-cientemente a los planes de estudio; aumentar la tem-tica mediante la exposicin de nuevos captulos dedica-dos a la terapia gnica y la teraputica dermatolgica,incorporar los nuevos medicamentos que tanto los m-todos tradicionales como los biolgico-moleculares vanaportando a nuestras posibilidades de accin teraputica;enriquecer la exposicin grfica, en fondo y forma, paraayudar a comprender mejor las acciones de los frmacos.Adems, esta nueva edicin lleva a cabo un intento dediscernimiento entre aspectos expositivos fundamentales ycomplementarios mediante la introduccin de cambios enla tipografa. Somos conscientes de la carga subjetiva queexiste en este tipo de distinciones. Para nosostros, en el m-bito de la docencia pre y posgraduada es el profesor o tutorquien mejor realiza y propone esta distincin, y a l apela-mos para que nos ayude a realizarla ante su alumno. Y en elmbito del ejercicio profesional, cada mdico o farmacu-tico pondr a cada concepto el tipo de letra que le corres-ponda dentro de su rango de intereses. Tome, pues, el lec-tor estas diferencias tipogrficas como meras sugerencias; oquiz, como seales que marquen el reposo en la lectura yel estudio; o, incluso, como estmulos seductores para aden-trarseunpocomsenelfascinantemundodelconocimiento.No resulta fcil expresar con precisin nuestro gradode reconocimiento hacia los numerosos autores de cap-tulos, quienes han mostrado una disponibilidad perma-nente y una presta disposicin a aceptar cambios y suge-rencias. La riqueza que esta obra pueda contener, en ellosse asienta. Una vez ms, agradecemos el trabajo de todoel equipo de la Editorial MASSON y nos enorgullecemosde pertenecer a su elenco editorial. Slo nosotros sabe-mos el esfuerzo que han realizado y la paciencia que hantenido para plasmar, con la calidad que les caracteriza,los deseos de mantener nuestros compromisos de fideli-dad, renovacin y avance en la docencia de la farmaco-loga.Santander, verano 1997JESS FLREZ 11. 1. La Farmacologa: concepto y objetivos ......J. FlrezSECCIN I. PRINCIPIOS GENERALESDE ACCIN DE LOS FRMACOS2. Acciones de los frmacos I. Interaccionesfrmaco y receptor ........................................A. Pazos3. Acciones de los frmacos II. Mecanismosmoleculares ....................................................J. Flrez4. Absorcin,distribucinyeliminacindelosfrmacos .........................................................J. A. Armijo5. Metabolismo de los frmacos ......................C. del Arco6. Pautas de administracin de los frmacos ..J. A. Armijo7. Factoresfisiolgicosquecondicionanlares-puesta a los frmacos ....................................J. A. Armijo y J. Bentez8. Factores patolgicos que condicionan larespuesta a los frmacos ...............................J. A. Armijo9. Reacciones adversas a los medicamentos ..M. A. de Cos y J. Flrez10. Interacciones de frmacos y sus implicacio-nes clnicas .....................................................M. A. de Cos11. Farmacologaclnica:objetivosymetodologaJ. A. ArmijoSECCIN II. SISTEMA NERVIOSOAUTNOMO Y PERIFRICO12. Farmacologa general del sistema nerviosoautnomo .......................................................J. Flrez13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonis-tas colinrgicos ..............................................A. M. Gonzlez y J. Flrez14. Frmacos antagonistas muscarnicos ..........J. Flrez y A. M. Gonzlez15. Transmisin catecolaminrgica. Frmacosagonistas catecolaminrgicos .......................J. J. Meana y A. Garca-Sevilla16. Frmacos que modifican la actividad sim-ptica ..............................................................J. A. Garca-Sevilla y F. Barturen17. Frmacos bloqueantes de la placa motriz ybloqueantes ganglionares .............................A. Badia y J. E. Baos18. Anestsicos locales .......................................M. A. HurlSECCIN III. MEDIADORES CELULARES,INFLAMACIN E INMUNIDAD19. Mediadores celulares I. Histamina y 5-hidro-xitriptamina. Farmacologa de la migraa ...A. Pazos20. Mediadores celulares II. Eicosanoides, xidontrico y factor activador de las plaquetas.....J. V. Esplugues y P. Lpez-Jaramillo21. Mediadores celulares III. Angiotensinas, ci-ninas, citocinas y otros mediadores peptdi-cos ...................................................................E. Morcillo y J. Cortijo22. Frmacos analgsicos-antitrmicos y antiin-flamatorios no esteroideos. Antiartrticos ...M. Feria23. Frmacos inmunodepresores e inmunoesti-muladores .......................................................M. A. de Cos y J. MerinoSECCIN IV. SISTEMA NERVIOSOCENTRAL24. Neurotransmisin en el sistema nerviosocentral .............................................................J. Flrez y A. Pazos25. Frmacos analgsicos opioides ....................J. Flrez1717477387107131155165177205213229235261277295305327343355389409435XVndice de captulos 12. 26. Frmacos ansiolticos y sedantes .................M. A. Hurl27. Frmacos hipnticos .....................................J. Monti28. Frmacos anestsicos generales ..................M. A. Hurl29. Frmacos antiepilpticos y anticonvulsivosJ. A. Armijo30. Farmacologa de los movimientos anorma-les. Frmacos antiespsticos ........................A. Pazos y J. Pascual31. Frmacos antipsicticos neurolpticos .......J. Flrez32. Frmacos antidepresivos y antimanacos ...J. del Ro33. Farmacodependencias ..................................J. Cam y F. J. Ayesta34. Frmacos nootropos y neuroprotectores.Farmacologa de las conductas anormales .J. Flrez y M. DierssenSECCIN V. APARATO CIRCULATORIO35. Farmacologa de la insuficiencia cardaca I.Glucsidos digitlicos y otros inotrpicos .J. Tamargo y E. Delpn36. Farmacologa de la insuficiencia cardaca II.Frmacos vasodilatadores, -bloqueantes ydiurticos ........................................................J. Tamargo y E. Delpn37. Frmacos antagonistas del calcio ................A. G. Garca, P. Michelena y L. Ganda38. Frmacos antiarrtmicos ...............................J. Tamargo y C. Valenzuela39. Frmacos antihipertensores .........................J. Galiana y M. Gil40. Frmacos antianginosos ...............................J. M. Baeyens41. Farmacologa de la insuficiencia vascular ..J. FlrezSECCIN VI. APARATO RESPIRATORIO42. FrmacosantiasmticosybroncodilatadoresM. A. Hurl43. Frmacos antitusgenos, mucolticos, sur-factante pulmonar y estimulantes de la res-piracin............................................................J. FlrezSECCIN VII. APARATO DIGESTIVO44. Farmacologa de la motilidad del aparatodigestivo .........................................................J. Flrez y J. V. Esplugues45. Farmacologa de la secrecin cida gstricay de la ulceracin mucosa digestiva ............J. V. Esplugues y J. FlrezSECCIN VIII. MEDIO INTERNO46. Farmacologa de la hemostasia, la coagula-cin y la fibrinlisis .......................................J. Flrez y M. C. Sedano47. Frmacos diurticos ......................................J. Flrez y J. A. Armijo48. Expansoresplasmticos.NutricinartificialJ. A. Amado y J. FlrezSECCIN IX. HORMONAS,METABOLISMO Y VITAMINAS49. HormonasadenohipofisariasehipotalmicasJ. A. Amado y J. Flrez50. Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos,andrgenos y anticonceptivos hormonales ...J. A. Amado y J. Flrez51. Hormonas neurohipofisarias. Frmacos an-tidiurticos. Farmacologa uterina ..............J. Flrez52. Esteroides corticales y antiinflamatorios es-teroideos .........................................................J. Flrez y J. A. Amado53. Hormonas tiroideas y frmacos antitiroideosJ. A. Amado y J. Flrez54. Insulinaehipoglucemiantesorales.GlucagnJ. Freijanes y J. Flrez55. Frmacos hipolipoproteinemiantes. Con-trol de la obesidad .........................................J. Flrez y J. Freijanes56. Frmacos hipouricemiantes y antigotosos .J. Flrez57. Farmacologa del calcio y del fsforo, y desu regulacin ..................................................J. Gonzlez Macas y J. Flrez58. Frmacos antianmicos y factores de creci-miento hemopoytico ...................................J. Flrez59. Vitaminas liposolubles e hidrosolubles ......J. Flrez60. Metales: toxicologa y antdotos ..................J. FlrezSECCIN X. CRECIMIENTO NEOPLSICO61. Quimioterapia antineoplsica I. Bases fun-damentales. Antimetabolitos, fijadores a latubulina, inhibidores de topoisomerasas ....J. Flrez45346947748951353354956559360962763764967168569770572173375778781583184586789190191792794596396998199110071019XVI ndice de captulos 13. 62. Quimioterapia antineoplsica II. Agentesalquilantes. Antibiticos. Agentes varios ...J. FlrezSECCIN XI. ENFERMEDADESINFECCIOSAS63. Farmacologa de las enfermedades infec-ciosas: principios generales, seleccin y aso-ciaciones de antibiticos ...............................A. Mediavilla, J. Flrez yJ. M. Garca-Lobo64. Antibiticos -lactmicos ............................A. Mediavilla y J. M. Garca-Lobo65. Antibiticos aminoglucsidos y glucoppti-dos ...................................................................A. Mediavilla66. Antibiticos macrlidos ...............................A. Mediavilla67. Tetraciclinas, cloranfenicol y otros antibi-ticos .................................................................J. R. Azanza, J. Honorato yA. Mediavilla68. Quinolonas. Sulfamidas. Trimetoprima.Cotrimoxazol. Nitrofurantona ...................J. R. Azanza, B. Sbada y A. Mediavilla69. Farmacologa de las infecciones por mico-bacterias .........................................................J. Flrez, A. Mediavilla yJ. M. Garca-Lobo70. Frmacos antifngicos ..................................A. Mediavilla y J. Flrez71. Frmacos antivricos .....................................S. Echevarra y A. Mediavilla72. Antispticos generales y locales ..................J. Flrez73. Frmacos antiparasitarios I. Protozoos ......J. Flrez74. Frmacos antiparasitarios II. Helmintos yartrpodos ......................................................J. FlrezSECCIN XII. MISCELNEA75. Farmacologa dermatolgica .......................J. N. Boada76. Terapia gnica ...............................................J. M. Arn103910611085110711231131114511591173118712131221123912511273ndice de captulos XVII 14. 