FACTORES DE RIESGO DE ATEROSCLEROSIS

FRATEROS 2014

IX CONGRESO INTERNACIONAL

INFLUENCIA DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA OBESIDAD

Y OTRAS ALTERACIONES METABÓLICAS

Dra Iris Beatriz Daruich González

Instituto de Enseñanza en Salud de México

Claustro IberoLatinoamericano de Profesores en Bariatría Clínica

Claustro IberoLatinoamericano de Egresados de Bariatría Clínica

MICROBIOTA INTESTINAL

Población de microorganismos residentes, que influye en la absorción de nutrientes y almacenamiento de energía.

Se considera un nuevo factor implicado en la regulación del peso corporal y enfermedades asociadas a la obesidad

* Diabetes Tipo 2* Hipertensión Arterial* Dislipidemia* Enfermedades Cardiovasculares* Cáncer

Aunado a PROBIÓTICOS y PREBIÓTICOS regulan funciones inmunológicas(protección frente a infecciones e inflamación crónica).

Se ha demostrado que la composición macrobiótica difiere tanto entre ratones como entre humanos obesos y magros, lo que deja entrever que la modulación de la composición microbiótica intestinal ofrece una nueva vía para el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso.

COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTA INTESTINAL

La complejidad del ecosistema microbiano intestinal ha sido estudiada y revisada extensamente durante estos últimos años.

*Secuencias de nucleótidos de la subunidad ribosómica(ARNr 16s).

* Hibridización de transferencia de manchas.*Hibridización fluorescente in situ.

* Reacción de cadena de polimerasas(PCR) acoplada a la electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante.

* PCR cuantitativa con electroforesis capilar.

*PCR cuantitativa ó en tiempo real.

* Polimorfismo de longitudes de fragmentos de restricción.

*Polimorfismo de conformación monocatenario.

REPRESENTACIÓN DEL TRACTO GASTROINTESTINAL

CUATRO TIPOS BACTERIANOS:

*Firmicutes(grampositivos)*Bacteroidetes(gramnegativos)*Actinobacterias(grampositivas)*Proteobacterias(gramnegativas)

Hongos y Archaea (menos del 1%)

PAPEL DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA OBESIDAD

La primera prueba demostrativa del papel de las bacterias intestinales en la regulación del almacenamiento de grasa se evidenció en modelos de experimentación animal (Bäckhed y Cols Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice).

Los ratones libres de gérmenes que nacen y viven en un entorno sin bacterias son más delgados que los ratones que viven en un entorno convencional.

Los ratones libres de gérmenes inoculados con la microbiota extraída del ciego de animales convencionales, mostraron un aumento del 60% de la grasa corporal total a pesar de una reducción imprevista de la ingestión de alimento.

Nivel bajo de grasa corporal en los ratones libres de gérmenes se debía a la supresión de la lipogénesis de novo hepática y a la inhibición del almacenamiento de triglicéridos en tejidos adiposos blancos(por la producción excesiva del Inhibidor de la lipoproteinlipasa Faia).

FAIA ó ANGPTL4(Factor Adipocítico Inducido Por El

Ayuno)

Teniendo en cuenta que la hidrólisis por la lipoproteinlipasa de los triglicéridos es crucial para la captación de los ácidos grasos por los adipocitos

POR ENDE

INCREMENTO DEL FAIA

RESULTA

Bloqueo de la captación de ácidos grasos y el almacenamiento de grasa.

En una situación propensa a la obesidad, como el consumo de una dieta rica en grasa y azúcar, de estilo occidental, los animales libres de gérmenes no presentaron obesidad.

El fenotipo magro persistente en los ratones libres de gérmenes se asociaba a un incremento de la AMP-cinasa fosofrilada en el hígado y la musculatura.

AMP-Cinasa

La AMP-Cinasa es un sensor de energía intracelular que, cuando es fosforilada, ataca a los genes implicados en la oxidación de los ácidos grasos, permitiendo suponer la presencia de un incremento de la combustión de grasas en ratones libres de gérmenes.

