Farmacogenetica y Trasplante Renal

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Farmacogenética y Trasplante Renal Marta Talise Astier; MD.MT

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Farmacogenética y Trasplante Renal

Marta Talise Astier; MD.MT

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Introducción

Las características genéticas de cada individuo pueden condicionar variaciones en la respuesta farmacológica en un 20 a 95% de los casos.

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HISTORIA

Gregor Mendel 1866

Vicia fava

Favismo

Pitágoras 510 AC

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• 1956 Carson - Identifica déficit enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

• 1957 Kalow y Genest - Identifican déficit enzima colinesterasa sérica.

• 1959 Vogel - Introduce término Farmacogenética.

• 1960 Price Evans - Caracteriza polimorfismos acetilación.

• 1962 Kalow - Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs.

• 1977-79 Mahgoub y Eichelbaum - Descubren polimorfismos enzimáticos.

• 1988-2000 Varios - Polimorfismos enzimas fase I y II, y de transportadores de

membrana.

• 2000-2004 - Proyecto Genoma Humano. Mapeo de más 1.8 millones de SNP en

genoma humano.

HISTORIA

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Estudia la influencia de variaciones en la secuencias de DNA y su influencia en

la respuesta a los fármacos. Estudia el efecto de la variabilidad genética de un

individuo en su respuesta a determinados fármacos.

INCLUYE:

1.- El estudio de las relaciones Farmacogenética- Farmacocinética (i.e., the

influence of the genome on the fate of the drug in the body);

2.- El estudio de las relaciones Farmacogenética-Farmacodinamia (i.e., the

influence of the genome on the molecular or cellular effects of the drug) and

3.- Farmacogenómica estudia la influencia global de los genes involucrados en

la farmacocinética y la farmacodinamia. Estudia las bases moleculares y genéticas

de las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento.

FARMACOGENÉTICA

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La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento, se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo genético, que se produce por la variación en la secuencia de DNA y se define como una característica mendeliana que se expresa en la población en al menos dos fenotipos, donde ninguno de ellos es raro y, además ninguno de ellos ocurre con una frecuencia menor del 1-2 %.

LOS POLIMORFISMOS PUEDE SER DE VARIOS TIPOS: • Por la sustitución de una única base, lo que da origen a lo que se conoce como SNP (Polimorfismo de un nucleótido).

• Por inserción o deleción de una base en el DNA.

• Por la inserción o deleción de un conjunto de bases, en número de cientos a miles.

• Inserción o deleción, repetidas veces, de una o más bases, constituyendo los microsatélites.

POLIMORFISMO GENÉTICO

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Absorción Concentración

del fármaco en el plasma

ESQUEMA GENERAL DE LOS PROCESOS FARMACOCINÉTICOS

Distribución Administración del fármaco

Fármaco en el sitio de acción

(tejidos)

Metabolización y

excreción

Efecto farmacológico

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El complejo CYP 450 metaboliza compuestos endógenos (esteroides, ácidos grasos, prostaglandinas) y exógenos (fármacos y xenobióticos), a través de procesos de oxidación, reducción e hidroxilación. En el ser humano se han identificado mas de 21 familias de enzimas citocromales, divididas en 20 subfamilias y 57 genes. Clasificación CYP 450 1) Familia: ejemplo CYP 1 2) Subfamilia: ejemplo CYP 1A 3) Isoenzima: ejemplo CYP 1A2 Principales familias CYP 450 metabolizadoras de fármacos y otros agentes exógenos son: CYP 1, CYP 2 y CYP 3.

REACCIONES DE FASE I Convierten al fármaco original en un metabolito que puede ser farmacológicamente inactivo, menos activo o, en ocasiones, más activo que la molécula inicial. El principal complejo enzimático que participa en estas reacciones es el Citocromo P450 (más del 90% del metabolismo oxidativo).