1. Concepto de la FarmacologaLa Farmacologa es la ciencia biolgica que estudia lasaccionesypropiedadesdelosfrmacosenlosorganismos.Frmaco es, en sentido amplio, toda sustancia qumicacapaz de interactuar con un organismo vivo. En sentidoms restringido, y en el que se considerar en esta obra,es toda sustancia qumica utilizada en el tratamiento, lacuracin, la prevencin o el diagnstico de una enferme-dad, o para evitar la aparicin de un proceso fisiolgicono deseado.Si se atiende a la terminologa oficiosa de la legislacinespaola, frmaco o sustancia medicinal es toda materia,cualquiera que sea su origen, a la que se atribuye una ac-tividad apropiada para constituir un medicamento; es de-cir, un frmaco es el principio activo del medicamento.Medicamento es la sustancia medicinal y sus asociacio-nes o combinaciones destinadas a ser utilizadas en per-sonas o animales, que tenga propiedades para prevenir,diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades, o paramodificar funciones fisiolgicas, es decir, el medicamentoes el principio activo (o el conjunto de ellos) elaboradopor la tcnica farmacutica para su uso medicinal. Espe-cialidad farmacutica es el medicamento de composicine informacin definidas, y de forma farmacutica y dosi-ficacin determinadas, preparado para su uso medicinalinmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensa-cin al pblico, es decir, el envasado o el preparado con-creto que se adquiere en la farmacia.As entendida la Farmacologa, su espectro abarca to-dos los aspectos relacionados con la accin del frmaco:el origen, la sntesis, la preparacin, las propiedades, lasaccionesdesdeelnivelmolecularhastaelorganismocom-pleto, su manera de situarse y moverse en el organismo,las formas de administracin, las indicaciones teraputi-cas y las acciones txicas. Se convierte, pues, en un campomultidisciplinario que admite desde el bilogo molecularhasta el mdico terapeuta.Enelcontextodelaformacindelestudianteydelpro-fesional, la Farmacologa ofrece la posibilidad de conocerlas acciones y las propiedades de los frmacos de maneraque puedan ser prescritos y aplicados a los enfermos conrigor, con la mxima seguridad y en ptimas condiciones.Los niveles de conocimiento pueden ser variados en fun-cin de las aptitudes y exigencias de cada persona y decada profesin relacionada con la teraputica farmaco-lgica. Pero, dados los notorios avances en el conoci-miento de los mecanismos por los cuales los frmacosinteractan con las molculas de las clulas, la Farmaco-loga ofrece una particular oportunidad para profundizaren el conocimiento de la biologa y de la fisiologa, de lapatologa y de la toxicologa.2. Objetivos de la FarmacologaEl objetivo primordial de la Farmacologa es benefi-ciar al paciente y hacerlo de un modo tan racional y es-tricto como el que suele seguirse para llegar a un buendiagnstico. Eso slo se consigue si previamente existeun profundo conocimiento de qu hacen los frmacos,cmo lo hacen en la situacin patolgica concreta delpaciente, y qu problemas pueden plantear. Para ello espreciso programar la accin teraputica con el mismoesfuerzo que se aplica para desarrollar el proceso diag-nstico. El desarrollo de la qumica, la fisiologa, la bio-qumica y la tecnologa analtica ha permitido aislar pro-ductos enormemente activos de las fuentes naturales y,sobre todo, disear y sintetizar nuevos compuestos, ana-lizar sus acciones y efectos a todos los niveles posibles deorganizacin de la sustancia viva y conocer los procesosque siguen a su paso por el organismo. Esto ha signifi-cadounaexplosinenlaproduccindefrmacoscongranactividadteraputica,uncmulodeinformacinnosiem-pre bien asimilable y, sobre todo, unas posibilidades deaplicacin rigurosa, objetiva e individualizada a las ca-ractersticas de cada paciente.La enorme actividad biolgica de los frmacos entraaun riesgo ineludible: el de la toxicidad. No hay frmacoque no la posea en mayor o menor grado. De ah que todoacto teraputico implique siempre un acto de decisin,mediante el cual se valore la relacin entre el beneficio yel riesgo que el frmaco acarree, no de un modo imper-sonal y terico sino en funcin de las caractersticas y con-diciones de cada paciente.Aceptado el carcter pluridisciplinario de la cien-cia farmacolgica, cabe dividirla, por razones ms deestrategia que de concepto, en las siguientes grandesreas:11La Farmacologa: concepto y objetivosJ. Flrez 15. a) El frmaco en s mismo considerado comprendelas disciplinas de la farmacoqumica, la farmacotecnia, lafarmacognosia, la galnica y la etnofarmacologa.b) El frmaco en su interaccin con los organismoscomprende las disciplinas de la farmacodinamia, la far-macocintica, la farmacogentica, la farmacometra y lacronofarmacologa.c) El frmaco en sus aplicaciones teraputicas y con-secuencias yatrgenas comprende la farmacologa cl-nica, la teraputica y la farmacotoxia. La toxicologa,como se ha desarrollado en la actualidad, rebasa los l-mites de la ciencia farmacolgica, aunque mantiene conella estrechas relaciones.No se pretende definir y analizar cada una de las dis-ciplinas enumeradas, aunque es evidente la estrecha re-lacin que existe entre las disciplinas de un rea y las deotra; no se entiende, por ejemplo, la galnica sin consi-derar aspectos de farmacocintica o de farmacologa cl-nica, etc. Si acaso, conviene insistir en que la gloria y laservidumbre de la ciencia farmacolgica estriban, comoninguna otra, en una situacin de cruce o de frontera en-tre mltiples ciencias bsicas y las ciencias clnicas. Nocabe hablar de frmaco sin hablar de funcin biolgica,normal o patolgica; como no cabe referirse a medica-mento sin referirse a enfermedad.A los efectos de la presente obra, pensada y elaboradapara que los profesionales de diverso origen comprendany aborden la utilizacin de los medicamentos en los pa-cientes con rigor, se destacarn slo los conceptos queforman la trama constitutiva y vertebral de la explicacinde los distintos grupos farmacolgicos.La farmacodinamia estudia las acciones y los efectosde los frmacos. Segn sea el nivel al que se estudien, sepuede subdividir, un tanto artificiosamente, en diversosttulos: farmacologa fisiolgica, bioqumica molecular,etc. El objetivo ltimo es el conocer la interaccin del fr-maco a nivel molecular; pero no menos importante es co-nocer las consecuencias de dicha interaccin en las clu-las y los sistemas, y en los grandes procesos de regulacin.El anlisis de la cuantificacin de acciones y efectos far-macolgicos en relacin con la cantidad de frmaco quese aplique, tanto in vitro como in vivo, suele denominarsefarmacometra.La farmacocintica estudia los procesos y factoresque determinan la cantidad de frmaco presente en elsitio en que debe ejercer su efecto biolgico en cadamomento, a partir de la aplicacin del frmaco sobre elorganismo vivo. Ello requiere el anlisis de las concen-traciones de frmacos y sus metabolitos en los lquidosorgnicos. El movimiento de los frmacos est some-tido a leyes formulables por modelos matemticos. Suconocimiento proporciona importante informacinpara valorar o predecir la accin teraputica o txi-ca de un frmaco. Cuando las leyes se aplican a un in-dividuo determinado, se realiza la farmacocintica cl-nica.La farmacologa teraputica estudia la aplicacin delos frmacos en el ser humano con la finalidad de curar ode alterar voluntariamente una funcin normal. Co-rrelaciona la farmacodinamia con la fisiopatologa, tieneen cuenta los principios de la farmacocintica y valora elndice beneficio/riesgo. A su vez puede distinguirse la far-macologa clnica, disciplina que analiza las propiedadesy el comportamiento de los frmacos cuando son aplica-dos a un ser humano concreto, sano o enfermo, de la te-raputicaqueestablecelaspautasdetratamientoracionalque deben seguirse en los diversos procesos patolgicos.La toxicologa estudia los efectos nocivos o txicos delosfrmacos,ascomolosmecanismosylascircunstanciasque favorecen su aparicin. Dada la amplia definicin defrmaco, la toxicologa abarca toda la ciencia relacionadacon los efectos nocivos de cualquier producto qumico.Su importancia en el mundo actual es evidente por la ago-biante difusin de compuestos qumicos en productosagrcolas, industriales, atmsfera, etc., y por la nocividadinmediata o diferida de muchos de ellos. Desde el puntode vista del medicamento propiamente dicho, la toxico-loga se contempla como patologa yatrgena que estudialas reacciones adversas y las enfermedades producidaspor los medicamentos, tanto si se emplean con fines es-trictamente teraputicos como con fines suicidas.Trminos como farmacologa comparada, cronofar-macologa, etnofarmacologa, etc., tratan simplemente dedestacar aspectos particulares de la ciencia farmaco-lgica.3. El proceso teraputicoPara que el acto teraputico cubra las condiciones deracionalidad que se le deben exigir en la poca actual, espreciso que toda decisin prescriptiva sea el resultado deuna elaboracin en que