FARMACOCINETICA: ELIMINACION DE FARMACOS
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Dr. Juan Carlos GutiérrezDr. Juan Francisco García Regalado
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ELIMINACIONPara un farmaco intravenoso la eliminacion
inicia muy pronto.Durante la distribucion, la eliminacion
contribuye a disminuir las concentraciones plasmaticas
Al llegar a un equilibrio, el proceso de eliminacion es determinante en la disminucion de concentraciones plasmaticas
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CONCEPTOS BASICOSVELOCIDAD DE EXCRECION (dx/dt)
Cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo = (C)(Cl)
CLEARANCE (depuración)Volumen depurado de un fármaco por unidad
de tiempo.El clearance es una constante, no se afecta por
concentraciones
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CONCEPTOS BASICOSCONSTANTE DE ELIMINACIÓN (kel)
Fracción del fármaco eliminada por unidad de tiempo. = Cl/vol
VIDA MEDIA (t1/2)Tiempo requerido para eliminar la mitad del
fármaco. = (V)(0.693)/Cl CONSTANTE DE DISPOSICIÓN (г, β, δ, z):
Refleja el cambio en la concentración plasmática en función de la eliminación y la redistribución = Cl/V
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EL RIÑONEs el órgano especializado para retener las
sustancias útiles y desechar lo innecesario y toxico
25% del gasto cardiaco (1250mL/min)Se limpia de 100 a 130 mL de plasma por
minuto.
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FILTRACION GLOMERULARLa filtración se lleva en el glomérulo.Poros de 40 Å.El glomérulo filtra sustancias de 5000
daltons.
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El túbulo proximal secreta sustancias al lumen siempre unidas a un transportador.
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El asa descendente reabsorbe agua y secreta urea y NaCl.
El asa ascendente reabsorbe Cl- y luego Na+
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En el túbulo distal se absorben sustancias liposolubles por difusión pasiva.
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En el túbulo colector se absorben agua, Na, K, H+
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FILTRACION GLOMERULAR DE UN SUSTRATOCANTIDAD DEL SUSTRATO
(CONCENTRACION PLASMATICA) Y FLUJO PLASMATICO RENAL.
GRADO DE UNION A PROTEINAS PLASMATICAS
NUMERO DE GLOMERULOS ACTIVOSFG = (VFG) (Cf)ClRG=(fp) (VFG)
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SECRECION TUBULARCantidad de fármaco que llega al túbulo
proximal.Unión del fármaco a proteínas plasmáticas.Actividad del sistema de transporte.
Constante de afinidad por el transportador Numero de transportadores
ClST=
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REABSORCION TUBULARPROCESO PASIVODEPENDE DE LAS PROPIEDADES
FISICOQUIMICAS DEL SUSTRATOEXISTE REABSORCION EN TODO EL
TRAYECTO DEL TUBULOLIPOSOLUBILIDAD Y GRADO DE
IONIZACION
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DEPURACION DE CREATININAClR=
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ELIMINACION HEPATICALA UNIDAD FUNCIONAL DEL HIGADO ES
EL HEPATOCITOEL HIGADO RECIBE 1500 ml/min DE
SANGRE75% DE LA SANGRE ES VENOSA
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ELIMINACION HEPATICACANTIDAD DE FARMACO QUE LLEGA AL
HIGADO POR UNIDAD DE TIEMPOCONCENTRACION DE FARMACO LIBREACTIVIDAD TOTAL DEL SISTEMA
ENZIMATICO (DEPURACION INTRINSECA)Si la actividad enzimática es baja, la
depuración es igual que la sistémicaSi la actividad enzimática es alta, la depuración
se parece al flujo sanguíneo hepático
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ELIMINACION HEPATICALa biotransformación es un proceso activo y
puede saturarseLas enzimas poseen una constante de
afinidadVelocidad de biotransformación = (Vmax)
(C)/km + C
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ELIMINACION HEPATICAPara fármacos que no son extraídos
activamente la depuración depende de su fracción libre y de la depuración intrínseca.
Para fármacos extraídos activamente por el hígado, la depuración hepática y el flujo sanguíneo hepático son equivalentes.