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Son reacciones de conjugación (acetilación, metilación, glucoronidación) realizadas por las transferasas, que aumentan la polaridad de sus sustratos (metabolitos intermedios de las reacciones de fase I). Las transferasas se encuentran principalmente en el Hígado.

ALGUNAS ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN ESTA FASE SON:

REACCIONES DE FASE II

1. UDP-glucoroniltransferasas; 2. Metiltransferasas; 3. Sulfotransferasas; 4. Glutatión-S-transferasas; 5. N-acetiltransferasas

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Tipos de excreción: • Excreción renal: la más importante para la eliminación de los fármacos y sus metabolitos.

• Excreción en heces: principalmente aquellas sustancias administradas por vía oral, o metabolitos excretados en la bilis y no reabsorbidos en el tracto intestinal.

• Excreción en la leche materna: se pueden producir efectos farmacológicos indeseados en el lactante.

• Excreción pulmonar: eliminación de gases y vapores anestésicos. Ocasionalmente también pequeñas cantidades de otros fármacos o metabolitos.

Los fármacos pueden ser eliminados del organismo en forma inalterada (excreción directa) o bien después de procesos de biotransformación (metabolización).

Los órganos excretores, excluído el pulmón, eliminan los compuestos polares con mayor eficiencia que las sustancias con alta liposolubilidad. Estas últimas son eliminadas fácilmente sólo después de que han sido transformadas en compuestos más polares.

EXCRECIÓN DE FARMACOS

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MEDICINA PERSONALIZADA

• Currently, the FDA is requiring warning labels on 26 therapeutic compounds.

• By 2012, the FDA will require or recommend gene tests on medications, or

over 20% of the most commonly prescribed drugs.

• Physicians will be required to understand and interpret FDA Drug Labels

as they pertain to “recommended” or “required” genetic data before prescribing a

drug to an individual patient.

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http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm

Drug TherapeuticArea

Biomarker Label sections

Abacavir Antivirals HLA-B*5701 Boxed Warning, Contradindications, Warnings and Precautions, Patient Counseling Information

Boceprevir Antivirals IL28B Clinical Pharmacology

Carbamazepine Neurology HLA-B*1502 Boxed Warning, Warnings and Precautions

Peginterferon alfa-2b

Antivirals

IL28B Clinical Pharmacology

Telaprevir Antivirals IL28B Clinical Pharmacology

Warfarin Hematology CYP2C9 VKORC1

Dosage and Administration, Precautions, Clinical Pharmacology

Voriconazole Antifungals CYP2C19 Clinical Pharmacology, Drug Interactions

Tositumomab Oncology CD20 antigen Indications and Usage, Clinical Pharmacology

Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels

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Transplantation 2011;92: 1342–1347

Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)

Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2011) 7(6):731-743

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P-Glicoproteína (P-gp) • Molécula No Polar constitutivamente expresada, 2 dominios transmembrana. • Participa en la absorción y distribución de los fármacos • Actúa como “Flippase” y una bomba de eflujo transmembrana dependiente de energía • Fisiología: Previene la entrada de compuestos potencialmente tóxicos desde la luz del intestino a la sangre, protegiendo organos especificos como el cerebro. • Codificada por el gen ABCB1 (Adenosine triphosphate binding cassette B1). • Mas de 50 SNP identificados asociados con cambios en la expresión y función de la proteína.

Localización: •Epitelio del tracto gastrointestinal. • Células del Canalículo biliar. • Células renales túbulo proximal. • Capilares del cerebro, testículos, ovarios promoviendo la excreción de los fármacos a la bilis y la orina. • Células pancreáticas, glándulas adrenales y linfocitos.

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La subfamilia CYP3A constituye del 30 al 70% del total de CYP450 en hígado

e intestino y esta involucrada 45 a 60% metabolismo de los Xenobioticos. Los genes que codifican las isoformas de la CYP3A están localizados en el

Cromosoma 7 (7q21) En adultos las principales isoformas de la CYP3A son: • CYP3A4: Hígado, yeyuno, colon y páncreas • CYP3A5: Intestino delgado y estomago Comparten aprox. 85% de homología en AA y alta superposición de sustratos. El CYP 3A4 conforma el 30 % de todas las enzimas hepáticas aproximadamente.