se sepa responder a las siguientespreguntas:a) Penetra bien el frmaco en el paciente? Para ellose deben tener en cuenta las propiedades farmacuticasdel frmaco (frmula y va de administracin) y la capa-cidad del enfermo para cumplir las rdenes prescriptivas.b) Llega el frmaco bien a su sitio de accin? Estapregunta est relacionada con la vertiente farmacocin-tica y slo tiene buena respuesta si se conocen las ca-ractersticas de absorcin, distribucin, metabolismo yeliminacin del frmaco. Pero, adems de conocerlas demodo general, a veces es necesario analizarlas en el en-fermo particular, ya que determinados fallos teraputi-cos no se deben a que el frmaco sea inadecuado, sino aque, en virtud de determinadas caractersticas del pa-ciente o del frmaco, no se consiguen las concentracio-nes suficientes y durante el tiempo necesario para quepueda ejercer su accin teraputica.c) Produce el frmaco el efecto farmacolgico pre-visto? Hace referencia a las propiedades farmacodinmi-cas del frmaco. La respuesta adecuada a esta pregunta2 Farmacologa humana 16. implica conocer bien las acciones y los efectos de los fr-macos, pero ello no basta, porque existen circunstanciaspatolgicas que alteran la respuesta a los frmacos. Porconsiguiente, es preciso conocer tambin la fisiopatolo-ga de la enfermedad y los mecanismos por los que la pro-pia enfermedad puede cambiar la accin del frmaco.d) El efecto farmacolgico se traduce en un efecto te-raputico o en un efecto txico? No siempre es posible res-ponder adecuadamente a esta elemental pregunta, aveces porque se desconocen todava las acciones funda-mentales de algunos frmacos cuya eficacia es todavaproducto del empirismo, en otras ocasiones porque seduda que un claro efecto farmacolgico sea realmentetil,esdecir,teraputicamenterelevante.Elhechodequeun frmaco no ataque el proceso causal de una enferme-dad no implica que deba ser minusvalorado; en innume-rables circunstancias, la accin sobre un sntoma se tra-duce en una accin teraputica de primera magnitud. Dehecho, pocos son los frmacos que suprimen primaria-mente una desviacin patolgica.Es evidente que, a la vista del nmero creciente de fr-macos activos, de los datos cada vez ms numerosos so-bre sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmi-cas y de sus peligros txicos, resulta cada vez ms difcilreunir, valorar y retener toda la informacin, para esta-blecer una decisin teraputica correcta. ste es el mo-tivo de que, al igual que ocurre en el proceso diagnsticoen que se utiliza abundantemente la colaboracin de ex-pertos en determinadas tcnicas, vaya imponindose larealidad de que tambin en el acto teraputico han de co-laborar los expertos en frmacos, siempre que sean cons-cientes de su propia rea de especializacin y de sus li-mitaciones.4. El medicamento como bien socialEn el entorno social actual, el medicamento se ha con-vertido en un elemento que ejerce un impacto muy pe-culiar. Muchas de las expectativas que se crean a lo largode la interaccin mdico-enfermo, se resuelven o trans-fieren hacia el medicamento, que aparece as mitificado.Incluso cuando el mdico sabe que no hay remedio, re-curre al medicamento-placebo al igual que en otras po-cas se recurra a signos, sortilegios y conjuros. La con-fianza de la sociedad en el medicamento es, a todas luces,exagerada e injustificada.El propio mdico, aplastado algunas veces por una es-tructura sanitaria antihumana, coaccionado por una de-manda de salud a toda costa y carente muchas veces delsosiego necesario para recabar y dar una informacin ve-raz e independiente, trata de escapar por el camino fcilde la prescripcin. Todo ello sirve slo para incrementarel consumo de medicamentos a niveles poco justificados.El medicamento, adems, posee un perfil econmicoinsoslayable que lo introduce en el mundo de la ofertay la demanda. Las empresas farmacuticas del mundooccidental son centros cuya capacidad cientfica e inno-vadora los ha constituido en motores indispensables delprogreso sanitario de la humanidad. Alertas siempre aldesarrollo cientfico y tecnolgico que les toca vivir, hanapostado en los ltimos aos de manera irreversible porlos avances que reporta la ciencia molecular. Y, de formaparalela al progreso en el descubrimiento de las bases ge-nticas de la enfermedad, se adentran en el intrincadouniverso de la terapia gnica, como podr apreciar el lec-tor al final de esta obra.Pero, al mismo tiempo, la industria farmacutica correel riesgo de caer en el juego de las presiones y los bene-ficios a toda costa y de fomentar un consumo innecesa-riodefrmacos.Precisamenteporqueelmedicamentonodebeserunamercancamsdeconsumosinounproductocapaz de beneficiar y de lesionar, por ello su mundo debeser estrictamente regulado por la sociedad a lo largo desus diversas fases de produccin, elaboracin y utiliza-cin. Tanto mejor moneda ser cuanto mejor no nece-sariamente ms se regule su recto trfico. De ah la ne-cesidad de controlar el producto; no slo antes de salir almercado a travs de los ensayos clnicos en sus diversasfases, sino una vez que su uso ha sido ya aprobado. Estasexigencias ineludibles han promovido el desarrollo denuevas formas de estudiar y analizar no slo las accionesde los frmacos en s mismos considerados, sino en su re-lacin con la sociedad a la que pretenden servir. As escomo nace la farmacoepidemiologa, que estudia tantolas consecuencias beneficiosas como las perjudiciales quelos frmacos reportan directa o indirectamente a grupospoblacionales amplios, sean homogneos o heterog-neos.Enestesentido,losestudiosmulticntricoscadavezms generalizados, realizados por decenas de profesio-nales repartidos por todo el mundo, obligados a unificarsus criterios diagnsticos y teraputicos en un objetivocomn, estn consiguiendo resultados de profundo im-pacto que revelan datos de gran alcance sobre la eficaciareal o pretendida de los frmacos, tanto en relacin conla morbilidad de una determinada enfermedad como desu mortalidad. Al conseguir nmeros elevados de pa-cientes en cada estudio, su tratamiento estadstico lograobtener en relativamente poco tiempo unas conclusionesque ofrecen lneas seguras de conducta.La inevitable cara econmica del medicamento ha for-zado el desarrollo de una nueva disciplina: la farmaco-economa. Estudia el costo del medicamento no slo con-sideradoensmismosinotambinenrelacinconelcostoque representa la enfermedad (hospitalizacin, atencinal paciente y baja laboral), y con el costo que ha supuestodesarrollar, elaborar y promocionar el frmaco. Las ine-vitables consecuencias sern comparar costes y tomar de-cisiones. En esta aldea mundial en que lo econmicoprotagoniza casi monstruosamente el acontecer diario desus pueblos, no podan quedar marginados estos anlisis.Lo que cabe pedir es que el sentido humano de la tera-putica no quede asfixiado por el rigor de los nmeros.En este sentido, las polticas dirigidas a resguardar la exis-1. La Farmacologa: concepto y objetivos 3 17. tencia de medicamentos hurfanos en todos los pasesy a asegurar la disponibilidad de medicamentos esen-ciales para pases con bajo ndice de desarrollo consti-tuyen signos inequvocos de primaca del sentido hu-mano.5. Una ltima aclaracinAl final de esta enumeracin un tanto atosigante apesar de incompleta sobre el discurrir de la ciencia y dela conducta relacionadas con el frmaco, fruto de las in-quietudes y curiosidades que ha ido despertando en la so-ciedad, no se debe perder de vista que la razn funda-mentaldelaadministracindeunfrmaconaceenelsenode una relacin concreta, peculiar y no pocas veces mis-teriosa: la de un ser humano que sufre y la de otro que in-tenta poner lo mejor de su conocimiento para aliviar o su-primir ese sufrimiento. La prescripcin de un medica-mento es una pieza importante, probablemente, peroslo una pieza del complejo y humano acto teraputico.Al subrayar este aspecto no se deslegitima el conoci-miento cientfico, ni la visin epidemiolgica, ni la cons-tatacin de su repercusin econmica; pero se destacaque, por encima de todo, prima la acogida que el tera-peuta presta al ser humano que sufre, al que trata de ali-viar, entre otros medios, con unos productos que llama-mos frmacos. stos jams sustituyen, aunque creemoscon seguridad que a menudo ayudan, a la influencia be-neficiosa y teraputica que reporta la clida relacin hu-mana.4 Farmacologa humana 18. I. RECEPTORES FARMACOLGICOS1. Definicin y funcionesCuando se define un frmaco como una sustancia ca-paz de modificar la actividad celular, se est afirmandoque el frmaco no origina mecanismos o reacciones des-conocidos por la clula hasta entonces, sino que se limitaa estimular o a inhibir los procesos propios de la clula.Para ello, el frmaco primero debe asociarse a mol-culas celulares con las cuales, y en razn de sus respecti-vas estructuras moleculares, pueda generar enlaces deunin que casi siempre son reversibles. Si la unin es muyintensa o el frmaco provoca grandes modificaciones enla molcula aceptora, puede hacerse irreversible.Tericamente, existen en los diversos rganos subce-lulares innumerables molculas con radicales capaces deasociarse al frmaco y formar un complejo. Con toda pro-babilidad, muchas de estas asociaciones no originan res-puesta celular alguna: porque la molcula celular acep-tora no es modificada por la molcula farmacolgica enuna forma que pueda repercutir sobre el resto de la c-lula o bien porque la funcin de la molcula aceptora delfrmaco no es suficientemente importante para operarun cambio objetivable en la vida celular. Son sitios de fi-jacin inespecfica.Pero el frmaco