Pilar Fernández…

FARMACOLOGÍA DÍA 28/11/07

TEMA 14: HISTAMINA Y SEROTONINA.

HISTAMINA: procede de la histidina, que por acción de la histidina-carboxilasa se transforma en histamina. La molécula de histamina está formada por un anillo amidazol con una cadena lateral R de etiloamino.***el X de la cadena lateral, según la clasificación llevará distintos componentes: O2, N2…La histamina es una amina biógena que se encuentra en mastocitos y basófilos del organismo, implicada en procesos alérgicos e inflamatorios (se descarga en ellos).

Presenta 4 tipos de receptores: H1, H2, H3 y H4.

LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES:R H1: Membrana de células musculares lisas de vasos, bronquios y tracto gastrointestinal Tejido de conducción del corazón. En algunas células secretoras. Terminaciones de nervios sensitivos. SNC.

R H2: Membrana de las células parietales de la mucosa gástrica. Células musculares lisas de vasos. Células miocárdicas y del nodo sinusal. En leucocitos, mastocitos y células basófilos. SNC.

R H3: Pulmón, estómago, intestino, páncreas, etc.

R H4: Neutrófilos, eosinófilos, bazo y plaquetas.

ACCIONES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS. (cuadro)1. aparato cardiovascular:

a. la histamina produce vasodilatación (R. H1 en células endoteliales y R. H2 en músculo liso) y ésta produce por tanto, una disminución del retorno venoso (o de la resistencia periférica), disminución del gasto cardíaco (GC) y disminución de la tensión arterial.

b. Produce vasoconstricción sobre receptores H1 en el músculo liso de los vasos.

c.Aumenta la permeabilidad capilar (R H1, R H2)dando lugar a una extravasación de líquido y proteínas que provoca edema/hinchazón (una de las reacciones típicas de la alergia).

d. En el corazón (R. H2), la histamina produce o favorece la entrada de calcio y ello produce un aumento de la fuerza de contracción del corazón y un aumento de la frecuencia cardíaca (FC). También produce una disminución de la conducción (R. H1) a través del nódulo aurículo-ventricular (AV).

2. músculo liso no vascular: a. La histamina produce contracción a través del receptor H1. Los principales

lugares de acción son:

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a. Broncoconstricción (típico en el asma alérgico).b. Tubo digestivo.c. Útero.d. Vejiga.

3. glándulas: sobre todo en las células de la mucosa gástrica al actuar sobre receptores H2 produce la liberación de jugo gástrico (pepsina) y ácido clorhídrico.4. terminaciones nerviosas sensitivas:

a. H1 produce picor y dolor (respuesta que se produce en urticaria).b. La histamina administrada por vía intradérmica, produce la triple respuesta de

Lewis: enrojecimiento, eritema y pápula (edema, elevación de la piel).5. SNC (sistema nervioso central): posee una función como neurotransmisor (NT).

SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO.Importante papel en la respuesta inmunitaria y la inflamación.Implicación en las reacciones alérgico-inflamatorias (urticaria, rinitis alérgica).Secreción de ácido clorhídrico (HCl) del jugo gástrico.Regulación circulatoria local.Procesos de cicatrización y reparación tisular.SNC:

o Regulación de la memoria y actividad cognitiva.o Ciclo sueño-vigilia.o Control de las secreciones endocrinas y de la circulación sanguínea.

FÁRMACOS AGONISTAS DE LA HISTAMINA. No tienen importancia como tratamiento farmacológico..

1. agonistas H1:a. 2-metilhistaminab. Betahistina

i. Son utilizados para el vértigo en el síndrome de Mernière (enf del laberinto del oído).

2. agonistas H2:a. 4- (5)- metilhistaminab. Betazol

i. Importancia clínica exploratoria: se usan en pruebas gástricas para comprobar la liberación de HCl y jugo gástrico.

3. agonistas H3:a. R- (A)- metilhistamina.b. Imetit

i. Se encuentran en fase de experimentación.

ANTAGONISTAS DE LOS RH1, ANTIHISTAMÍNICOS H1.

ETANOLAMINAS( X = O )

1. clemastina (TAVEGIL)2. difenhidramina (BENADRYL)3. dimenhidrinato (BIODRAMINA)

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ETILENDIAMINAS( X = N )

1. mepiramina (FLUIDASA)2. oxatomida (TANZAL)3. tripelenamina (AZARON)

Los fármacos de primera generación producen sedación y somnolencia, y además, también presentan efectos antimuscarínicos (sequedad de boca, retención urinaria…) Para evitar reacciones adversas, se crearon los fármacos de segunda generación (con menos efectos secundarios, o incluso sin ellos, sobretodo los relacionados con la sedación o la somnolencia).

ALQUILAMINAS (X=C)1. dexclorfeniramina (POLARAMINE)2. doxilamina (DONORMYL)

PIPERAZINAS 1. cetirizina (2ª G) (VIRLIX, ZYRTEC)2. hidroxizina (ATARAX)3. meclocina o meclicina (CHICLIDA)

FENOTIAZINAS.1. dimetotiazina (MIGRISTENE)2. mequitazina, 2ªG (MIRCOL)3. prometazina (FENERGAN)

PEPERIDINAS.1. astemizol, 2ªG (HISMANAL)2. azatidina, 2ªG (LERGOCIL)3. ebastina, 2ªG ( EBASTEL)4. loratadina, 2ªG (CIVERAN)5. terfenadina, 2ªG (ALERGIST)

VARIOS.1. cinarizina (STUGERON)2. ciproheptadina (PERIACTIN)3. pizotifeno (SANDOMIGRAN)

APLICACIONES TERAPÉUTICAS.1. PROCESOS DE CARÁCTER ALÉRGICO.

a. Rinitis y conjuntivitis alérgicos.b. Rinitis catarrales y gripales.c. Urticaria aguda.d. Dermatitis atópicas y de contacto: frecuentes en niños con picor y prurito

intenso.e. Angioedema.f. Reacciones anafilácticas.g. Enfermedad del suero.h. Alergias alimentarias.i. Asma bronquial.

2. PROCESOS DE CARÁCTER NO ALERGICO.a. Tratamiento de cinetosis (mareo en el coche), vértigo y vómitos.

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b. Los fármacos de primera generación como los ansiolíticos a dosis elevadas.

REACCIONES ADVERSAS.1. EN EL SNC: son más frecuentes.

a. Somnolencia, sedación, cansancio, ataxia, hiporreflexia, coma.b. Acúfenos, diplopía, visión borrosa.c. Cefalea, temblores, parestesias (hormigueos).

2. APARATO CARDIOVASCULAR.a. Taquicardia, hipertensión arterial (HTA), alteraciones

electrocardiográficas.3. APARATO DIGESTIVO.

a. Náuseas, vómitos, diarreas, estrés.4. ACCIÓN ANTICOLINÉRGICA.

a. Sequedad de boca, disuria (dolor al ir al baño), poliquiuria (ir muchas veces al baño), retención urinaria.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2.1. Cimetidina (TAGAMET)2. ranitidina (RANUBER)3. famotidina (FAMULCER, GASTROPEN)4. nizatidina (ULCOSAD)

todos estos antagonistas se usaban para disminuir el ácido clorhídrico (HCl) en el estómago y tratar la úlcera péptica. Hoy no se usan porque se sabe que el responsable es el Helicobacter pylori. La ramitidina se usa aún algo como protector, pero es claramente desbancado por el omeprazol!

INDICACIONES TERAPÉUTICAS. Tratamiento de la úlcera péptica.

REACCIONES ADVERSAS. Mareo, confusión, leucopenia, mialgias. Leve acción antiandrogénica.

INTERACCIONES. Reducir la posología de: propanolol, labetalol, teofilina, lidocaína, fenitoína.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H3.1. Tioperamida: se ha barajado como tratamiento para la obesidad.2. Clobenpropit

INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE HISTAMINA.1. cromoglicato disódico (INTAL)2. nedocromilo (TILAD)3. ketotifeno (ZASTEN)

son sprays que se dan de forma profiláctica o preventiva: no mejoran la broncoconstricción pero impiden que se produzca la liberación de hidrogeniones.

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APLICACIONES TERAPÉUTICAS. Asma bronquial tipo alérgico. Rinitis alérgicas.

SEROTONINA: SÍNTESIS Y METABOLISMO.