ES PROBABLE que la ACTIVACIÓN de la AMP-cinasa y los NIVELES ELEVADOS del FAIA sean dos mecanismos independientes que induzcan la oxidación de las grasas y la protección de los ratones libres de gérmenes FRENTE A LA OBESIDAD INDUCIDA POR LA ALIMENTACIÓN.

En ensayos realizados en animales genéticamente obesos (ob/ob) se confirmó que la ganancia de peso se asociaba a cambios en la composición de las bacterias intestinales.

Estos animales son INCAPACES DE PRODUCIR LEPTINA y, en consecuencia, llegan a ser HIPERFÁGICOS Y OBESOS.

Annales Nestlé (Esp) 2009; 67 : 39-48 Bibiloni/Membrez/Chousecuencias, Ley y cols

Tras un análisis exhaustivo hallaron que los ratones obesos presentaban una reducción del 50% de Bacteroidetes y un incremento proporcional de Firmicutes en comparación con sus hermanos de camada magros.

La desviación de la composición de la microbiota cecal no guardaba relación con el cambio en la cantidad de bacterias, en el parentesco ni el género de los ratones ob/ob.

Microbiota y Obesidad en Humanos

También se llegó a una observación similar en humanos: una mayor proporción de Firmicutes y una reducción de Bacteroidetes en las deposiciones de pacientes obesos.

A medida que las personas obesas pierden peso durante un año, la propoción de Firmicutes llega a aproximarse más a la de las personas delgadas.

MICROBIOTA Y OBESIDAD

Ha sido demostrado que las bacterias procedentes de ratones ob/ob contenían genes que codificaban para enzimas especializadas en la descomposición de polisacáridos indigeribles, como glucosidasas α, galactosidasasα,galactosidasasβ, piruvato formatoliasa y KO0656.

Los ratones obesos presentaban ácidos grasos de cadena más corta en su contenido cecal y menos calorías en las deposiciones que los ratones delgados, lo que daba a entender que los animales obesos extraían más energía de la alimentación.

MicrobiotaObesidad y DM2

Cuando se infundía Lipopolisacáridos LPS (componente de la membrana externa de bacterias gramnegativas en la Diabetes de tipo 2 y la Obesidad)crónicamente en ratones, ocasionaba obesidad Leve y Resistencia a la Insulina Hepática.

Bäckhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, et al. The Gut Microbiota as an enviromental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 15718-15723

La microbiota intestinal humana juega un papel clave en el desarrollo de la obesidad. La flora intestinal puede regular la absorción de energía y el metabolismo nutricional, aumentando la captación de energía en la dieta.

La alteración de la flora intestinal produce lipopolisacáridos en exceso, los cuáles, cuando se absorben hacia la sangre, puede inducir reacciones inflamatorias y promover la obesidad asociada a dietas con alto contenido de grasa y Síndrome Metabólico.

MICROBIOTA Y DESARROLLO DE LA OBESIDAD

La interacción de la microbiota intestinal con el Sistema Endocannabinoide proporciona una ruta a través del cuál la permeabilidad intestinal puede ser alterado.

El aumento de la permeabilidad intestinal permite la entrada de las endotoxinas a la circulación, que están relacionados con la inducción de la inflamación y la resistencia a la insulina.

El hecho de que la microbiota intestinal puede ser modulada a través de componentes de la dieta se destaca la importancia de estudiar como los ácidos grasos, carbohidratos, micronutrientes, prebióticos pueden influir en la composición de la microbiota intestinal parece ser un objetivo importante y prometedor en la prevención y el tratamiento de la obesidad y sus trastornos metabólicos relacionados en futuros estudios y en la práctica clínica.

MicrobiotaObesidad y DM2

En otro estudio, Cani y cols trataron durante 2 semanas con ampicilina/neomicina, ampicilina/norfloxacina a ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas, esta combinación antibiótica alteraba espectacularmente la composición de la microbiota intestinal con resultado de una reducción de la endotoxemia y una mejora de la tolerancia a la glucosa en ambos modelos animales.