se une tambin a otro tipo de mol-culas que, una vez modificadas por l, originan cambiosfundamentales en la actividad de la clula (equilibrioinico, fenmenos de carcter metablico, etc.) ya sea enel sentido de estimulacin o en el de inhibicin. Las di-versas acciones de los frmacos se producen por estasmodificaciones celulares. Las molculas con que los fr-macos son capaces de interactuar selectivamente, gene-rndose como consecuencia de ello una modificacinconstante y especfica en la funcin celular, se denomi-nan receptores farmacolgicos.Entre las molculas celulares con potencial capacidadde comportarse como receptores farmacolgicos se en-cuentran, lgicamente, aqullas dotadas en particularpara mediar la comunicacin intercelular, es decir, los re-ceptores que reciben la influencia de sustancias endge-nas, como los neurotransmisores y cotransmisores, losneuromoduladores, las hormonas y otros mediadores en-dgenos que, liberados por una clula, tienen capacidadde influir sobre la actividad de otra. Todas estas sustan-cias codifican la seal que han de transmitir a travs desu receptor.Los receptores son estructuras macromoleculares denaturaleza proteica, asociadas a veces a radicales lipdi-cos o hidrocarbonados, que se encuentran localizados engran nmero en las membranas externas de las clulas,en el citoplasma y en el ncleo celular. Entre las res-puestas funcionales que los receptores pueden desenca-denar destacan:a) Modificaciones de los movimientos de iones y,como consecuencia, de los potenciales bioelctricos, encuyo caso el receptor suele estar ligado a canales inicos.b) Cambios en la actividad de mltiples enzimas,cuando el receptor est conectado a estructuras mem-branosas o intercelulares capaces de mediar reaccionesqumicas, como fosforilacin de protenas, hidrlisis defosfoinostidos, etc.c) Modificaciones en la produccin y/o la estructurade diversas protenas, en el caso de receptores con capa-cidad de modificar los procesos de transcripcin y snte-sis proteicas.La generacin de la respuesta de un frmaco debida ala activacin de su receptor requiere la puesta en marchade un mecanismo efector que suele originar, como ya seha sealado, un cambio en el flujo de un ion o en el nivelde un segundo mensajero qumico. El receptor pre-senta, por lo tanto, dos funciones fundamentales: unir alligando especfico y promover la respuesta efectora. Lasconsecuenciasmolecularesdelasinteraccionesconlosre-ceptores ms importantes se analizarn en el captulo 3.La mayora de los frmacos actan mediante la unina receptores especficos que poseen estas caractersticasy comparten las propiedades que se describen a conti-nuacin. Sin embargo, existen frmacos cuyos efectos seproducen en virtud de su interaccin con elementos in-tracelulares y extracelulares difciles de considerar re-72Acciones de los frmacos I.Interacciones frmaco y receptorA. Pazos 19. ceptores en sentido estricto, pero que se comportan comoelementos diana de frmacos. Dentro de este grupo se in-cluyen: a) los frmacos que actan inhibiendo la activi-dad de diversas enzimas (p. ej., la ATPasa Na+/K+-de-pendiente o la monoaminooxidasa); b) los quelantes, quefijan diversos cationes; c) los frmacos que son anlogosestructurales de sustancias endgenas y que actan comofalsos sustratos de enzimas (p. ej., los anlogos de basespricas y pirimidnicas, con actividad antineoplsica), yd) los que interfieren en la actividad de los transporta-dores ligados a los sistemas de recaptacin de los neuro-transmisores.2. Interaccin entre el frmaco (ligando)y su receptor2.1. Mecanismo de la interaccinLosdosrequisitosbsicosdeunreceptorfarmacolgicoson la afinidad elevada por su frmaco, con el que se fijaaun cuando haya una concentracin muy pequea de fr-maco, y la especificidad, gracias a la cual puede discrimi-nar una molcula de otra, aun cuando sean parecidas.La especificidad con que un frmaco o ligando se unea su receptor permite analizar las caractersticas de su fi-jacin mediante tcnicas de marcaje radiactivo del li-gando. De este modo se consigue detectar su localizacinen tejidos, clulas y estructuras subcelulares, cuantificarsu densidad, precisar la afinidad entre frmaco y recep-tor, intentar su aislamiento, purificacin y cristalizaciny analizar su estructura.La afinidad se debe a la formacin de enlaces entre fr-maco y receptor; el ms frecuente es el inico, pero puedereforzarse con otros enlaces: fuerzas de van der Waals,puentes de hidrgeno o interacciones hidrfobas. Ex-cepcionalmente se pueden formar enlaces covalentes queson los ms firmes y que suelen originar interaccionesirreversibles. En general, la fijacin de un frmaco A a sureceptor es de carcter reversible, por lo que puede apli-carse la frmula:k1A + R ARk2donde A = molculas de frmaco, R = nmero de recep-tores libres, AR = complejo frmaco-receptor o nmerode receptores ocupados, y k1 y k2 son las respectivas cons-tantes de la velocidad de formacin y desintegracin delcomplejo. En equilibrio, las velocidades de formacin ydisociacin son iguales:[A] [R] k1 = [AR] k2, por lo que:[A] [R] k2 = = KD[AR] k1KD es la constante de disociacin en equilibrio y su in-versa es la constante de asociacin en equilibrio (KA);cuandolamitaddelosreceptoresestnunidosalfrmaco,es decir, cuando [R] = [AR],KD = [A]Puesto que el nmero total de receptores [Rt] = [R] +[AR], sustituyendo en [1] tendremos:[A] [Rt] [A] [AR] = KD [AR], y[A] [Rt] = [AR] [[A] + KD];por lo tanto,[AR] [A] = , [2][Rt] [A] + KDo bien[Rt] [A][AR] = [3][A] + KDCuando [A] = KD, entonces[Rt][AR] = ,2es decir, la concentracin de frmaco necesaria para fi-jarse a la mitad de los receptores es igual a la constantededisociacin.Comosuinversaeslaafinidad,cuantome-nor sea esta concentracin, mayor ser la afinidad de fi-jacin. La afinidad de un frmaco por su receptor tieneque ser alta, con valores acordes con los rangos de con-centracin alcanzados por ese frmaco en los tejidos. Lavelocidad de asociacin es sensible a la temperatura: atemperaturas bajas la velocidad desciende notablemente.2.2. Representacin grficaLas caractersticas de la fijacin de un frmaco a susreceptores se estudian mediante cuantificacin del n-mero de molculas marcadas y dotadas de actividad es-pecfica que se fijan a un tejido. Ello permite analizar laafinidad del frmaco por sus receptores y precisar el n-mero de receptores. En efecto, si a la concentracin defrmaco fijado [AR] se la denomina B, a la concentracintotal de receptores [AR] + [R] se la designa Bmx y a laconcentracin de A libre (no unido a receptores) se la de-nomina F, de acuerdo con la ecuacin [3]:Bmx [F][B] = [4]KD + [F]Esta ecuacin origina una hiprbola rectangularcuando el eje de ordenadas es el frmaco fijado y el de8 Farmacologa humana[1] 20. abscisas, el frmaco libre (fig. 2-1 A). Para hallar ms f-cilmente la constante de disociacin y el nmero de re-ceptores se recurre a la representacin de Scatchard, quees una lnea recta obtenida por una sencilla transforma-cin de la ecuacin [4]:[B] [B] Bmx = + [5][F] KD KDBSi la ordenada es y la abscisa es B (fig. 2-1 B), laF1pendiente es el negativo de la afinidad y la abs-KDcisa en el origen, o interseccin de la recta con el eje X,expresa el nmero total de receptores Bmx.Al poder analizar la afinidad entre frmaco y receptor,y cuantificar el nmero de receptores disponibles, el m-todo permite observar las modificaciones que, fisiolgicao patolgicamente, pueden sobrevenir sobre ambos pa-rmetros.En ocasiones, la unin entre A y R no sigue la ley de accinde masas, dando lugar a una representacin de Scatchard cur-vilnea (fig. 2-2). Las causas ms frecuentes de este fenmenoson: a) la existencia de ms de un sitio de fijacin en la pobla-cin marcada, con valores de afinidad diferentes, y b) interac-ciones de tipo cooperativo: la fijacin de cada molcula delradioligando afecta la fijacin de las sucesivas molculas, biende forma favorecedora (cooperatividad positiva, curva haciaarriba) o perturbadora (cooperatividad negativa, curva haciaabajo). Existe una transformacin matemtica que permite laidentificacin de estos fenmenos: el anlisis de Hill. Este an-lisis se basa en la ecuacin:Blog = nH log F nH log KD [6]Bmx Ben la que nH es el coeficiente de Hill. Si el sistema sigue la leyde accin de masas, este coeficiente debe ser prximo a la uni-dad. Valores de nH inferiores a la unidad indican la existenciade ms de un sitio de unin o bien la de cooperatividad nega-tiva.2.3. Curvas de competicinEl mtodo de fijacin de radioligandos permite tam-bin analizar el fenmeno de competencia que se esta-blece entre dos frmacos que poseen afinidad por unmismo receptor. Si uno de los frmacos (A) presenta unaalta afinidad conocida y se utiliza en forma radiactiva, lacapacidad de desplazamiento del otro frmaco (I) frentea la fijacin de A es un indicador de la afinidad de I porel receptor. El perfil de competicin se obtiene cuantifi-cando el porcentaje de la fijacin de una concentracinconstante de A que va quedando en la muestra a medidaqueseleaadenconcentracionescrecientesdeIenformano radiactiva. La disminucin de la fijacin especfica deA es proporcional al aumento de la concentracin de I,adoptando esta relacin una curva en forma de S inver-tida cuando se representa en forma semilogartmica(fig. 2-3). La concentracin capaz de producir el 50 % dedesplazamiento es la IC50. La constante de inhibicin (Ki)indica la afinidad de I:IC50Ki = [7][A]1 + KDdonde KD es la constante de disociacin de A.2. Acciones de los frmacos I. Interacciones frmaco y receptor 9Fig. 2-2. Representaciones de Scatchard curvilneas. A) Lacurvatura se