L-TRIPTÓFANO

5-HIDROXITRIPTÓFANO ← LAAD

5-HIDROXITRIPTAMINA (5-HT, SEROTONINA) ← MAO ALDEHIDO DESHIDROGENASA (AD)

5-HIDROXINDOLACÉTICO (5-HIAA)

Se almacena en vesículas de las neuronas, con el impulso nervioso se libera al espacio sináptico. La MAO o aldehido-deshidrogenasa degradan la serotonina a 5-hidroxindolacético.

RECEPTORES DE LA SEROTONINA.

TIPO LOCALIZACIÓN5-HT1 - fundamental/ SNC.5-HT1A -SNC (hipocampo, corteza)

-Vasos5-HT1B/D -SNC (G. basales, S. negra)

-Vasos5-HT1E -SNC5-HT1F -SNC5-HT2 -plaquetas y fundus gástrico5-HT2A -SNC (corteza, G.basales)

-Vasos-m. liso no vascular-plaquetas

5-HT2B -fundus gástrico5-HT2C -plexos coroideos5-HT3 -SNC (área postrema)**

-Plexos entéricos.5-HT4 -SNC

-Aparato digestivo5-HT5

5-HT5A -SNC5-HT5B -SNC5-HT6 -SNC (estriado)5-HT7 -SNC (hipotálamo)

←TRIPTÓFANO HIDROXILASA

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-Tubo digestivo**el área postrema es el área que genera náuseas y vómitos.*** los marcados en negrita son los fundamentales.

EFECTOS DE LA SEROTONINA.1. SNC.

a. Regulación de diversas funciones cerebrales: sueño, apetito, emociones, aprendizaje y memoria, comportamiento sexual, temperatura, posición y tono postural, secreción hormonal.

2. APARATO CARDIOVASCULAR.a. Presión arterial: respuesta trifásica.

i. Fase inicial hipotensora y bradicardia (5-HT3)ii. Fase hipertensora y taquicardia (5-HT2A)

iii. Fase hipotensora más duradera (varios receptores)b. Efectos vasculares.

i. Vasoconstricción (receptores músculo liso)ii. Vasodilatación (receptores en endotelio vascular)

c. Agregación plaquetaria (activación de receptores 5-HT2A)d. Efectos cardíacos.

i. Taquicardia (5-HT4)ii. Bradicardia (5-HT3 coronarios)

3. APARATO DIGESTIVO.a. Implicada en emesis, diarrea, dolor abdominal y alteraciones de la

motilidad.4. otros músculos lisos no vasculares.

a. Broncoconstricción (5-HT2)b. Contracción del músculo detrusor de la vejiga (5-HT4)

FÁRMACOS QUE MODIFICAN LA FUNCIÓN SEROTONINÉRGICA.1. AGONISTAS DE LOS R. 5-HT1A.

a. Azaspirodecanedionas (BUSPIRONA: es el ppal representante)i. A.T: acción ansiolítica.

2. AGONISTAS DE LOS R. 5-HT1B/D.a. Triptanes (SUMATRIPTAN IMIGRAN)

i. A.T.: tratamiento agudo de la migraña, se toma al principio del proceso, luego no hace nada.

b. Otros triptanos: NARATRIPTAN, ZOLMITRIPTAN…3. ANTAGONISTAS 5-HT2 (son antagonistas no selectivos; actúan también sobre

otro tipo de receptores).a. Metisergidab. Ciproheptadina (disminuye los síntomas del S. carcinoide)c. Ketanserina (tratamiento de la HTA esencial)d. Ketotifeno e. Pizotifenof. Clozapina (antipsicótico)

4. ANTAGONISTAS 5-HT3.a. Ondansetronb. Granisetronc. Tropisetron

i. Son antieméticos.

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ii. A.T.: prevenir náuseas y vómitos asociados a quimioterapia y radioterapia. Se administra antes de las sesiones.

5. AGONISTAS 5-HT4.a. Metoclopramidab. Clebopridac. Cisaprida

i. Acción procinética.6. INHIBIDORES DEL SISTEMA DE TRANSPORTE DE SEROTONINA.

a. Fluoxetina: antidepresivo.

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TEMA 15. AINEs

Son antiinflamatorios no esteroideos (para diferenciarlos de los fármacos esteroideos, que son los glucocorticoides).Las PG (prostaglandinas) están involucradas en procesos fisiológicos y patológicos como la secreción de moco por parte de las células mucosas gastrointestinales, involucradas en la función renal y la coagulación sanguínea. También en proceso patológicos como la fiebre, dolor e inflamación (en esta situación, su síntesis se ve aumentada).La mayoría de los AINE inhiben específicamente a las dos COX, pero algunos (pocos) inhiben selectivamente a la COX2. la inhibición de la COX1 es la responsable de las reacciones adversas de los AINE; la COX2 es la responsable del efecto terapéutico de los AINE.

IMPORTANCIA DE LA INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA COX.COX-1: enzima constitutiva

Control en los procesos fisiológicos, PG.Su expresión tisular aumenta 2-3 veces…

ACCIONES FARMACOLÓGICAS.1. Antiinflamatoria (disminuye todos los signos cardinales de la inflamación):

a. Disminución de síntesis de PG y TX.b. Disminución de la actividad de neutrófilos.

2. analgésica:a. disminución de la síntesis de PG.b. Acción antiinflamatoria.c. Depresión del núcleo ventral del tálamo.

3. antitérmica:a. disminución en la síntesis de PG en la región preóptica/ hipotálamo ant.

4. antiagregante plaquetario:a. disminución de la síntesis de TXA2 plaquetario y PGI2 del endotelio

vascular.5. uricosúrica (eliminación renal de ácido úrico):

a. disminución de la reabsorción tisular del ácido úrico.6. efectos sobre la gestación.

a. Los AINE prolongan la gestación, ya que la PGE y la PGF son potentes uterotrópicos y su síntesis aumenta en las horas previas al parto iniciando el borramiento del cuello uterino (inician la dilatación).

7. queratolítica (lisis o rotura de la queratina):a. solamente el AAS (ácido acetil-salicílico)

Todas estas acciones las tiene el conjunto de fármacos pero no todos tienen la misma potencia en cada acción, unos son más potentes antiinflamatorios y otros son más analgésicos.

IMPORTANTE:Una cosa es la aplicación farmacológica y otra la terapéutica (ésta se refiere a las patologías en donde se utilizan)

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PAPEL DEL AAS EN ENFERMEDADES NO INFLAMATORIAS.“FÁRMACO MARAVILLOSO”

Trastornos cardiovasculares: acción antiagregante a dosis bajas. Cáncer de colon y recto: reduce el riesgo. Enfermedad de Alzheimer: reduce el riego y retarda el inicio de la enfermedad. Reduce las náuseas en la quimioterapia? Cerrar el conducto arterioso incluso “in útero”. Disminución de las enfermedades neurodegenerativas.

CLASIFICACIÓN DE LOS AINE.…..Apiretal para niñosEl rofecoxib hace dos años se retiró del mercado porque se demostró que producía un aumento de las patologías cardiovasculares en los pacientes consumidores. Se usaba en procesos de artrosis (artritis reumatoide). Con esta finalidad se retiró pero se usa con otras indicaciones.Intentan salir al mercado los liberadores de NO.

INDICACIONES CLÍNICAS O APLICACIONES TERAPÉUTICAS.1. Estados febriles, sólo la disminuye si está elevada.2. dolor (son analgésicos de escasa-media potencia)

a. se usan para el tratamiento de artralgias, mialgias, neuralgias, cefaleas, dolores radiculares, dolor producido por infecciones (otitis), dolores postoperatorios, dismenorrea (dolor menstrual), etc.

3. procesos reumatológicos.a. Tto de artritis reumatoide, artrosis, artritis gotosa, bursitis, espondilitis

anquilosante, tendinitis.4. profilaxis tromboembólica: aspirina a dosis bajas (ADIRO)5. enfermedad inflamatoria intestinal (cursa con dolor, diarreas...)

a. tto de colitis crónicas (con sulfasalazina)6. procesos dermatológicos.

a. Tto de verrugas vulgares (con preparaciones tópicas de salicilatos, por su acción queratolítica)

7. cierre del conducto arterioso: en las aurículas, a veces in útero, otras cuando el niño ya ha nacido.

8. procesos oculares.a. Tto de inflamación posquirúrgica, edema macular cistoide? y

conjuntivitis alérgica.