METABOLISMO DE LA L-CARNITINA POR LA MICROBIOTA INTESTINAL PROMUEVE ATEROSCLEROSIS

Metabolismo de la Colina y Fosfatidilcolina por la microbiota intestinal

produceTRIMETILAMINA

(TMA)la cuál es metabolizada por el hígado

a una especie MÁS PRO-ATEROGÉNICA

N-óxido de trimetilamina(OTMA)

Se demostró que el metabolismo por la microbiota intestinal de la L-Carnitina de la dieta abundante en la carne roja, también PRODUCE OTMA y ACELERA la aterosclerosis en ratones

Sujetos humanos omnívoros produjeron más OTMA que los veganos después de la ingestión de L-Carnitina a través de un mecanismo dependiente de la microbiota.

Los niveles plasmáticos de L-Carnitina en pacientes sometidos a una evaluación cardíaca(n=2,595) predijeron un mayor riesgo tanto para la Enfermedad Cerebro Vascular Prevalente (ECV) e incidentes eventos cardíacos adversos mayores (Infarto de Miocardio, Accidente Cerebrovascular o Muerte), pero sólo entre los sujetos con altos niveles SIMULTÁNEAMENTE OTMA

Nat Med. 2013 May; 19(5):576-85. doi: 10.1038/nm.3145. Epub 2013 Apr 7Intestinal microbiota metabolism of L-Carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosisKoeth RA, Wang Z and colDepartment of Cellular & Molecular Medicine, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio USA

La suplementación dietética crónica con L-Carnitina en ratones alteró la composición microbiana cecal, elevando marcadamente la síntesis de TMA Y OTMA, y un AUMENTO DE LA ATEROSCLEROSIS, PERO ESTO NO SE PRODUJO CUÁNDO LA MICROBIOTA INTESTINAL FUE SUPRIMIDA AL MISMO TIEMPO.

Finalmente en ratones con una microbiota intestinal intacta, la suplementación dietética con OTMA ó carnitina ó colina

REDUCE IN VIVO EL TRANSPORTE INVERSO DEL COLESTEROL

Por lo tanto LA MICROBIOTA INTESTINAL puede contribuir de este modo a la relación bien establecida entre los altos niveles de consumo de carne roja y el riesgo de ECV.

FACTORES ALIMENTARIOSPROBIÓTICOS

“SUPLEMENTO ALIMENTARIO MICROBIANO VIABLE QUE INFLUYE BENEFICIOSAMENTE SOBRE EL HOSPEDADOR A TRAVÉS DE SUS EFECTOS EN EL TUBO INTESTINAL”

Las Bifidobacterias y Lactobacilos son tradicionalmente los más corrientemente utilizados en las intervenciones nutricionales.

Se ha comprobado que las intervenciones de este tipo alivian la intolerancia a la lactosa, incrementan la inmunidad en lactantes y reducen el riesgo de diarrea inducida por rotavirus.

Así mismo, se ha observado que el aporte complementario (Lactobacillus casei) mejora los síntomas de diabetes tipo 1 ó 2 en modelos de animales.

El pronóstico de la diabetes por inyección neonatal de Estreptozotocina (STZ) puede mitigarse alimentando a las ratas con pienso al que se le ha INCORPORADO Lactobacillus rhamnosus.

Además, la administración de Dahi (producto lácteo fermentado hindú) que contiene Lactobacillus acidophilus y Lactobacillus casei, en ratas tratadas con STZ MEJORÓ la Tolerancia a la Glucosa, Redujo Colesterol LDL y VLDL Totales, así como los niveles de Triglicéridos.

FACTORES ALIMENTARIOS

PREBIÓTICOS

“COMPONENTES ALIMENTARIOS NO DIGERIBLES QUE INFLUYEN BENEFICIOSAMENTE SOBRE EL HOSPEDADOR POR ESTIMULACIÓN SELECTIVA DEL CRECIMIENTO Y/O LA ACTIVIDAD DE UNA SOLA BACTERIA Ó UN NÚMERO LIMITADO DE BACTERIAS EN EL COLON”

La fibra alimentaria es un ejemplo de este tipo de componente. Se ha supuesto que el consumo de polisacáridos indigeribles podría reducir el riesgo de diabetes, probablemente a través de las propiedades físicas y las proporciones de ácidos grasos de cadena corta producidos por fermentación colónica de las fibras .

También se ha demostrado que su consumo mejora la Diabetes inducida por dietas ricas en grasas.