debe a la existencia de dos clases de sitios de fija-cin independientes entre s. B) La interaccin se produce conuna clase de sitios que interactan entre s en la forma de co-operacin negativa.Fig. 2-1. Curvas de fijacin de un radioligando a su receptor.A) Saturacin de la fijacin de un 3H-ligando A en un tejido.El tejido es incubado con el ligando a concentraciones crecien-tes, estando A solo (fijacin total) o con una concentracin ele-vada de otro ligando no radiactivo (fijacin inespecfica, nosaturable). La fijacin especfica o saturable resulta de la dife-renciaentreambosvalores:totalmenosinespecfica.B:frmacounido a receptor. B) Representacin de Scatchard de la fijacinespecfica, segn los datos obtenidos en A. F: frmaco libre.200150100501 2 4 6 8 10 25 50 75 100[B](fmol/mgdeprotena)TotalEspecficaInespecfica[B]/[F]Pendiente KA = 1KDBmx[A] (nM) [B]A BUna clase desitio de fijacincon cooperatividadnegativa[B][B][B]/[F][B]/[F]Dos clases desitios de fijacinindependienteA B 21. Adems de determinar la afinidad de un frmaco porel receptor, los estudios de competicin, repetidos parauna serie de frmacos, permiten elaborar el perfil de afi-nidades farmacolgicas por un receptor determinado, loque le confiere una identidad propia. Este tipo de anli-sis tiene especial inters para: a) confirmar que un nuevoproducto, que en estudios funcionales parece actuar me-diante un receptor determinado, se fija de manera espe-cfica a l y b) detectar subtipos de receptores, basndoseen el diferente orden de afinidades (Ki) frente a un mismoradioligando en diferentes tejidos (v. 5).3. Concepto de frmaco agonista y antagonistaEl mero hecho de que un frmaco interacte especfi-camente y con elevada afinidad con un receptor no es mo-tivo suficiente para que, de dicha interaccin, surja unaaccin farmacolgica. Para que ello ocurra es preciso queel frmaco tenga el poder de modificar la molcula re-ceptora en la forma necesaria a fin de que se desencadeneun efecto. La capacidad del frmaco para modificar el re-ceptor e iniciar una accin es lo que define su eficacia. Elfrmaco que presenta esta caracterstica es denominadoagonista y el que no la presenta, es decir, que se une alreceptor, pero no lo activa, antagonista. Con frecuencia,pequeos cambios en la estructura de un frmaco modi-fican su eficacia; por esta razn, dentro de una familia far-macolgica, unos pueden tener propiedades agonistas yotros, antagonistas.4. Sitios de fijacin y estados de actividaddel receptorPor definicin, tanto los frmacos agonistas como losantagonistas se fijan a un mismo receptor, por cuya ocu-pacin deben competir. Sin embargo, existen diferenciasentre las propiedades de la unin de los agonistas y losantagonistas, tanto en lo que se refiere a la afinidad comoa la influencia de otros factores: en muchos casos la fija-cin de los agonistas al receptor, estudiada mediante ra-dioligandos, es modificada por la presencia o la ausenciade diversos iones (en particular, cationes monovalentesy divalentes) y de nucletidos de guanina. Por el contra-rio, la fijacin de antagonistas no se modifica en funcinde la presencia de estos elementos. Adems, la unin delos agonistas a su receptor es ms sensible a las modifi-caciones de temperatura que la de los antagonistas. Es-tasdiferenciasreflejanlasingularidaddelaunindelago-nista a su receptor, en tanto que va a originar la respuestabioqumica final.Asimismo, el estudio experimental de la interaccin li-gando-receptor revela a menudo la existencia de dos si-tios de fijacin para un mismo receptor, uno de alta afi-nidad y otro de baja afinidad, por los cuales el agonista yel antagonista pueden mostrar diferentes capacidades defijacin, lo que plantea la complejidad de la competenciaentre ambos frmacos.Los agonistas reconocen de forma bastante selectiva los si-tios de alta afinidad, que son los que estn directamente impli-cados en la respuesta funcional, en tanto que los antagonistastienden a ocupar ambas poblaciones de sitios (alta y baja afini-dad). Se ha propuesto que la existencia de estas poblacionesobedece a diversas conformaciones del receptor. El antagonistano ocupa necesariamente el mismo sitio que el agonista en lamolcula receptora.El modelo de sitios de alta y baja afinidad se ha desarrolladopara aquellos receptores cuyo mecanismo de generacin de res-puesta se relaciona con la asociacin a una protena G. Las ca-ractersticas detalladas de estos mecanismos de transduccin seestudian en el captulo 3. Hasta cierto punto se puede genera-lizar el modelo asumiendo la existencia de dos posibles estadosdel receptor, activo e inactivo (conformacin abierta y cerradade un canal, estado de acoplamiento o de desacople a protenaG). Las posibilidades de desarrollo de este modelo y las pers-pectivas farmacolgicas que abre se exponen con cierto detallems adelante (v. II, 3).5. Subtipos de receptoresUn ligando L puede ejercer una gran variedad de efec-tos fisiolgicos y farmacolgicos en funcin de los diver-sos sistemas (rganos y tejidos) en los que acte. Si se de-muestra que algunas de estas acciones son imitadasselectivamente por un grupo A de frmacos de su mismafamilia, y otras acciones lo son por otro grupo B de con-gneres, puede sugerirse que L y las sustancias A actansobre un subtipo de receptor distinto del que ocupan, enel segundo caso, el propio L y sus congneres B. El ha-llazgo de antagonistas selectivos para unos y otros efec-tos confirma la existencia de dichos subtipos (p. ej., re-ceptores muscarnicos y nicotnicos de la acetilcolina).Sin embargo, la diferenciacin funcional de subtiposde receptores se realiza con mayor seguridad mediante elanlisis del rango de potencia de agonistas y antagonis-10 Farmacologa humana10050011 10 9 8 7 6 5%Fijacinde3H[5-HT]K1(nM)A = 0,6B = 1,5C = 29,9D = > 3.000A B C D log [M]Fig. 2-3. Inhibicin producida por los productos A, B, C y Dsobre la fijacin del ligando 5-HT a un receptor. Las curvas dedesplazamiento corresponden a la existencia de ligandos quecompiten por la fijacin con afinidades diferentes (v. valoresde Ki). (De Pazos A, Palacios JM. Brain Res 1985; 346:205-230,con autorizacin.) 22. tas. Cuando un grupo de agonistas de una misma familiamantiene un orden de potencia determinado en relacincon algunas respuestas (A) y un orden distinto de poten-cia en relacin con otras (B), se puede afirmar que las res-puestas A dependen de un subtipo de receptor distintodel activado para provocar las respuestas B. De igualforma, la existencia de un orden diferente de potenciapara una serie de antagonistas en diversas respuestas in-dica la existencia de diversos subtipos de receptores(p. ej., receptores a-adrenrgicos y b-adrenrgicos).Adems de su demostracin por mtodos funcionales,tambin es posible poner de manifiesto la existencia desubtipos de receptores mediante los estudios de fijacinde radioligandos. En este caso, cuando el orden de afini-dades (Ki) mostradas por diversos frmacos agonistas y/oantagonistas en curvas de competicin es diferente enfuncin del sistema o tejido analizado, se puede hablarde subtipos de sitios de fijacin. El orden de Ki debe, enprincipio, concordar con el orden de potencia encontradoen estudios funcionales.6. Regulacin de receptoresLos receptores, como molculas especficas de las c-lulas, poseen un ciclo biolgico determinado, de formaquesuturnoverovelocidadderecambioestdefinidoporel equilibrio entre los procesos de sntesis, movimiento ydesintegracin, dentro de sus sistemas especficos de re-gulacin (fig. 2-4). Es posible estudiar la influencia de losfactores que regulan la presencia y la actividad de los re-ceptores en un sistema determinado. En lo que se refie-re a la densidad, esta regulacin puede ser por incremen-to (up-regulation) o por disminucin (down-regulation).Sin embargo, la modificacin del nmero de recepto-res no es el nico mecanismo de regulacin ya que, aun-que no vare la cantidad, puede haber modificaciones enla afinidad o, lo que es ms importante, en la capacidadpara convertir la ocupacin del receptor en respuesta bio-lgica.A continuacin se describen los diversos tipos de de-sensibilizacin e hipersensibilidad de receptores. Los me-canismos moleculares desencadenantes de estas respues-tas se estudian en el captulo 3.6.1. Desensibilizacin de receptoresEs la prdida de respuesta de una clula a la accin deun ligando, como resultado de la accin de este ligandosobre la clula. La desensibilizacin es un componenteimportante de la capacidad homeosttica en los procesosde activacin celular y tiene evidentes consecuencias decarcter fisiolgico y patolgico. La desensibilizacin de-termina que la clula quede protegida frente a la esti-mulacin excesiva o prolongada. En Farmacologa, ladesensibilizacin proviene de la accin del frmaco ago-nista. Cuando se desarrolla de manera rpida, se la de-nomina tambin tolerancia aguda o taquifilaxia, y si lohace de forma lenta en el curso de das, tolerancia cr-nica.Se habla de desensibilizacin homloga cuando la pre-sencia del ligando afecta nicamente la capacidad de res-puesta del receptor ocupado por dicho ligando. Esta de-sensibilizacin puede llevar consigo: a) una disminucinen la afinidad, como consecuencia del modificacionesconformacionales del receptor y b) una reduccin en elnmero de receptores, ya sea por inactivacin, secuestrohacia el interior de la clula, degradacin metablica oreduccin en la sntesis de nuevas molculas receptoras.En la desensibilizacin heterloga se produce una pr-didaderespuestanosloalaaccindelligando,sinotam-bin a la de agonistas de otros receptores. Por lo tanto, lareduccin de la respuesta se debe a cambios tanto en elreceptor como en los elementos posreceptoriales comu-nes a diversos tipos de agonistas.6.2. Hipersensibilidad de receptoresEs el incremento de respuesta de una clula a la accinde un ligando como resultado de la falta temporal de ac-2. Acciones de los frmacos I. Interacciones frmaco y receptor 11AgonistaReceptores VesculacubiertaVesculaintracelular(endosoma)ReceptordegradadoAparatode GolgiSntesis dereceptoresRetculo citoplsmicoNcleoFig. 