REACCIONES ADVERSAS DE LOS AINE.1. Gastrointestinales.

a. Disminución de la secreción de moco (capa protectora) al inhibir la síntesis de PG: náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal e incluso úlcera gastroduodenal.

Es necesario preguntar siempre al indicarlos si el paciente sufre molestias digestivas; indicarle que debe tomarlo siempre con el estómago lleno.

Si le damos un tratamiento prolongado, se debe acompañar de un protector de estómago, con omeprazol. Si el paciente tiene o ha tenido úlcera, de todos los AINE, el que menos afecta es el PARACETAMOL!!

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2. Renales.a. Los salicilatos pueden disminuir la función renal generalmente en dosis

tóxicas y en pacientes susceptibles.b. Los salicilatos estimulan la retención de agua y sodio: aparición de

edemas.c. Pueden producir nefropatía analgésica en el caso de consumo crónico.

3. hipersensibilidad.a. Si el paciente es alérgico a la aspirina, no debemos dar ningún tipo de

AINE. En tal caso, sólo paracetamol, o darle otro antiinflamatorio del tipo de los corticoides.

b. Erupciones dérmicas (eritemas, eccemas, descamaciones…)c. Las aspirinas pueden producir cuadros de asma, alergias, provocar

broncoespasmos, angioedema y urticaria. Esto debe tenerse en cuenta en los pacientes asmáticos; no deben tomar aspirina, sólo paracetamol (la aspirina exacerbaría el proceso asmático)

4. hematologías.a. Las PG intervenían en el proceso de coagulación. Uno de los riesgos de

los AINE es la producción de hemorragia, trombocitopenia, agranulocitos y anemia hemolítica.

5. cierre prematuro del conducto arterioso.a. Si se dan en el último trimestre del embarazo, están contraindicados.

6. síndrome de Reye.a. Se caracteriza por degeneración hepática y encefalopatía que apareció en

niños de corta edad a los que se les administró AAS para tratamiento febril que aparecía en determinadas enfermedades víricas: varicela, gripe, sarampión, rubeola, paperas… todas producen fiebre. Hoy en día, a los niños pequeños está contraindicado el uso de la aspirina; se da ibuprofeno (DALSY) o paracetamol. De hecho, no podemos comprar aspirina infantil sin receta.

7. salicilismo.a. Aparece con consumo crónico de AAS. Se manifiesta por vértigos,

acúfenos, hipoacusia y ocasionalmente con náuseas y vómitos.8. hepatotoxicidad (paracetamol)

a. su consumo crónico puede producir necrosis hepática en caso de intoxicación aguda. Se hacen controles de transaminasas en estos pacientes para vigilar la función hepática.

FÁRMACOS ANTIREUMÁTICOS: AR (artritis reumatoide)No se conoce su etiologia. Todos los tratamientos son paliativos de La enfermedad, ninguno La llega a curar. Aparecen todos los signos cardinales a nivel de las articulaciones (inflamación importante de la membrana sinovial que puede provocar a la larga destrucción ósea con destrucción de cartílago de las articulaciones y con pérdida de la funcionalidad de la articulación, deformidad) Puede llegar a presentar manos encogidas, alteraciones en columna… que causan auténticos problemas en su vida diaria.

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TRATAMIENTO.Dos posibles tratamientos…

1. fármacos de primera línea o sintomáticos (sólo tratan los signos)a. AINEb. Corticoides

2. fármacos de segunda línea o antireumáticos modificadores de la enfermedad (FARME)

a. la AR es un caballo de batalla en investigación para la cura de la enfermedad (afecta cada vez a más gente)

Los fármacos de primera y segunda elección van variando con la salida de nuevos fármacos.FÁRMACOS DE PRIMERA ELECCIÓN.

1. hidroxicloroquina: tratamiento del paludismo y LES. Produce reacciones adversas sobretodo, oculares. Entre ellas una retinopatía que puede provocar ceguera o infiltración

corneal (esto sí que es reversible). Antes de indicarlo, hay que hacer un examen oftalmológico previo y revisiones cada seis meses.

Náuseas, vómitos, diarreas. Debilidad muscular.

2. sulfasalazina.3. metotrexato: mecanismo de acción desconocido, se sabe que es inmunodepresor.

Tiene un coste muy elevado y necesita también hacer controles analíticos frecuentes porque tiene cierto grado de oncogenicidad potencial.

4. agentes biológicos: inmunomoduladores.a. anti-TNFα (agentes bloqueantes de TNF)

i. etanercaptii. inflixima b

iii. alalimumabb. IL-1Ra (ANAKINRA)Se suelen dar para el final del tratamiento de la artritis reumatoidea. Mejoran los parámetros clínicos de la enfermedad con un aumento de la velocidad de sedimentación importante.Mejoran los síntomas articularesMejoran los índices radiológicos de la enfermedad (en Rx)

FÁRMACOS DE SEGUNDA ELECCIÓN.1. Sales de oro: hoy no se usan, pero aún podemos encontrarlas en el mercado.2. penicililamina3. azatioprim4. ciclosporina5. minociclina

FÁRMACOS ANTIGOTOSOS O HIPOURICEMIANTES.La gota es una enfermedad que afecta a las articulaciones con aumento sérico de ácido úrico. Los cristales se depositan en las articulaciones manifestándose la artritis gotosa. Se acumulan sobretodo en los dedos gordos de los pies y las rodillas. Es un proceso doloroso. Presenta los signos cardinales de la inflamación.

1. Tto de ataque agudo de gota.a. Colchicina: fármaco antiinflamatorio que sólo se usa en este tipo de tto

(es específico del tto antigotoso).

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Produce náuseas, vómitos, diarreas y dolor abdominal. Cuando aparecen, deben interrumpirse el tto.

b. AINEc. Glucocorticoides y ACTH (para provocar la liberación de corticoides)

2. prevención en los ataques de gota.a. Inhibidores de la síntesis de ácido úrico como el alopurinol (ZYLORIC) ;

lo que hacen es inhibir la xantina oxidasa Los cristales de ácido úrico proceden de las purinas, y sigue el

proceso: hipoxantina → xantina → ácido úrico, procesos dirigidos por xantina oxidasa.

b. Agentes uricosúricos; dos procesos… incrementan la eliminación renal de ácido úrico. Disminuyen la reabsorción tubular de ácido úrico. El ACIFUGAN contiene benzbromarona y alopurinol.

ALOPURINOL: Se usa en el tto de hiperuricemias primarias y secundarias al tto de quimioterapia. Es necesario beber abundante líquidoBENZBROMARONA: inhibidor potente y reversible del intercambiador de uratos en el túbulo contorneado proximal. Útil en pacientes alérgicos, co insuficiencia renal o refractarios a otros.Los tofos son depósitos de ácido úrico en las articulaciones.La función renal se valorará con creatinina.

c. Agentes uricolíticos: Rompen el ácido úrico, por eso se usan en la litiasis renal, para

romper los cálculos. Esta acción se debe a:1. hepatocatalasa2. uratooxidasa

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TEMA 16. FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

ORIGEN.Morfina: alcaloide pentacíclico existente en el opio.Es la sustancia prototipo. Sertüner lo descubrió en 1803 y lo llamó así por Morfeo (el dios del sueño). El opio es el extracto de la planta papaver somniferum, de pétalos de colores, se saca del cáliz como líquido lechoso. Del opio también se obtienen el resto de los opioides.Hay controversia por el término de opiáceos (derivados del opio) u opioides. En general, como opioide se conoce a cualquier sustancia endógena o exógena con afinidad por el receptor opioide con el cual interactúa y es desplazable por el fármaco antagonista, la naloxona. Lo correcto es hablar de opioides, pero podemos usar ambos indistintamente.Cuando se descubrió la morfina no se sabía bien su mecanismo de acción. Hasta 1973 no se descubrieron los ligandos/péptidos opioides endógenos: sustancias que tenemos en el organismo, se liberan en nuestro organismo en determinadas circunstancias y tienen las mismas acciones que los exógenos. El primero en descubrirse fue la β-endorfina, más tarde se descubrieron la encefalina, dinorfina, nociceptina y la endomorfina.

PRECURSOR PÉPTIDOS ENDÓGENOSProopiomelanocortina beta- endorfina

Proencefalina met-encefalinaLeu-encefalina

Prodinorfina dinorfina ADinorfina BAlfa-neoendorfina

Pronociceptina nociceptina/orfanina FQ

¿? Endomorfina 1Endomorfina 2

Cuando se hace acupuntura “analgésica” donde se pincha se produce liberación de β-endorfina que es la responsable de la analgesia.