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ELIMINACION HEPATICALa cantidad que alcanza la circulación
sistémica de fármacos que se absorben completamente por mucosa intestinal y extraídos por el hígado se modifica por la depuración intrínseca y por cambios en el flujo sanguíneo hepatico
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ELIMINACION HEPATICALa biodisponibilidad de fármacos que no se
extraen por el hígado no se afecta por cambios en la fijación a proteínas, inducción-inhibición enzimáticas ni por flujo sanguíneo hepático.
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EFECTO DEL PRIMER PASO
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EXCRECION BILIARTRANSPORTE A TRAVES DEL EPITELIO
POR TRANSPORTE ACTIVOSUSTANCIAS DE ELEVADO PESO
MOLECULARSUSTANCIAS CON GRUPOS POLARESSUSTANCIAS NO IONIZABLES CON
SIMETRIA DE GRUPOS LIPOFILOS E HIDROFILOS
COMPUESTOS ORGANOMETALICOS
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EFECTO DEL PRIMER PASO
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EXCRECION POR OTRAS VIASLa excreción de fármacos por saliva, sudor,
lagrimas es poco útil en términos cuantitativos.
Dependen de la difusión no ionizada liposoluble.
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Eliminación: Desaparición del fármaco de los líquidos o tejidos del organismo, lo que puede llevarse a cabo como una biotransformación en otra molécula y/o su excresión al exterior de cualquier forma.
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La biotransformación se realiza principalmente en hígado y menor en riñón.
Por lo que es fármaco es transformado en uno o varios metabolitos mas hidrosolubles los cuales no son reabsorbidos y se excretan.
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Tan pronto como llega un fármaco a la sangre comienza su proceso de eliminación:
Vida media biológia (t1/2)Y Depuración o aclaramiento.t1/2 = tiempo que transcurre para que la
concentración de un fármaco en la sangre disminuya en el 50%.
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Ke: Constante de eliminación, indica en términos porcentuales la velocidad a la que se elimina un fármaco.
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Cinética lineal (orden 1)El valor de Cl es constante: la velocidad
de eliminación es proporcional en cada instante a la cantidad de fármaco o tóxico disponible para ser eliminado.
En condiciones terapéuticas un órgano es capaz de manejar un volumen fijo de plasma, el porcentaje de fármaco que será eliminado en función del tiempo es siempre constante.
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Ejm; Si existe una cantidad x/ml de medicamento, en la siguiente unidad de tiempo habrá 50% menos, (0,5 x/ml) y en la siguiente unidad habrá 25%, (.25 x/ml), es decir, una disminución de 50% de lo anterior.
La velocidad de desaparición del fármaco en el organismo es rápida, es decir, con cinética de orden 1.
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Cinética no lineal (Cinética de Michaelis-Menten, orden 0)La velocidad de eliminación es contante,
independiente de la cantidad de fármaco o tóxico disponible para ser eliminado.
Cuando el sistema de eliminación está saturado, es decir, cuando existe exceso de fármaco y el sistema tiene que manejar una cantidad fija de fármaco cada vez, en este caso la caída de la [plasmática] del fármaco es constante, una pequeña cantidad por vez.
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Si tenemos una concentración plasmática de 500 mg/ml y el sistema metabólico de excreción se encuentra saturado, sólo será capaz de manejar una cantidad constante, por ejemplo 15 mg/hora. A la hora habrá 485 mg/ml; entonces, en 2 horas sólo habrán salido 30 mg, cuando en otras condiciones habrían salido 400. Esto corresponde a una cinética de orden 0, donde el sistema está colapsado.
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La observación de que una sustancia inactiva (profármaco) dio lugar indirectamente a efectos tóxicos ene l organismo, corroboró que al momento biotransformarse pueden activarse y transformarse en otra molécula.
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Ejemplo:Paration Paraoxón Inhbición AchE.
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Nitroprusiato: Forma Cianometahemoglobina + cianuro
libre en los eritrocitos.Cianuro Tiocianato en Hígado y se
excreta.
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Se acepta que la disminución de la [] se debe no solo a la biotransformación del fármaco original sino la combinación de la misma con la excresión.
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Cuando la velocidad de eliminación del fármaco se modifica, las concentraciones plasmáticas y la respuesta terapéutica cambian.
Si el volumen de distribución es constante, la VM cambia en forma inversa con las modificaciones de la velocidad de eliminación.