CITOCROMO P 450

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DROGAS INMUNOSUPRESORAS EN TX RENAL

Acido Micofenolico (MPA) es un inhibidor selectivo de la sintesis de novo de las

purinas vía inhibición de la Inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPH) . Usado

ampliamente en combinación con Inhibidores de la Calcineurina para la

prevención o tratamiento del Rechazo agudo en Tx. (mycophenolate mofetil;

MMF)

Inhibidores de la Calcineurina: Ciclosporina y Tacrolimus.

Inhibidores de la mTORs (mammalian Target Of Rapamycin inhibitors): • Sirolimus (rapamicina)

• Everolimus (40-O-(2-hydroxyethyl)-Rapamycin)

Corticoesteroides y Azatioprina

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TRANSPORTE Y METABOLISMO DE CICLOSPORINA,

TACROLIMUS, SIROLIMUS Y PREDNISONA.

Epitelio intestinal

Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)

Hepatocito Sinusoide

Canalículo biliar

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Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)

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TRANSPORTE Y METABOLISMO DE

ACIDO MICOFENÓLICO (MPA)

Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)

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TRANSPORTE Y METABOLISMO DE

AZATIOPRINA

Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)

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• Genotipificación CYP3A5*1/*3 Puede ayudar a detectar pacientes en riesgo de

tener bajas concentraciones plasmáticas de Tacrolimus aunque el beneficio clínico

del Genotipo aun no esta muy claro.

CONCLUSIONES

• Genotipificación ABCB1 1236T/2677T/3435T haplotype, y tal vez de

cyclophilin A c.-11C>G SNP, podría ayudar a detectar pacientes con un elevado

riesgo de nefrotoxicidad frente a Ciclosporina y evitar este fármaco.

• Genotipificación de un par de SNPs del promotor UGT1A9 puede ayudar a

reducir la tasa de rechazo agudo en receptores de trasplante renal en el

micofenolato mofetil-, ya sea en combinación con Ciclosporina o Tacrolimus,

Micofenolato proporcionada no es con ajuste de dosis.

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CONCLUSIONES

• El polimorfismo UGT1A8 * 2 está relacionada con la incidencia de diarrea en

pacientes tratados con MMF, que a su vez puede conducir a una disminución

drástica de dosis o la interrupción del tratamiento. En consecuencia, la

genotipificación de este gen podría ser útil para evitar o bien administrar MMF

en UGT1A8 * 2 vehículos o para combinar con MMF con ciclosporina o

tacrolimus en lugar de ImTORs en estos pacientes, ya que este fármaco tiene al

parecer un efecto protector contra la diarrea inducida por el micofenolato.

• El SNP rs2278294 IMPDH I, y posiblemente también el SNP rs2278293, se

asocia significativamente con una menor tasa de rechazo agudo y una mayor

incidencia de leucopenia, lo que podría ser utilizado para seleccionar una dosis

de MMF inferior o dirigirse a una menor exposición al MPA en los portadores de

cualquiera de estos SNPs.

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CONCLUSIONES

• La influencia de los polimorfismos de las proteínas de la vía de la Calcineurina y

sus posibles efectos sobre la eficacia de la Ciclosporina o Tacrolimus no se han

investigado hasta ahora.

• La influencia de los polimorfismos de las proteínas de la vía mTOR sobre la

eficacia de Sirolimus o Everolimus o incluso de los polimorfismos de la

CYP3A5, que afecta fuertemente a la farmacocinética de Sirolimus, aún no se

ha investigado .

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“La medicina personalizada: Sueño difícil de

alcanzar o Inminente realidad?”

R: AMBOS