RECEPTORES OPIOIDESEstos opioides actúan sobre sus propios receptores opioides. Estos receptores son acoplados a proteínas G de localización presináptica y postsináptica,y hay 3 tipos:

1. Rμ (OP3, MOR) con 3 subtipos, produce la apertura de canales de potasio, responsable de muchas reacciones adversas, es la principal diana de los analgésicos opioides.

2. Rδ (OP1, DCR); con dos subtipos, también abre canales de potasio.a. Rδ1

b. Rδ2

3. Rκ (OP2,MOR), cierra canales de calcio (contribuye a la analgesia espinal):a. Rκ1

b. Rκ2

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c. Rκ3

Los receptores opioides se encuentran localizados a lo largo de todo el SNC. Al principio se creía que sólo lo había en SNC, pero más tarde se descubrieron en aparato digestivo, pulmón, linfocitos, macrófagos…

LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES OPIOIDES EN EL SNC

RECEPTOR OPIOIDE μ.Caudado-putamen sustancia gris periacueductalTálamo ganglios de la raíz dorsalAmígdala médulaNúcleos del rafe hipocampo

RECEPTOR OPIOIDE δCorteza ganglios de la raíz dorsalCaudado-putamen médulaTubérculo olfatorio hipotálamoAmígdala mesencéfalo

RECEPTOR OPIOIDE κCorteza no frontal sustancia negraTubérculo olfatório sustância gris periacueductalAmígdala medulaTálamo caudado-putamenHipotálamo

LOCALIZACIÓN PERIFÉRICA DE LOS RECEPTORES OPIOIDES Linfocitos T y B Macrófagos Monocitos Intraarticulares Aparato digestivo Pulmón Trompas de Falopio Riñón…

CLASIFICACIÓN (sencilla y específica)ANÁLOGOS DE LA MORFINA.

1. Morfina (MORFINA)2. heroína 3. codeína (CODEÍNA)4. hidromorfona5. levorfanol6. buprenorfina (BUPREX)7. naloxona (NALOXONA)8. naltrexona (ANTAXONE)

a. todos son agonistas de los receptores opioides, excepto la naloxona y naltrexona que son antagonistas de estos receptores (esto es muy importante a la hora de valorar el tto ante un consumo excesivo de opioides)

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DERIVADOS1. Meperidina o petidina (DOLANTINA)2. difenoxilato3. loperamida (FORTASEC)4. fentanilo (FENTANEST)

ANÁLOGOS DE LA METADONA.1. metadona (METASEDIN)2. Dextropropoxifeno

OTROS1. tramadol (ADOLONTA)2. pentazocina (SOSEGÓN)

MECANISMO DE ACCIÓN.

Los receptores opioides pertenecen a la familia de los receptores acoplados a las proteínas G e inhiben a la adelinato ciclasa, reduciendo así el contenido intracelular de AMPc.También actúan sobre los canales iónicos a través del acoplamiento directo a las proteínas G al canal, de este modo los opiáceos facilitan la apertura de los canales de potasio e inhiben la de los canales de calcio controlados por el voltaje.Estas acciones sobre la membrana celular reducen tanto la excitabilidad de la neurona (porque el aumento de la conductancia del potasio produce hiperpolarización de la membrana) como la liberación de transmisores (debido a la inhibición de la entrada de calcio).

Por tanto el efecto global es de inhibición celular

Lo que pillé yo en clase…Interactúan son receptores (acoplados a proteínas G), que inhiben a la adelinato ciclasa produciendo una reducción en la síntesis y concentración del AMPc intracelular. Además, también provocan alteraciones sobre canales: unos abren canales de K+, otros inhiben la entrada de calcio… Sobre la membrana celular, actúa inhibiendo la liberación de neurotransmisores, y por tanto, causa inhibición celular (causa final de las acciones farmacológicas).

ACCIONES FARMACOLÓGICAS.La morfina es el analgésico opiáceo prototípico, por lo que se tomará como sustancia de referencia.Todas tienen las mismas, pero no tienen la misma potencia.

1. EFECTOS SOBRE EL SNC. a. Produce analgesia en caso de dolores de gran intensidad (los disminuyen

o eliminan).b. Euforia: sensación de estar contento, feliz (por eso causa

drogodependencia). Además también influye su acción analgésica, el paciente tolera mejor el dolor y acaba necesitándolo.La morfina provoca una intensa sensación de contento y bienestar que constituye un componente importante de su efecto analgésico, ya que reduce la agitación y la ansiedad asociadas a una enfermedad o lesión dolorosa.

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c. Depresión respiratoria: sucede con dosis terapéuticas pero no es importante, no es motivo para suspender el tratamiento, sin embargo, es la principal causa de muerte de consumo de estas sustancias no preescritas.

d. Supresión de la tos: actúa sobre el centro bulbar de la tos deprimiéndolo. Se usa como antitusígeno la codeína y el dextrometorfano (específicamente la tos seca no productiva!!, en caso de tos productiva, hay que dejarla evolucionar).

e. Náuseas y vómitos: actúan estimulando el área postrema (estimulación central del reflejo del vómito). Aparecen siempre!! A medida que se acostumbra, va desapareciendo esa sensación.

f. Miosis:se produce por efecto central causada por la estimulación del núcelo oculomotor. Es una contracción pupilar (la pupila se vuelve puntiforme, como una aguja). Es un signo patognomónico de intoxicación o sobredosis de estas sustancias.

g. Estómago: reducen la motilidad, retardan el vaciamiento y aumentan el tono antral /y disminuye las secreciones del estómago)

h. Vesícula biliar: contracción de las vías.Contraen el esfínter de Oddi e incrementan el tono biliar (contraindicado su uso en el cólico biliar).

i. Intestino delgado: disminuye las secreciones y el peristaltismo, aumenta el tono intestinal (provoca estreñimiento) Debe acompañarse siempre el tto con laxante. Por eso el fortasec se usa para el tto de diarrea no infecciosa.

2. EFECTOS CARDIOVASCULARES. a. En personas normotensas y a las dosis habituales no se producen

alteraciones de los parámetros cardiovasculares.b. A dosis elevadas, puede producir vasodilatación periférica, y por tanto,

hipotensión ortostática (debe tomarse sentado o tumbado)c. Los opioides estimulan la liberación de histamina (H1) provocando

vasodialatación (posible causa del prurito que padecen algunos pacientes tratados con opioides).

3. EFECTOS GENITOURINARIOS. a. Uréteres: aumento del tono y contracciones ureterales.b. Vejiga: incrementan el tono de los esfínteres y deprimen el reflejo de

vaciamiento vesical, lo que produce retención urinaria (a tener en cuenta cuando se usan estas sustancias en la anestesia del paciente) Hay que vigilar que en un plazo de tiempo, tras la recuperación del conocimiento el paciente orine por cuenta propia (“ya orinó la anestesia”)

c. Útero: aumento del tono uteral.4. EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNOLÓGICO.

a. No tenemos pruebas de que se produzca inmunodeficiencia (sí en animales de experimentación). En la clínica no está claro su papel. En drogodependientes, el consumo crónico de opioides reduce la respuesta inmunológica y facilita la presentación de las infecciones (VIH, hepatitis) no está muy claro, sólo hay indicios.

5. OTROS EFECTOS: a. rigidez muscularb. hipotermia

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c. alteraciones neuroendocrinas (reducen ligeramente la liberación de la hormona corticotropa y la gonadotropa). Aumentan la liberación de hormona del crecimiento, aunque enlentencida.

d. Miosis: Tríada: miosis+depresión respiratoria+coma (signos patognomómicos de intoxicación opioide)

e. Convulsiones: a dosis elevadas tienen un efecto proconvulsionante (si afecta, lo hace más a niños pequeños)

ADICCIÓN, TOLERANCIA, DEPENDENCIA.1. Producen adicción cuando se toman en otras situaciones fuera del tto patológico.

El mejor antídoto de la morfina es el dolor. Sin fines terapéuticos la adicción puede presentarse.

2. tolerancia: cada vez se necesitan más dosis del fármaco para producir el mismo efecto.

3. dependencia: no deben retirarse nunca bruscamente para evitar la aparición de síndrome de abstinencia (4-5 días).

REACCIONES ADVERSAS.1. Alteraciones psicomiméticas.

a. Disforia: euforia en grado superlativo. Suele aparecer en personas que la toman con fines no terapéuticos.

b. Somnolencia o estados de ensoñación: es un gran problema en el caso de las personas mayores por el tema de las caídas.