2-4. Diagrama esquemtico del ciclo biolgico de los re-ceptores de membrana (v. texto). (De Pratt W, Taylor P. TheBasis of Pharmacology. Nueva York: Churchill Livingstone,1990, con autorizacin.) 23. cin de dicho ligando sobre la clula. Es un fenmeno fi-siolgico que se produce con frecuencia cuando se des-nerva una va nerviosa o cuando se bloquea un receptorcon frmacos de carcter antagonista, o cuando se deple-ciona el neurotransmisor de una va nerviosa. En lo quese refiere al receptor propiamente dicho, se puede ob-servar el aumento de su nmero como consecuencia deun incremento en el proceso de sntesis o de una dismi-nucin de la degradacin y el incremento de la afinidad.7. Alteraciones de los receptores en patologaCon frecuencia se detectan modificaciones en la den-sidad o en las propiedades de los receptores en diversosprocesos patolgicos. En muchas ocasiones, la alteracindel receptor es de carcter secundario, bien como res-puesta reguladora a cambios en la concentracin de su li-gando natural, bien como una consecuencia de alteracio-nes en las poblaciones celulares en las que los receptoresse encuentran. Un ejemplo de la primera situacin es ladisminucin de receptores b-adrenrgicos cardacos enla insuficiencia cardaca congestiva, como consecuenciade la hiperestimulacin simptica mantenida. La prdi-da de receptores colinrgicos y noradrenrgicos cerebra-les en ciertas enfermedades neurodegenerativas, como laenfermedad de Alzheimer, ilustra la segunda posibilidad.Pero existen otras entidades patolgicas que estn cau-sadas primariamente por alteraciones en los receptores oen sus sistemas efectores. Entre ellas se incluyen la mias-tenia grave, causada por un dficit inmunitario de recep-tores colinrgicos nicotnicos, o alguna forma de diabe-tes mellitus, en la que existe una deplecin de receptoresinsulnicos de origen autoinmune. De igual forma, variosproductos de oncogenes, capaces de transformar clulasnormales en neoplsicas, son formas aberrantes de di-versos receptores. Por ltimo, debe tenerse en cuentaque, adems de afectar las molculas receptoras propia-mente dichas, los procesos patolgicos alteran tambincon frecuencia los mecanismos posreceptor que medianlas respuestas funcionales, ya sean los transductores deseal o los efectores bioqumicos finales.II. INTERACCIONES ENTRE FRMACOSAGONISTAS Y ANTAGONISTAS1. Acciones de los frmacos agonistasEl anlisis de las relaciones entre concentracin deagonistayefecto,quesedesarrollaacontinuacin,sebasaen la teora ocupacional, es decir, en la asuncin de queel efecto farmacolgico es funcin de la cantidad de re-ceptores ocupados. Aunque este modelo es el ms acep-tado comnmente, existen otros, como el basado en lateora operacional, cuyo desarrollo no se expone en estecaso.1.1. Relacin entre ocupacin de receptoresy respuesta farmacolgicaLa intensidad del efecto farmacolgico, EA, producidopor un agonista A como consecuencia de la formacin delcomplejo AR, define el grado de eficacia del frmaco. Lamagnitud de la respuesta de A es una funcin positiva,pero no necesariamente lineal, del grado de ocupacin dereceptores:EA AR = f e [8]Emx Rtdonde Emx = efecto mximo y e = eficacia.De las ecuaciones [2] y [8] se deduce que:EA [A] = fe [9a]Emx KD + [A]o bien:1EA = Emx fe [9b]KD1 + [A][A]Al parmetro e se lo conoce tambin conKD + [A]el nombre de estmulo (S), de forma queEA = f(S) [10]EmxLa naturaleza de la funcin f guarda relacin con losfenmenos de transduccin y amplificacin de la res-puestaligadosalasconsecuenciasmolecularesdelauninentre frmaco y receptor (v. cap. 3). La eficacia (e) estntimamente relacionada con el trmino actividad in-trnseca.En las ecuaciones [8] y [9a] quedan implcitos los si-guientes supuestos: a) la combinacin de una molculade A con el receptor es un estmulo de todo o nada; b) elefecto farmacolgico es proporcional al nivel de estmulogenerado, y c) el complejo AR se forma con facilidad yse disocia con cierta rapidez.La eficacia (e) es una magnitud relacionada, por unaparte, con la capacidad intrnseca de A para generar elestmulo y, por la otra, con el nmero total de receptoresexistentes en el sistema. Por ello, puede considerarse que:e=eRt [11]siendo e una constante propia del frmaco, que indica sucapacidad de estmulo por unidad receptora y que se de-nomina eficacia intrnseca.12 Farmacologa humana 24. Combinando las ecuaciones [9a] y [11],EA e Rt [A] = f [12]Emx KD + [A]que es la ecuacin fundamental de las relaciones ocupa-cin-respuesta farmacolgicas. De esta ecuacin se de-duce que la respuesta farmacolgica depende de dos va-riables ligadas al propio frmaco A, e y KD, y de otras dosdependientes del tejido o sistema estudiado, f y Rt.1.2. Curva dosis-efectoLa representacin grfica en la que se relacionan laconcentracin de A y la respuesta farmacolgica resul-tantecomofraccindelefectomximoalcanzableoriginauna curva dosis-respuesta. Las propiedades de dichacurva se analizan clsicamente a partir de la ecuacin [9a]y suponiendo que f sea lineal. En este caso, si la concen-tracin se expresa en forma aritmtica, la curva es hiper-blica, comienza en el origen y se aproxima asinttica-mente a Emx (fig. 2-5 A). Si la concentracin de A seexpresa en forma logartmica, la representacin adquierela forma de una curva sigmoidea simtrica que se acercaasintticamente al valor 0 y al valor mximo (fig. 2-5 B);es simtrica aproximadamente en el punto en el que seconsigue el 50 % del efecto mximo, obtenindose en di-cho punto la pendiente mxima de la curva: en esa por-cin central, la curva se aproxima a una lnea recta.Una representacin doble recproca origina una trans-formacin en forma de recta.La posicin lateral de la curva a lo largo del eje de abs-cisas indica la potencia y se relaciona con la afinidad delfrmaco por su receptor. A mayor potencia, menor can-tidad de frmaco ser necesaria para conseguir un efec-to determinado. En el caso terico en que f es lineal de1acuerdo con [9b], EA = Emx cuando KD = A, es decir,2la concentracin de frmaco necesaria para conseguir lamitad del efecto mximo expresa la KD y, por lo tanto, laafinidad. Dicha concentracin se denomina dosis eficaz50 o DE50.La pendiente de la curva indica el nivel de variacinde dosis para modificar el grado de respuesta. Por ltimo,el efecto mximo alcanzado se relaciona con la capacidadde produccin de la respuesta farmacolgica (fig. 2-5 B);para un mismo sistema, dicho efecto mximo puede con-siderarse como un indicador de la eficacia.1.3. Receptores de reservaDado que la funcin f que relaciona la proporcin de recep-tores ocupados y la respuesta es, con frecuencia, no lineal, elloindica que un frmaco agonista puede alcanzar el efecto m-ximo sin necesidad de ocupar todos los receptores del sistema.Surge as el concepto de receptores de reserva para definir lapoblacin de receptores cuya ocupacin no es necesaria paralograr el efecto mximo. La existencia de dicha poblacin de re-ceptores se demuestra mediante estudios de bloqueo parcialirreversible, que ponen de manifiesto cmo un frmaco conti-na alcanzando el mismo efecto mximo a pesar de estar inac-tivada una parte de los receptores del sistema (fig. 2-6). La cuan-ta de la poblacin de receptores de reserva puede variardependiendo no slo del tejido en el que se estudie, sino tam-bin en funcin del agonista utilizado. As pues, debe enten-derse que dicha poblacin es virtual y corresponde a recepto-res no requeridos para lograr el efecto mximo de un frmaco2. Acciones de los frmacos I. Interacciones frmaco y receptor 1310,5102 101100101102[B] = 0 0,001 0,010,1E/Emx[A]Fig.2-6. Curvasdosis-efectoparaunagonistacompletoAsoloy con concentraciones crecientes de un bloqueante irreversi-ble del receptor B. Obsrvese que el efecto mximo se man-tiene hasta que se bloquea de forma irreversible una gran pro-porcin de receptores, ilustrando as el concepto de receptoresde reserva.0 2 4 6 8 10 102101 100 101 1021,00,750,50,2501,00,750,50,250E/Emx E/EmxEmx/2KD KD[A], escala aritmtica [A], escala logartmicaA BFig. 2-5. A y B) Curvas tericas dosis-respuesta en las que elefecto se representa como porcentaje de la respuesta mxima.KD es la constante de disociacin del frmaco [A] en el equili-brio (v. texto). 