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Para mantener una respuesta constante:Si el aclaramiento (depuración) disminuye,
debera de reducirse la dosis diaria del fármaco.
Si el aclaramiento aumenta la dosis de fármaco debe de aumentarse.
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EVOLUCION DE CONCENTRACIONES PLASMATICAS
C max
α
β
ABC
AbsorciónCmaxTmaxαβ
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ELIMINACION
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La eficacia renal estará determinada por:Integridad renal.Número de nefrónas.Flujo Renal.Edad es el principal factor a tener en cuenta
en condiciones fisiológicas.
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CONSIDERACIONES EN PEDIATRIA• La capacidad de excresión del neonato por
m2sc se encuentra disminuida. • La tasa de filtración glomerular es de
10ml/min/m2 (30-40% de adultos) y no madura hasta los 6 meses.
• El flujo renal y la filtración glomerular han aumentado hasta el 50-60% de los valores adultos a la semana de VEU y alcanzan valores de 100% a los 12 meses.
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Ejemplo Digoxina:33ml/min en neonatos.98ml/min en los 3 meses.144ml/min al año.
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El sistema de transporte tubular aun no está desarrollado, por lo que la secresión tubular de fármacos también está disminuida.
El pH urinario es mas ácido en los neonatos lo que facilita la eliminación de las bases débiles, sin embargo, la filtración y la secresión están disminuidas.
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La semivida plasmática esta muy prolongada durante la primera semana y disminuye hasta los valores adultos a las 3 semanas.
Estos cambios están mas acentuados en los prematuros que tardaran mas en llegar a los valores adultos.
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La función hepáticaEntre el mes y los 2 años, la semivida de
eliminación se acorta de manera notable en algunos medicamentos lo que se atribuye a un aumento relativo del volumen de distribución durante este periodo.
La cantidad de CYP 450 es de la mitad del adulto, por lo que la oxidación se encuentra reducida.
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Las reacciones de fase II (Conjugación, con Sulfato y Glicina) no están alteradas, pero las del ácido glucorónico si se encuentran alteradas.
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![Page 55: FARMACOCINETICA: ELIMINACION DE FARMACOS](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102410/56814d53550346895dba8f3b/html5/thumbnails/55.jpg)
CONSIDERACIONES EN GERIATRIA• La eliminación está determinada por la
función renal que se reduce progresivamente con la edad.
• El tamaño renal, el número de glomérulos funcionantes y el flujo plasmático renal disminuyen.
• La depuración disminuirá. Aumentarán sus concentraciones plasmáticas y su semivida de eliminación.
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El flujo sanguíneo disminuye entre los 15 y los 50 años y decrece notoriamente después de los 50 años.
El Flujo plasmático efectivo disminuye 1% entre los 20 y los 90 años.
FPRE= 840 – 6.44 (edad) mL/min/1.73m2.
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La velocidad de filtración glomerular (VFG) también disminuye entre los 20 y los 50 años y baja posterior a los 50 de 10mL/min por década.
El resultado de los cambios fisiológicos es reducción en la excresión renal de muchos fármacos.
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• Considerar que pueden coexistir estados como deshidratación, ICCV, nefropatía, lo que disminuirá la excresión de los fármacos.
• Hay que tener cuidado con el manejo con fármacos con eliminación renal y margen de seguridad estrecho:
• Aminoglucósidos.• Digoxina• Amantadina• Aminoglucósidos.
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EmbarazoEl aclaramiento de creatinina aumenta cerca
del 50% , lo que facilita la depuración de los farmacos.
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La acidosis o alcalosis respiratoria o metabólica, los antiácidos, pueden tener efectos sobre el pH urinario y alterar la reabsorción.
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Insuficiencia RenalLos cambios en el metabolismo durante la
insuficiencia renal son poco relevantes en fármacos con depuración no renal.
No existe alteración sobre la capacidad oxidativa microsómica. No hay cambios en la sulfatación ni en la glucoconjugación.
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INSUFICIENCIA HEPATICALas condiciones patológicas del hígado
pueden disminuir la activiad del sistema de oxidasas mixtas ya sea por reducción de la masa o al momento de alterar la función del hígado.
Ejm: cirrosis afecta la oxidación, pero no la conjugación.