2. alteraciones respiratorias.a. Depresión respiratoria.

3. alteraciones cardiovasculares.a. Hipotensión ortostática.b. Urticaria y pruritoc. Vasodilatación: puede aumentar la presión intracraneal (a tener en cuenta

en los politraumatizados): se desanconseja su uso hasta descartar hemorragias.

4. alteraciones gastrointestinales.a. Estreñimientob. Náuseas y vómitos

5. otras alteracionesa. inmunodepresiónb. adicción, tolerancia, dependenciac. convulsiones

6. toxicidad aguda.a. Si está bien pautado no tiene porqué aparecer. Aparece en:

i. Consumo excesivoii. Intento de suicidio

1. se trata con naloxona!!!

INTERACCIONESEl alcohol intensifica su efecto depresor.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS.

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1. Analgésicos; tto de dolor de gran intensidad, cuidados paliativos.a. *analgesia controlada por el paciente (los PCA): el paciente regula él

mismo el dolor (muy usado en metástasis óseas, que resultan ser tremendamente dolorosas)

2. antitusígeno: la codeína y el dexrometorfeno (para la tos seca y rebelde). Hay que tener cuidado con la codeína en pacientes hipotensos debido a su acción depresora.

3. antidiarreico: coperamida (FORTASEC), difenoxilato.4. antidisneico: tto del edema agudo de pulmón (con los pulmones encharcados, se

administra morfina intravenosa). Es el fármaco de las 3 “Ds”: diarrea, dolor y disnea.

5. anestesia: sobretodo el fentanilo.

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TEMA 17. FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS.

Concepto y mecanismo de acción:El fármaco ansiolítico es aquel que alivia o suprime los síntomas de la ansiedad sin producir sedación o sueño. La primera sustancia con este fin fue el etanol. Se fueron descubriendo otras más hasta que mediados del siglo XIX que aparecieron los barbitúricos, pero con una clara desventaja: tienen un estrecho margen terapéutico y se usaban básicamente como un método suicida.En los laboratorios Roche, se descubrió el clordiadepósido, la primera benzodiacepina, desde éste, se han descubierto unas 300 benzodiazepinas, y hay hoy unas 50 en el mercado.Este tipo de fármacos producen amansamiento, domesticación, sin producir sueño.

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANSIOLÍTIICOS 1. Benzodiacepinas. 2. Azaspirodecanedionas.

a. Buspirona (hablamos de ella con la serotonina)b. Ipsapironac. Gepirona

3. Ansiolíticos bloqueantes del sistema autónomo.4. Otros no específicos (casi no se usan)

BENZODIACEPINAS.1. Clasificación según su estructura.

a. Llevan un anillo benzénico unido a una diacepina. Se pueden clasificar en 1,4-benzodiacepinas porque llevan los N en las posiciones 1 y 4. Un ejemplo de este grupo es el diazepam (VALIUM).

i. Otros ejemplos dentro de este grupo: nitrazepam, flunitrazepam, oxazepam, temazepam, lorazepam, clorazepato, nordiazepam, bromazepam.

b. Si el N está en la posición 5, hablamos de 1,5-benzodiacepinas. En este grupo encontramos al clobazam.

c. triazolobenzodiacepinas: llevan un grupo triazol fusionado.i. Triazolam

ii. Alprazolam (TRANQUIMAZIN)iii. Midazolam

2. clasificación según la duración de su efecto (punto de vista terapéutico):a. De acción prolongada: tiene una semivida de más de 24h.

i. Diazepam (VALIUM)ii. Clobazam (NOIAFREN)

iii. Clordiazepóxido (HUBERPLEX)iv. Clorazepato (TRANXILIUM)

b. De acción intermedia: entre 5-24h.i. Alprazolam (TRANKIMAZIN)

ii. Lorazepam (ORFIDAL)iii. Nitrazepam (MOGADON)iv. Flunitrazepam (ROHIPNOL)v. Oxazepram (ADUMBRAN)

c. De acción corta: con duración menor a 5h.i. Brotizolam (SINTOLAN)

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ii. Midazolam (DORMICUM)iii. Triazolam (HALCION)iv. Zoldipen (DALPARAN)v. Zoplicona (DATOLAN)

1. El zoldipen y la zoplicona tienen una estructura distinta al resto de las benzodiacepinas.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS

1. Acción ansiolítica : es difícil objetivar un diagnóstico de trastorno por ansiedad. Pero todavía es más difícil experimentar por estudios.Uno de los test que se usan es el test de condicionamiento operante (el experimento de Paulov).

A los ratones del laboratorio se les enseña a adquirir comida cada vez que accionan una palanca. Cuando ya lo han aprendido, se empiezan a dar pequeñas descargas eléctricas por cada vez que se acciona la palanca. Como consecuencia, el ratón deja de accionarla a menos que se muera de hambre (con ello le provocamos ansiedad)

Sin embargo, se ha visto que administrando benzodiacepina al ratón, éste no deja de accionar la palanca a pesar de la descarga, lo hace de todas formas.

2. Acción antiestrés (exclusiva de estos fármacos): asociada a la ansiolítica. Se usan en trastornos de ansiedad generalizados. Actúan en distintos

centros del SNC implicados en la génesis de la enfermedad (sistema límbico (complejo septo-hipocampo), hipotálamo, sistema reticular activador, sistemas de neurotransmisión (complejo receptor GABA, sistema serotoninérgico, noradrenérgico, dopaminérgico), otro sistemas como el peptidérgico y sistema de neuropéptidos (CRH, CCK).

3. Acción anticonvulsionante y antiepiléptica . Se usan en el tto de convulsiones de cualquier tipo: provocadas por

agentes tóxicos (toxinas o fármacos), febriles o en tto de convulsiones en el síndrome de abstinencia a alcohol y barbitúricos (delirium tremens) Se usa en estos casos Valium IV.

También se usa en epilepsias en situaciones de ausencia o estatus epiléptico.

4. Acción relajante muscular . Médula espinal. Formación reticular activadora descendente del tronco encefálico. Ganglios basales. Cerebelo. A diferencia de los curalizantes (son fármacos relajantes musculares

también) ejercen actuando directamente al SNC, los anteriores actúan directamente sobre la placa motora del músculo.

5. Acción hipnótica. No producen sueño pero favorecen la inducción del sueño a dosis

correctamente administradas debido a su acción ansiolítica y relajante muscular que hace que el paciente se sienta más tranquilo y esté predispuesto al sueño.

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6. Otras acciones. Acción orexigénica¿?: se baraja que pueda aumentar el apetito. Pero

cuando una persona sufre un trastorno de ansiedad, uno de los primeros síntomas es la pérdida de peso. Cuando inicia el tto, el paciente se siente mejor y empieza a comer más. Es decir, el aumento de peso podría deberse más a la mejoría general del paciente y no de la acción propia del fármaco.

Acción analgésica¿?: por su acción ansiolítica y relajante, los pacientes toleran mejor el dolor.

MECANISMO DE ACCIÓN

Interactúan con sus propios receptores localizados en el complejo receptor gaba-benzodiacepina-ionoforo cloro. Este complejo está asociado a un canal de cloro.Cuando las benzodiacepinas se unen al receptor, aumenta la afinidad del gaba por su propio receptor y esto produce la apertura del canal de cloro. La apertura del canal de cloro provoca el aumento en la repolarización que lleva a una inhibición de la transmisión neuronal responsable de las acciones farmacológicas.Existen varios tipos de receptores…

1. BZ 1: en SNC (cerebelo, sustancia negra, lámina IV corteza). Implicados en la acción ansiolítica y sedante-hipnótica.

2. BZ 2: en SNC (hipocampo, tubérculo cuadrigéminos up, láminas I-III corteza). Acción relajante muscular.

3. BZ 3 o periféricos: al principio los situaban fuera del SNC (riñón, glándulas salivales, testículos…), pero se vio que también los había en el SNC (en la glándula pineal y la hipófisis) Presentan acción inmumoduladora (comprobada en ratones)

POSIBLES LIGANDOS ENDÓGENOS BENZODIACEPÍNICOS.Sustancias presentes en el organismo que se liberan ante ciertos estímulos.

β-carbolinas.Péptido inhibidor de la fijación del diazepam (DBI)Gaba-modulina.