25. determinado en un sistema determinado. No constituye, por lotanto, una fraccin de receptores que deban considerarse fun-cionalmente independientes o diferentes.A medida que la funcin f se aparta de la linealidad y se uti-lizan frmacos agonistas capaces de producir respuestas con ba-jos niveles de ocupacin, los valores de DE50 y KD se separan,y la estimacin funcional de la afinidad a partir de la DE50 de lacurva dosis-efecto se vuelve inexacta.De lo expuesto anteriormente se deduce que la eficacia in-trnseca de diversos agonistas en un mismo sistema puede serdiferente y, por lo tanto, stos pueden producir efectos igualescon proporciones de ocupacin diferentes. En este sentido, sepuede diferenciar, al menos, entre agonistas completos, aque-llosaltamenteeficaces,capacesdeproducirefectosconunabajaproporcin de receptores ocupados, y agonistas parciales, aque-llos que presentan bajos niveles de eficacia y producen efectosmximos menores que el agonista completo. La utilizacin delos primeros permite identificar la existencia de una poblacinde receptores de reserva, que se reduce claramente cuando seusa un agonista parcial.2. Acciones de los frmacos antagonistasCuando dos frmacos, A y B, poseen afinidad por unmismo receptor y actan de forma simultnea, se inter-fieren mutuamente para ocupar el receptor. En un sis-tema determinado, si la eficacia intrnseca eB de B es me-nor que la eA de A, la ocupacin de receptores por partede B restar intensidad al efecto que conseguira A si ac-tuase solo. El frmaco B se convierte entonces en un an-tagonista competitivo de A.La interaccin de ambos frmacos con los receptoresser:[A] + [B] + [R] [AR] + [BR] !Efectoy el efecto total resultante de la accin de A y B ser:EAB eA Rt KB [A] + eB Rt KA [B] = f[13]Emx KAKB + KB [A] + KA [B]2.1. Antagonistas purosSiserepresentagrficamentelarelacinentreelefectoconseguido por dosis crecientes del agonista A con variasconcentracionesconstantesdelantagonistapuroB,seob-tiene una familia de curvas que alcanzan, todas ellas, elmximo efecto posible: el antagonismo es vencible conslo aumentar suficientemente la dosis del agonista.Dado que la eficacia intrnseca eB del antagonista com-petitivo puro es 0, las curvas tienen la misma forma desdeel origen y son paralelas (fig. 2-7 A), y la ecuacin [13] seconvierte en:EAB eA Rt KB [A] = f [14a]Emx KAKB + KB [A] + KA [B]o tambinEAB 1 = feA Rt [14b]Emx KA [B]1 + 1 + [A] KBSi se denomina A1 a la concentracin de agonista capaz deproducir una respuesta determinada en ausencia del antago-nista B, y A2 a la concentracin de agonista necesaria para pro-ducir, en presencia de B, la misma respuesta que A1, compa-rando [14b] y [9b] se obtiene finalmente:A2 [B] = + 1 [15]A1 KBEsta ecuacin cuantifica la relacin entre la presencia de an-tagonista y el incremento de la concentracin de agonista ne-cesario para mantener el nivel de respuesta, ilustrando que lacuanta de dicho incremento es directamente proporcional a laconcentracin y la afinidad del antagonista.A2Si a la razn de concentraciones (o de dosis) se la de-nomina dr, se obtiene: A1[B]dr 1 = KBy obteniendo logaritmos:log (dr 1) = log [B] log KB [16]que define una recta conocida como recta de Schild. El anlisisde esta recta permite determinar la naturaleza competitiva delantagonismo y calcular la constante de afinidad del antago-nismo. Cuando dr = 2, log KB (pKB) = log [B]; esto corres-ponde al valor de pA2, un parmetro emprico que estima laconstante de disociacin en equilibrio del antagonista.2.2. Agonistas parcialesEn el caso de los agonistas parciales, estos frmacosproducirn cierto efecto farmacolgico cuando se admi-nistren solos, aunque sin alcanzar el efecto mximo de losagonistas completos. Si actan simultneamente con otroagonista de mayor eficacia, el efecto resultante de las ac-ciones de ambos mostrar una familia de curvas como larepresentada en la figura 2-7 B: las curvas se cruzan en elpunto que corresponde a la eficacia mxima del agonistaparcial. La respuesta al agonista completo o puro a con-centraciones por debajo de las que corresponden al puntode cruce, en presencia del agonista parcial, no llega a seraditiva (entre agonista puro y agonista parcial). A con-centraciones de agonista puro por encima del punto decruce, la respuesta total ser inferior a la que correspon-dera si no estuviera presente el agonista parcial: es en-tonces cuando el agonista parcial muestra plenamente sucapacidad antagonista, que ser tanto mayor cuanto mselevada sea su concentracin; el antagonismo, en cual-14 Farmacologa humana 26. quier caso, es vencible.2.3. Antagonismo no competitivoCuando el antagonista B acta sobre un sitio de fija-cin ntimamente relacionado con el receptor, pero dife-rente del de reconocimiento del agonista, se produce unfenmeno de antagonismo no competitivo. En este caso,la accin del agonista queda anulada, sin que el incre-mento de su concentracin permita alcanzar una ocupa-cin mxima de receptores. Las curvas dosis-respuestaobtenidas por A en presencia de B pueden variar consi-derablemente en funcin del tejido utilizado, debido a ladistinta eficiencia del acoplamiento entre estmulo y res-puesta. Sin embargo, a medida que se incrementa la con-centracin del antagonista, el desplazamiento hacia la de-rechaseacompaadeunaprogresivareduccindelefectomximo (fig. 2-8).2.4. Antagonismo irreversibleEl antagonismo irreversible se produce cuando la fija-cin del antagonista al receptor es muy intensa, por ejem-plo, en uniones de tipo alquilo. Este antagonismo estiempo-dependiente, puesto que cuanto ms prolongadosea el contacto del tejido con el antagonista, mayor serla magnitud del antagonismo. Los antagonistas irreversi-bles generan curvas dosis-respuesta similares a las de losantagonistas no competitivos, es decir, una depresin delefectomximoquenoesvenciblemedianteelincrementode la concentracin del agonista.2.5. Antagonismo funcionalCuando dos frmacos, A y B, actan sobre diferentesreceptores, generando respuestas sobre un mismo sis-tema efector, puede suceder que de la interaccin de Bcon su receptor resulte una accin que impida o interfieraen la respuesta provocada por A al unirse al suyo. En estecaso se produce un antagonismo funcional, en el que Bse comporta como un antagonista no competitivo, pro-ducindose una depresin del efecto mximo alcanzado(fig. 2-9).2.6. Antagonismo qumicoEste tipo de antagonismo no est relacionado con lainteraccin frmaco-receptor, sino que se debe al hechode que el antagonista reacciona qumicamente con el ago-nista, neutralizndolo e impidiendo, por lo tanto, que2. Acciones de los frmacos I. Interacciones frmaco y receptor 15100 101101 1021,00,80,60,40,201,00,80,60,40,20[A]100 101101 102[A][B] = 0 1 4 16 64 [B] = 0 1 4 16 64eA = 1eB = 0eA = 1eB = 0,25EAB EABA B[B] = 0 1 3 5 20 100500Respuesta(%) 4 3 2 1 0 1 2EstmuloRespuestalog ([A]/KA)Fig. 2-8. Efecto de diversas concentraciones de un antago-nista no competitivo B sobre la respuesta farmacolgica pro-vocada por un agonista A. (De Kenakin TP, 1987, con autoriza-cin.)Fig. 2-7. Curvas tericas dosis-efecto obtenidas mediante asociacin de concentraciones crecientes del agonista completo A conconcentraciones fijas de un antagonista B puro (A) o de un agonista parcial B (B). Cada curva corresponde a una concentracin di-ferente de B. 27. pueda ejercer sus efectos. Ello origina la denominada in-compatibilidad qumica.3. Relaciones entre estados de actividad y eficaciaComo se ha comentado anteriormente, un receptor R sepuede encontrar en 2 estados, activo e inactivo. El agonistamodifica el receptor con el fin de generar una determinada res-puesta fisiolgica: este proceso puede considerarse una isome-rizacin del receptor desde el estado R hasta el R*, enten-dindose este ltimo como el receptor transformado tras launin al agonista. El cambio de R a R* podra ser el paso deestado cerrado a abierto para un canal o la formacin de uncomplejo ternario [ART] con la protena de acoplamiento T.Este planteamiento asume que R* no es idntico a R y que, porlo tanto, el equilibrio entre A y R no puede definirse slo porel valor de KD del frmaco A.Por esta razn se define un valor de constante de disociacinobservada (Kobs):KobsK1 K2[A] + [R] [AR] [AR*]donde K1 corresponde a la KD del frmaco A, tal y como se hadefinido previamente, y K2 es una constante que define el pro-ceso de isomerizacin de R. En el caso de receptores que re-quieren acoplamiento a transductores proteicos para generarefecto (como es el caso de las protenas G), la ecuacin puedeexpresarse as:KobsK1 K2[A] + [R] [AR] + [T] [ART]siendo T la protena transductora. Si se asume que la cantidadde complejo ternario necesaria para la produccin de efecto esmuy pequea, en comparacin con la concentracin total detransductor:K1Kobs = 1 + [T]/K2En este caso, K2 sera la resultante de 2 constantes: un factor,denominado M, que regula la capacidad espontnea de acopla-miento de R (inactivo) con T y otro factor, a, definidor del equili-brio entre el frmaco A y el receptor ya preacoplado RT (activo).Cuando el frmaco A favorece el paso del receptor al estadoactivo (o formacin del complejo ternario) y, por lo tanto, la ge-neracin del efecto fisiolgico del sistema, se corresponde conel definido clsicamente como agonista (ya sea completo o par-cial, en funcin de su eficacia). Un antagonista puro muestra lamisma afinidad por ambos estados del receptor, sin modificarel equilibrio entre ambos ([R] y [RT] en el caso de receptoresacoplados a transductores). Por ltimo, pueden existir frma-cos con afinidad preferente por el estado inactivo (con tenden-cia a desestabilizar el complejo ternario): estos frmacos, quemuestran eficacia negativa, se conocen como antagonistas ne-gativos o agonistas inversos y su efecto farmacolgico es elopuesto al de los agonistas puros.El frmaco agonista tiene un valor de a > 1. En el caso delantagonista puro a = 1, mientras que para el antagonista nega-tivo a < 1.Existen datos que sugieren la existencia de cierto grado deisomerizacin espontnea desde R hasta R* con la consiguienterespuesta funcional. Adems, se ha demostrado para algunos re-ceptores asociados a protenas G que la mutacin de ciertos ami-nocidos de su secuencia da lugar a la generacin de respuestaefectora en ausencia de antagonista. Todos estos resultados su-gieren la existencia de cierto nivel de actividad receptorial cons-titutiva, al menos para aquellos receptores asociados a protenasG, y hacen necesario introducir un factor ms de complejidad enel desarrollo del modelo ternario. En este mismo sentido, es deespecial inters la reciente identificacin de mutaciones activa-doras en la secuencia de receptores protena G-dependientes enalgunas entidades patolgicas caracterizadas por una marcadahiperfuncin de los sistemas efectores.BIBLIOGRAFABada A. Anlisis de la interaccin funcional frmaco-receptor: ago-nismo y antagonismo. En: Garca Sevilla JA, ed. Receptores paraNeurotransmisores. Barcelona: Ediciones en Neurociencias, 1996.Barturen F, Garca Sevilla JA. El problema de los receptores de reservaen el anlisis de datos farmacolgicos. En: Bada A, Domnguez-GilA, Garzn J, eds. Tratamiento de datos en farmacologa. Barcelona:Fundacin Dr A Esteve, 1989.Bylund DB, Yamamura HI. Methods for receptor binding. En: Yama-mura HI, Enna SJ, Kuhar MJ, eds. Methods in Neurotransmitter Re-ceptor Analysis. Nueva York: Raven Press, 1990.Kenakin TP. Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction.Nueva York: Raven Press, 1993.Kenakin TP, Bond A, Bonner TI. Definition of pharmacological re-ceptors. Pharmacol Rev 1992; 44: 351-362.Lefkowitz RJ, Cotecchia S, Samana P, Costa T. Constitutive activity ofreceptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins. TrendsPharmacol Sci 1993; 14: 303-308.Miralles A, Garca Sevilla JA. Caracterizacin de receptores mediantela unin de radioligandos. En: Garca Sevilla JA, ed. Receptores paraNeurotransmisores. Barcelona: Ediciones en Neurociencias, 1996.Molinoff PB, Wolfe BB, Weiland GA. Quantitative analyses of drug-receptor interactions. II. Determination of the properties of recep-tor subtypes. Life Sci 1981; 29: 427-433.Ruffolo RR. Important concepts of receptor theory. J Auton Pharma-16 Farmacologa humana[B] = 0[A]EAB10,750,50,2501011001010,250,671,548Fig. 2-9. Antagonismo funcional. Curvas obtenidas mediantecombinacindeconcentracionescrecientesdelagonistaA(abs-cisas) con concentraciones fijas de B. Cada curva correspondea una concentracin diferente de B. 28. Talycomosehaindicadoenelcaptuloanterior,buenaparte de los receptores farmacolgicos son los receptoresque se encuentran situados en las clulas para recibir ytransformar las seales de los ligandos endgenos que ac-tan como mediadores de la comunicacin intercelular.De acuerdo con el nmero total de molculas media-doras que se conocen, existen varios centenares de re-ceptores diferentes, cada uno de ellos con su estructuramolecularpropia.Sinembargo,grannmerodeellospro-cede de troncos comunes que han ido ramificndose enel transcurso de la evolucin biolgica, en funcin de lasmutaciones experimentadas en sus genes codificadores,por lo que se agrupan en estructuras que poseen patro-nes similares. Como es lgico, la agrupacin de recepto-res en razn de su estructura condiciona su agrupacinen razn de la funcin que van a desempear.Frente a la extensa variedad de receptores contrastanla relativa parquedad y la constancia de mecanismos mo-leculares que traducen, median o convierten la seal re-cibida en una accin molecular concreta, es decir, los me-canismos moleculares desencadenados por la interaccindel ligando endgeno o exgeno con su receptor en unaserie relativamente pequea de secuencias molecularesque se describirn en el presente captulo. Como vere-mos, en algunas de estas secuencias existen, adems, ele-mentos comunes o anlogos de forma que, aunque laclula est expuesta a un nmero muy elevado de me-diadores, sus formas de respuesta son limitadas.Los receptores que reciben las seales de los ligandosendgenos estn localizados: a) intracelularmente y reci-ben seales de pequeas molculas lipfilas (esteroides,tiroxina, vitamina A y sus derivados); b) en la superficiecelular o membrana y reciben seales tanto de molcu-las hidrfilas como lipfilas (aminas, pptidos, aminoci-dos y eicosanoides). A su vez, los receptores de mem-brana se clasifican en varias categoras (fig. 3-1):a) Receptores asociados a canales inicos: la fijacindel ligando altera la conformacin del receptor-canal ymodifica el flujo de iones que circulan por l; son utiliza-dos por aminas y aminocidos.b) Receptores asociados a protenas G: la fijacin delligando activa una protena G, la cual, a su vez, activa o in-hibe un sistema enzimtico que regula la sntesis de se-gundos mensajeros, o acta sobre un canal inico. Son uti-lizados por aminas, aminocidos, pptidos y eicosanoides.c) Receptores que poseen actividad enzimtica in-trnseca:guanilato-ciclasa,tirosn-cinasa,tirosn-fosfatasay sern/treonn-cinasas; son utilizados por pptidos y fac-tores de crecimiento.d) Receptoresquecarecendeactividadintrnsecaca-taltica, pero estn asociados a tirosn-cinasas, de formaque, cuando el receptor es activado, interacta con ellasy resulta fosforilado; son utilizados por citocinas, inter-ferones y factores de crecimiento.Los frmacos van a actuar sobre muchos de estos re-ceptores propios de ligandos endgenos, pero sus posi-bilidades de interaccin con molculas del organismo seextienden a otras de gran importancia entre las que des-tacan:a) Canales inicos en membranas celulares e intra-celulares.b) Bombas de transporte activo de iones y molcu-las transportadoras.c) Enzimas intracelulares y extracelulares.Desde un punto de vista estrictamente farmacolgico,estas molculas deben ser consideradas autnticos re-ceptores farmacolgicos, si bien las consecuencias mole-culares de su interaccin con frmacos no tienen que vercon las de los receptores fisiolgicos.A efectos didcticos, se analizarn en el presente ca-ptulo:a) De forma conjunta, las acciones relacionadas contodas las molculas que intervienen en el transporte: ca-nales dependientes del voltaje y del receptor, bombasinicas, transportadores.b) Acciones relacionadas con la activacin de pro-tenas G.c) Acciones relacionadas con receptores que poseenactividad cataltica propia.d) Acciones relacionadas con receptores que no po-seen actividad cataltica propia.e) Acciones relacionadas con la inhibicin de enzi-mas.173Acciones de los frmacos II. Mecanismos molecularesJ. Flrez 29. I. ACCIONES RELACIONADASCON MOLCULAS DE TRANSPORTEPuesto que la membrana celular es esencialmente im-permeable al agua y a la mayor parte de las molculas hi-drosolubles, como son los iones (H+, Na+, K+, Ca2+, etc.),la glucosa, los aminocidos y los nuclesidos, se necesi-tan protenas situadas en la membrana para transportar-las.Cadatipodecluladelorganismodisponedeunjuegode protenas transportadoras ajustado a sus necesidadesde intercambio inico y metablico. Los tipos ms im-portantes son los siguientes (fig. 3-2):a) Protenas canales. Transportan agua e iones espe-cficos a favor de su gradiente de concentracin y de po-tencial elctrico (gradiente electroqumico). Los canalesinicos son macromolculas proteicas que abarcan el gro-sor entero de la membrana, conformando en su interiorla estructura que permite que un gran nmero de ionespueda pasar a su travs. Cambios pequeos de confor-18 Farmacologa humanaB. Receptor con actividad enzimtica intrnseca(guanilato-ciclasa)LigandoGTP3,5-GMP cclicoPPiC. Receptor asociado a protena G y sistema efectorRGERG+ G+E E+LigandoProtena receptoraProtena GinactivaProtena GactivadaSistema efectorinactivoEl sistemaefector activadogenera segundosmensajerosD. Receptor con actividad enzimtica intrnseca(tirosn-cinasa)PPPPPPLigandoHO ATP ADP OE. Receptor asociado a la enzima (tirosn-cinasa)P PPPPLigandoProtena tirosn-cinasa (inactiva)ADP ATP ADP ATPATPADP ProtenasustratofosforiladaProtena sustratoExtracelularIntracelularA. Receptor asociado a un canalLigando Sitio de fijacinProtena receptoraIonExtracelularIntracelularExtracelularIntracelularHOFig. 3-1. Principales modelos de receptores situados en la membrana celular que reciben la influencia de los ligandos naturales(Modificada de Lodish et al, 1995). 30. macin de la protena mantienen abierto o cerrado el ca-nal, pero la abertura permite que el paso de iones sea ma-sivo (hasta 108iones/seg), lo que demuestra su elevadogrado de eficiencia. Por este motivo, el nmero de cana-les por clula es ms bien limitado, de unos pocos milescomo mucho.b) Protenas transportadoras. Facilitan el movi-miento de pequeas molculas: iones, aminocidos y az-cares. A diferencia de las protenas canales, slo puedenfijar una o unas pocas molculas al mismo tiempo; esohace que la conformacin del transportador se modifiquey transfiera la(s) molcula(s) fijada(s) al otro lado de lamembrana,peroestoexigequelavelocidaddetransportesea mucho ms lenta que la del canal, unas 102-104mol-culas por segundo.Se han identificado tres tipos de transportadores: elunitransportador transfiere una sola molcula en un de-terminado tiempo a favor de su gradiente; el cotranspor-tador y el antitransportador catalizan el movimiento deun tipo de ion o de molcula contra un gradiente de con-centracin, en acoplamiento con el movimiento de otroion o molcula que se mueve a favor de su gradiente deconcentracin, es decir, acoplan una reaccin energti-camente desfavorable con otra energticamente favora-ble, sin recurrir a la utilizacin del ATP. Si la direccinen que se transfieren las molculas o iones es la misma,se habla de cotransportador y si cada uno va en direccincontraria, se habla de antitransportador.c) Bombas asociadas a ATP. Son ATPasas que utili-zan la energa liberada en la hidrlisis del ATP para tras-ladar iones a travs de la membrana en contra de su gra-diente electroqumico. Se origina as el transporte activopor el cual una reaccin desfavorable energticamentetransporte de iones en contra del gradiente electro-q