FARMACOCINÉTICA

Absorción Distribución Metabolismo Excreción

Todas las benzodiacepinas se absorben muy bien por vía oral. Tienen una unión a proteínas plasmáticas en un 90-95%. El Valium se administra por vía intravenosa y también se puede por vía rectal (se usa en niños pequeños con convulsiones). Se absorbe muy mal por vía intramuscular (sólo se usa así el midazolam).Se distribuye por todo el organismo y sufre distintos procesos de metabolización. Unas sufren procesos de N-desalquilación o procesos de nitrorreducción. Todas ellas se conjugan al final con el ácido glucurónico y se eliminan de esta forma hacia el exterior.

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APLICACIONES TERAPÉUTICAS

1. Tto del trastorno de ansiedad generalizado y otros tipos como ciertas fobias o la bulimia.Hasta hace unos años, en el tto de la enfermedad se usaban como fármacos de primera elección pero hoy no se usan así. Se utilizan en su lugar antidepresivos, aunque se suelen combinar con benzodiacepinas.Esta combinación se realiza por la acción inminente de las benzodiacepinas, sus efectos son rápidos, no tienen periodo de latencia. Los antidepresivos sí lo tienen y es de 4-6 semanas (muy largo). Una vez que se notan los efectos de los antidepresivos se quitan los ansiolíticos paulatinamente.

2. Tto de insomnio (sólo en caso de insomnio sintomático).Cuando lleva mucho tiempo, sin causa aparente. Las benzodiacepinas son uno de los fármacos que más se prescriben en primaria, y muchas veces, sin justificación.

3. Tto en epilepsia : por su actividad anticonvulsionante.4. Tto de distonías y discinesias .

a. Las discinesias son movimientos involuntarios que afectan a las extremidades que pueden ser idiopáticos o iatrogénicos debido al uso de otros fármacos.

5. Tto de espasmos musculares. Va bien para lumbalgias, por cefaleas o estrés, debido a su acción relajante muscular.

6. Medicación preanestésica e inducción a la anestesia . a. Se administra Valium antes de entrar en quirófano.

7. Síndrome de abstinencia alcohólica por vía intravenosa . 8. Terapêutica coadyuvante.

A nivel de atención primaria se utiliza en el paciente hipertenso esencial (la hipertensión se achaca al estrés). Además de la medicación hipertensiva, se les da benzodiacepina como apoyo.

POSOLOGÍA.1. Acción corta: se usan como inductores del sueño.2. Acción intermedia: como ansiolítico.3. Acción prolongada: tto de convulsiones y delirium tremens.

MANIFESTACIONES ADVERSAS

En general, son bien tolerados a las dosis correctas. El problema es por exceso de dosis, con típicas manifestaciones de tipo nervioso.

1. Manifestaciones nerviosas :a. Sedación y somnolencia : son las más importantes.

i. Importante. Advertir tal efecto sobre todo en pacientes con profesiones de riesgo o que manejan maquinaria peligrosa.

b. Ataxia c. Disartria : dificultad para hablar.d. Amnesia retrógrada : el paciente puede que “no recuerde al día siguiente

lo que cenó, o algún que otro recado”.e. Resaca benzodiazepínica : con cefalea, sequedad de boca al día siguiente.

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f. Incoordinación motorag. Incapacidad de coordinación de movimientos finosh. Alteración de la capacidad para conducir vehículos

2. Trastornos gastrointestinales : náuseas.3. Trastornos hemáticos : del tipo de agranuloestosis¿?4. Manifestaciones alérgicas : no se han resgistrado5. Efectos teratógenos : demostrado!! Totalmente contraindicado en el primer

trimestre de embarazo)6. otros efectos: hipotensión arterial (en pacientes con patología cardiovascular)

INTERACCIONES farmacocinéticas : aumentan los niveles plasmáticos de fenitoína, el diazepam

desplaza a T3 y T4, la cimetidina inhibe el metabolismo del diazepam…) farmacodinámicas : con otros fármacos o sustancias depresoras del SNC (alcohol,

barbitúricos…) Pueden llegar al coma.

BUSPIRONA: ansiolítico con estructura distinta al resto de las BZ.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS : acción ansiolítica, nada más. Tiene un periodo de latencia de unos 10-15 días.

MECANISMO DE ACCIÓN : agonista parcial de los receptores de serotonina 5-HT1A

REACCIONES ADVERSAS : mareo, náuseas, cefalea, sudor, inquietud… APLICACIONES TERAPÉUTICAS : trastorno de ansiedad generalizado

únicamente.

FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS BLOQUEANTES DEL SISTEMA AUTÓNOMO FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS.

o Antidepresivos tricíclicos.o Inhibidores de la recaptación de la serotoninao Inhibidores de la MAO (monoaminooxidasa)

Hoy en día se usan como tto de primera elección, sobre todo los ISRS. ANTIHISTAMÍNICOS.

o Hidroxicina (ATARAX): a dosis elevadas producen efectos ansiolíticos. Se usa sobretodo en pacientes con tendencia a depender de sustancias.

BLOQUEANTES BETA-ADRENÉRGICOS. Producen inhibición de las manifestaciones vegetativas que acompañan al trastorno de ansiedad: sudoración, ganas de orinar…

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TEMA 18: FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

NATURALEZA DE LA EPILEPSIALa epilepsia es una enfermedad crónica que se caracteriza por una descarga paroxística, sincrónica e incontrolada de una neurona o un grupo de neuronas que puede quedar localizada o focalizada en un punto o puede generalizarse al resto del SNC. Esta descarga puede verse acompañada de crisis convulsivas o no.Las causas de la epilepsia, en su mayoría, son de etiología desconocida. Existe un pequeño porcentaje de ellas causadas por tumores, traumatismos craneoencefálicos, infecciones…

TIPOS DE EPILEPSIA Parciales: la descarga queda focalizada. Generalizadas: se propaga a estructuras vecinas.

o En ambos tipos pueden ser simples (sin crisis convulsivas) o complejas (con ellas).

Se habla de crisis tónico-clónicas o GRAND MAL, en pacientes con convulsiones con fase tónica, con pérdida de control de esfínteres (se orinan), salida de espuma por la boca…Las crisis de ausencia, también llamadas PETIT MAL, no son visibles al resto. Afecta sobretodo a niños de corta edad: en general sufren retraso escolar, no se sabe porqué y se diagnostica gracias a ella.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIEPILÉPTICOS Fenitoína (EPANUTÍN) Carbamazepina (TEGRETOL) Valproato (DEPAKINE) Etosuximida (ETOSUXIMIDA) Fenobarbital (LUMINAL) Benzodiazepinas:

o Diazepam (VALIUM)o Clonazepam (RIVOTRIL)o Clobazam (NOIAFREN)

Los más recientes… Vigabatrina (SABRILEX) Gabapentina (NEURONTIN): también para dolores de tipo neuropático, no cesan

con los tratamientos habituales del dolor. Lamotrigina (CRISOMET) Felbamato (TALOXA) Tiagabina (GABITRIL) Topiramato (TOPAMAX)

MECANISMO DE ACCIÓN1. Potenciación de la acción del GABA .

a. Fenobarbital y benzodiazepinas : potencian la activación de los receptores del GABA (aumenta la afinidad de éste por su receptor).

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En el SNC, existe un equilibrio entre Glutamato (activador) y el GABA (depresor). En este tipo de pacientes hay más glutamato del normal y se rompe el equilibrio.

b. Vigabatrina : actúa inhibiendo la gaba-transaminasa (enzima que destruye el GABA).

c. Tiagabina : inhibe la recaptación del GABA por las neuronas y la glía (más cantidad de GABA en la sinapsis).

2. Inhibición de la función del canal de sodio. a. Fenitoínab. Carbamazepinac. Valproatod. Lamotrigina

Bloquean los canales de sodio voltaje dependientes que llevan a la parte interna de la membrana la corriente necesaria para la generación del potencial de acción.

3. Inhibición de los canales de calcio a. etosuximida: bloquea la entrada del calcio a través de los canales voltaje

dependientes de calcio (tipo T), que parecen intervenir en las descargas rítmicas asociadas a ausencias: mejoría de las epilepsia, pero sobretodo de las ausencias.

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TEMA 19: FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

(llamados también NEUROLÉPTICOS o TRANQUILIZANTES MAYORES o ANTIESQUIZOFRÉNICOS)

NATURALEZA DE LA ESQUIZOFRENIALa esquizofrenia es una enfermedad psicótica que tiene una incidencia del 1% en la población, y esta incidencia va en aumento.Manifestaciones clínicas de la enfermedad: síntomas positivas síntomas negativos

SÍNTOMAS POSITIVOS Delirios: creencias personales falsas Alucinaciones: percepciones falsas en ausencia de un estímulo externo real Trastornos del pensamiento (alienación mental): los pensamientos están bajo el

control de un agente externo o que otros participan en su pensamiento) Habla incoherente que no sigue una pauta lógica

-------------la cabeza es un caos----------------

SÍNTOMAS NEGATIVOS Anhedonia (pérdida total de la sensación de placer) Falta de emociones y afectividad (respuestas emocionales planas) Aislamiento social

SÍNTOMAS CATATÓNICOS Ambitendencia: alternancia entre movimientos opuestos Ecopraxia: imitación automática de los movimientos de otras personas Estereotipias: repetición de movimientos normales o del habla Negativismo: resistencia inmotivada a las instrucciones o a los intentos de ser

movilizado o bien hacer lo contrario de lo que se le ha requerido) Posturismo : adoptar una postura corporal inapropiada o extravagante de un modo

continuado durante un período de tiempo sustancial.

ETIOPATOGENIA DE LA ESQUIZOFRENIADesconocida! Se sabe que influyen factores genéticos y factores ambientales (estos últimos están aumentando la incidencia de este tipo de patología). Existen también teorías neuroquímicas, se sabe que es un trastorno neuroquímico, fundamentalmente por la dopamina. Estos pacientes presentan hiperactividad dopaminérgica.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS: siguen el patrón (es decir, siguen el mismo mecanismo de acción y registran las mismas reacciones adversas) de la clorpromazina (fue el primero en descubrirse). Producen antagonismo antidopaminérgico. Fenotiazinas : clorpromazina (LARGACTIL), flufenazina (MODECATE). Tioxantenos: zuclopentixol (CISORDINOL). Butirofenonas: haloperidol (HALOPERIDOL) Difenilbutilpiperidinas: pimozida (ORAP)

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Dibenzoxazepinas: loxapina (DESCONEX) Dibenzotienpina: clotiapina (ETUMINA) Benzamidas: sulpirida (DOGMATIL)

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: siguen un patrón distinto al de la clorpromazina. Bencisoxazoles : risperidona (RISPERDAL) Dibenzodiazepinas: clozapina (LEPONEX), olanzapina (ZYPREXA) Dibenzotiazepinas: quetiapina (SEROQUEL) Otros: ziprasidona, aripiprazol.

****RISPERIDONA: sobretodo se usa hoy en día en tratamiento con pacientes con demencia que sufren agitación (muy caro). En general, los antipsicóticos provocan una mejora en la enfermedad esquizofrénica. Es difícil que un paciente mantenga el tratamiento, aunque puede llevar una vida normal, si lleva el tratamiento al día.

MECANISMO DE ACCIÓN. Antagonismo dopaminérgico en RD2 : sobretodo los antipsicóticos típicos. Tienen

un efecto antipsicótico importante pero producen reacciones adversas graves, sobretodo a nivel extrapiramidal. Otros efectos secundarios son: hiperprolactinemia, afectación cognitiva y disforia.

Antagonismo serotoninérgico en 5-HT : sobretodo en los atípicos. Tienen un buen efecto y no tantos efectos adversos. Producen mejoría de los síntomas afectivos, de los síntomas negativos, disminución de los síntomas extrapiramidales y de la hiperprolactinemia. Aumenta el apetito (efecto secundario)

Antagonismo de H1: con efectos secundarios tales como sedación e incremento de peso.

Antagonismo M1: disminución de síntomas extrapiramidales. Antagonimo de receptores adrenérgicos: α1 y α2. producen mejoría de los

síntomas negativos y positivos. Pero provocan hipotensión ortostática. Glutamato: efecto antipsicótico con mejoría de síntomas afectivos y cognitivos.

REACCIONES ADVERSASEFECTOS EN EL SNC.

1. Sistema extrapiramidal. a. Distonía: contracciones prolongadas tónicas, siendo en algunos casos

graves al afectar a nivel faríngeo/laríngeo.b. Acatisia: síntoma que puede variar desde una sensación subjetiva de

cierto desasosiego hasta provocar en el paciente un continuo movimiento arratrando y golpeando los pies.

c. Pseudoparkinsonismo: acinesia, bradicinesia, temblor en reposo, rigidez.d. Discinesia tardía: presencia de movimientos anormales. Aparece tras tto

crónico con antipsicóticos. Su manifestación más característica incluye a los músculos buco-linguales con afectación del habla, del proceso masticatorio, deglución e incluso la respiración.

2. Sedación3. Convulsiones4. Defectos en la termorregulación: respuestas de hipertermia o de hipotermia

especialmente en pacientes mayores.

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5. síndrome neuroléptico maligno: es más frecuente con los antipsicóticos de alta potencia. Se trata con BZ. Se manifiesta con:

a. hipertermia (T> 38ºC)b. hipertonía muscularc. delirium y confusión mental

Adicionalmente existe disfagia, temblor, incontinencia, taquicardia, HTA, mutismo, disartria, convulsiones, estupor y coma.

6. Alteraciones psiquiátricas: respuestas violentas que llevan incluso al suicidio.EFECTOS EN OTROS SISTEMAS Sistema endocrino y metabolismo.

o Hiperprolactinemia: anovulación y amenorrea en mujeres. Galactorrea en hombres y en hueso, disminución de la densidad ósea por deficiencia estrogénica.

o Aumento de pesoo Diabetes tipo 2 (el tto afecta al metabolismo de la glucosa)

Sistema cardiovascular.o Hipotensión ortostáticao Alteraciones del ritmo cardíaco (taquicardia y otras arritmias, a veces S.

de muerte súbita)o Aumento de los triglicéridos séricoso La risperidona en pacientes ancianos con demencia puede aumentar el

riesgo de episodios isquémicos cerebrales. Ojos: obligan a revisiones periódicas cada 6 meses.

o Fotofobiao Exacerbación del glaucomao Depósitos opacos en córnea

Sistema hepáticoo Aumento de las transaminasas hepáticas

Sistema génito-urinarioo Retención urinaria e impotencia en el hombreo Disminución de la líbido y anorgasmia en la mujer

Sistema hematológicoo Neutropenia y agranulocitosis

Pielo Las reacciones alérgicas (eritema y prurito) no son frecuenteso Fotosensibilidad

Embarazo y lactanciao Malformaciones fetaleso Pasan a la leche materna

OTRAS APLICACIONES TERAPÉUTICAS1. Tto de los trastornos de conducta en pacientes con demencia : sobretodo ancianos

encamados que sufren crisis de agitación importantes. Se usa el haloperidol y la risperidona (con buenos resultados)

2. Tto de la manía en el trastorno bipolar : cursa con fases maníacas (en las que todo es perfecto) y sin motivo aparente pasa a una fase depresiva.

3. Como coadyuvante en el tto de las depresiones resistentes asociadas a antidepresivos habituales (cuando fracasan otros ttos)

4. Tto de los trastornos de comportamiento por déficit del desarrollo en los niños

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5. Tto de tics6. Tto de la corea de Hungtinton7. Tto de los trastornos obsesivo-compulsivos8. Las fenotiazinas como antieméticos9. También su uso en el tto de la adicción a la cocaína

TEMA 20. DEPRESIÓN MENTAL

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La depresión es un trastorno mental afectivo caracterizado por la presencia de síntomas como la tristeza, la pérdida de interés y la incapacidad para experimentar sentimientos de placer que se hace crónica en la mayor parte de los pacientes y que evoluciona en episodios recurrentes (con recaídas en frecuentes ocasiones).

Durante un episodio depresivo típico, el paciente sufre una bajada del estado de ánimo y una disminución de la energía y la actividad. La capacidad para disfrutar, el interés y la concentración también disminuyen. Tras realizar el mínimo esfuerzo, la persona se siente cansada, padece insomnio y pérdida de apetito. Las personas con depresión ven afectadas su autoestima y su autoconfianza y, generalmente, tienen sentimientos de culpabilidad.

En general, el cansancio, el insomnio y la pérdida de apetito, son síntomas típicos. Es un trastorno de difícil diagnóstico diferencial con la de trastorno de ansiedad generalizada.

CAUSAS DE LA DEPRESIÓNEn general, en muchos casos no están bien definidas. En general, hablamos de:

1. Factores genéticos: Los resultados de diversos estudios muestran que los familiares de los pacientes con depresión padecen la enfermedad con una frecuencia hasta tres veces superior a la de los familiares de los controles sanos. Los hijos de los padres depresivos presentan hasta tres veces más posibilidades de padecerlo.

2. Factores bioquímicos: a. Alteraciones de los neurotransmisores: la serotonina y la noradrenalina

están disminuidas en la sinapsis neuronal. Resulta importante para estudiar el mecanismo de acción y el tto.

b. Alteraciones neuroendocrinas: se han descrito alteraciones en distintos ejes endocrinológicos: eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo, eje somatotropo, glándula pineal y eje lactotropo)

c. Alteraciones neurofisiológicas

3. Factores psicológicos y/o psicosociales.

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Pilar Fernández…

a. Situaciones estresantes : la muerte de un familiar próximo o de un amigo, una enfermedad crónica, problemas interpersonales, dificultades financieras, divorcio, etc. pueden ocasionar síntomas de depresión que sostenidos a lo largo del tiempo pueden desencadenar en una depresión clínica.

b. Personalidad : las personas con esquemas mentales negativos, baja autoestima, sensación de falta de control sobre las circunstancias de la vida y tendencia a la preocupación excesiva son más propensos a padecer depresión.

c. La depresión también puede ocurrir con cierto número de enfermedades o trastornos físicos, así como por el uso de distintos fármacos y por el abuso del alcohol o drogas.

SÍNTOMAS Síntomas afectivos:

o La tristeza patológicao La ansiedado La irritabilidado La incapacidad de expresar otros sentimientoso La apatía

Síntomas cognitivos El contenido del pensamiento de los enfermos con depresión se caracteriza por una tonalidad pesimista. Son también frecuentes los autorreproches y la valoración negativa de su persona y sus bienes.

Síntomas conductuales Aparece una disminución progresiva del rendimiento paralela a la apatía y a la abulia. En algunos casos, esto puede alcanzar el grado límite o la incapacidad absoluta para realizar cualquier actividad.

Síntomas somáticos o La alteración del sueño es uno de los síntomas que con frecuencia

forman parte de las quejas de los pacientes con depresión.o Altenia y fatigabilidado Cefaleas o dolores de cabezao Otros dolores: algias musculares generalizadas y poliartralgias atípicas.o Síntomas gastrointestinales: la disminución del apetito suele ser el

síntoma gastrointestinal más precoz. Aunque menos habitual, puede existir un aumento del apetito junto con ganancia de peso; esto suele relacionarse con la presencia de ansiedad y es más frecuente en mujeres.

o Pérdida de la líbido: en general, la pérdida de la líbido es uno de los primeros síntomas que aparecen en las etapas iniciales de la depresión, y suele ser uno de los últimos en recuperarse con la mejoría clínica.

o Trastornos del equilibrioo Otros síntomas: sudoración, palpitaciones y/o parestesias.

DIAGNÓSTICO DE LA DEPRESIÓNPara el médico de atención primaria, el reconocimiento de los pacientes que acuden a su consulta por un cuadro depresivo o la detección de aquellos en los que la depresión es una complicación de otra enfermedad constituye a menudo un verdadero desafío.El diagnóstico de la depresión se apoya en consideraciones clínicas:

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Pilar Fernández…

La historia clínica : realización de una anamnesis completa que incluya los datos de los antecedentes familiares, personales, rasgos de personalidad y curva vital.

Exploración física y psíquica Pruebas complementarias para descartar otros procesos .

TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN1. Tratamiento no farmacológico

Intervenciones psicoterapéuticas: en la actualidad se dispone de un amplio abanico de intervenciones psicoterapéuticas que pueden ser útiles en la depresión:

Aproximación psicoterapéutica o psicoterapia de apoyo Psicoterapia psicodinámica Terapia interpersonal Terapia cognitiva Terapia electroconvulsiva

2. Tratamiento farmacológico.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS (ADT)Actúan sobre la recaptación final de la noradrenalina y la serotonina. Además actúan sobre otros receptores, como los H1, muscarínicos y los α1 (adrenérgicos). En concreto en los muscarínicos: provocan efectos adversos de los anticolinérgicos (sequedad de boca, retención urinaria…) Amitriptilina , amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina,

maprotilina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina.

INHIBIDORES DE LA MAO (IMAO): Inhiben la MAO, impiden la degradación de serotonina y noradrenalina, para más cantidad circulante.

1. Inhibidores irreversibles no selectivos:a. Fenelcina b. Tranilcipromina

2. Inhibidores reversibles de la MAO tipo A.a. Moclobemida

Efectos adversos: interacciones alimentarias que se producen. No podemos darlos con quesos curados, chocolates, embutidos, conservas… porque se produce la “reacción del queso”. Los quesos curados tienen Tiramina, que es un simpático-mimético indirecto, aumenta la cantidad de noradrenalina. Si las dos cosas aumentan la noradrenalina, pueden llegar a provocar una crisis hipertensiva.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE LA SEROTONINA (ISRS): Se usan mucho hoy en día. Citalopram, paroxetina, sertralina Fluoxetina (PROZAC) Fluvoxamina

Pueden producir náuseas, vómitos, diarreas. Producen impotencia todos ellos!!

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA (NARI)

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Pilar Fernández…

Reboxetina

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NA (IRSN) Milnacipram Venlafaxina Duloxetina

ANTAGONISTAS E INHIBIDORES DE LA SEROTONINA (SARI) Trazodona Nefazodona

ANTAGONISTAS MORADRENALINA Y SEROTONINA (NaSSA): bloqueantes alfa-2-adrenérgicos. Mirtazapina Mianserina

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS1. Tratamiento de la depresión (tardan 2-6 semanas en ejercer su efecto)

Uno de los primeros síntomas que se recupera es el apetito y el sueño (los recuperan). Cuidado con los pacientes suicidas porque no son capaces de cumplir sus amenazas de suicidio, pero justo al empezar el tto, se sienten con más fuerzas para hacerlo y lo acaban cumpliendo.

2. Tratamiento de los trastornos de ansiedad generalizada : son el tto de primera elección (junto a las BZ al principio del tto)

3. Otros fármacos psiquiátricos: a. Bulimia nerviosa (es un tipo de trastorno de ansiedad que se trata con

fluoxetina)b. Deshabituación tabáquicac. Niños con enuresis nocturna (ADT)d. Narcolepsia (ADT, MAO)e. Trastorno de hiperactividad y déficit de atención en niños y adolescentes

(ADT)4. Tto de trastornos somáticos

a. La AMITRIPTILINA es útil en el tto del dolor por:i. Alteraciones neurológicas periféricas

ii. Neuralgia posherpéticaiii. Dolor de origen orofacialiv. Dolor por pancreatitis crónicav. Dolor crónico (si fracasan los opiáceos: amitriptilina e ISRS)

b. Antidepresivos tricíclicos , buenos resultados (como profilaxis) en:i. Fibromialgia

ii. Pacientes con migrañaiii. Pacientes con síndrome de fatiga crónica

ANEXO: FÁRMACOS ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO LITIO OTROS: CARBAMACEPINA, VALPROATO, GABAPENTINA

LITIO

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Pilar Fernández…

Es un ión inorgánico que se administra por vía oral en forma de carbonato. Actúa controlando tanto la manía como la depresión. Se usa sobre todo en forma profiláctica en la depresión bipolar (enfermedad maníaco-depresiva).MECANISMO DE ACCIÓN: no se conoce. Las principales posibilidades bioquímicas son: Interferencia con la formación de trifosfato-inositol Interferencia con la formación de AMPc

FARMACOCINÉTICA: tienen una semivida plasmática prolongada y estrecho margen terapéutico. Hay que tener cuidado con su administración (se administra a nivel hospitalario).REACCIONES ADVERSAS: Náuseas, vómitos y diarrea Temblor Efectos renales:

o Poliuria (con la consiguiente sed): debida a inhibición de la acción de la hormona antidiurética; retención de sodio asociada al aumento de la secreción de aldosterona.

o En los ttos prolongados puede producirse una lesión tubular renal grave, por lo cual es necesario controlar de forma periódica la función renal de los pacientes tratados con litio.

Crecimiento del tiroides, a veces asociado a hipotiroidismo Aumento de peso

TOXICIDAD AGUDA POR LITIO, produce. Confusión Coma Convulsiones Muerte (3-5mmol/L)

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