UNIVERSIDAD AUTÓNOMA “BENITO JUÁREZ” DE OAXACA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS LIC. QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO

CONTINUACIÓN: MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIÓN

MOLECULAR

INTEGRANTES: ELOY LÓPEZ EUFRACIOANTONIO ESTRADA SAMUEL TONATIUH

SEPTIEMBRE DE 2011.

3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DEUNIDADES ESTRUCTURALES3.1 Homología y ramificaciones de

cadena

Un homólogo de un determinado compuesto es el análogo a éste que resulta de la adición (o sustracción) de un carbono a una cadena o anillo.

Un cambio de este tipo suele ir acompañado de un aumento (o disminución) de lipofilia.

Aunque no siempre es posible detectar regularidades en laactividad biológica de compuestos de una serie homóloga, algunosde los comportamientos más comunes son los siguientes:

a)Cuando se homologa una cadena o un anillo en un prototipo, puede suceder que la actividad farmacológica crezca, al aumentar el número de carbonos, hasta alcanzar un máximo a partir del cual vuelve a disminuir (la actividad está ligada a la lipofilia), como en el caso de ciertos fármacos estructuralmente inespecíficos.

Un ejemplo lo tenemos en la relación entre la actividad bactericida de los alcohole saturados y el número de átomos de carbono.

En estos compuestos, la actividad crece gradualmente hasta alcanzar un máximo en un punto que depende del microorganismo estudiado, pero que en general suele corresponder al octanol, y luego desciende bruscamente.

b) En el caso de los fármacos quese unen a una diana específica, la homologación tiene éxito únicamente si el cambio de dimensiones de la molécula no afecta a la distancia entre dos grupos esenciales para la unión al receptor.

un ejemplo, tanto la meperidina como su homologo, la etoheptazina, son analgésicos.

Ejemplo de diseño de análogos por homología.

Por el contrario, la actividad se pierde en caso de verse afectada una distancia crítica.

A veces, se observa un comportamiento intermedio, en el que la actividad aumenta hasta llegar a una meseta, manteniéndose más o menos constante para varios términos de la serie y descendiendo después.

Esto ocurre, por ejemplo, en los bloqueantes ganglionares con estructura de bis-amonio cuaternario (antihipertensores).

Su actividad es máxima cuando los nitrógenos catiónicos están separados por 4,5 ó 6 carbonos, distancia quepermite el acoplamiento óptimo con elreceptor nicotínico de acetilcolina, que es la diana en la que actúan.

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c) A veces, sucede que se encuentra una nueva actividad si la homologación permite por casualidad la interacción con otro tipo de diana farmacológica.

Antagonistas de los receptores dopaminérgicos.

También pueden ser de gran trascendencia en la interacción con la diana farmacológica, ya que la introducción de un

grupo metilo restringe la libre rotación de un enlace sencillo próximo a él.

Además, un grupo metilo puede interactuar con un «bolsillo lipófilo» de la diana farmacológica. Esto ocurrió en el diseño de captopril, un inhibidor de la enzima conversarade angiotensina (ECA), a partir deuna serie de mercaptoalcanoilprolinas.

Ramificación de cadena

El captopril es diez veces más activo que su análogo desmetilado.

3.2. Introducción de grupos aromáticos en la búsqueda de antagonistas

La introducción de un sistema aromático extenso en una estructura capaz de provocar una respuesta por unión a un determinado receptor puede conducir a un antagonista de dicho receptor.

Este tipo de sustituyentes proporcionan un aumento en las interacciones

hidrófobas con los receptores, resultando complejos fármaco-receptor más estables que los formados con agonistas que sólo interactúan con el centro activo.

Ejemplo, cuando el grupoacetilo de la acetilcolina (agonista colinérgico) se modifica introduciendo un sistema de dibenzopirano para dar la propantelina.

3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad de conformación

La apertura de un anillo es una modificación habitual en la simplificación de un prototipo.

Ejemplo, la PENTAZOCINA puede considerarse un análogo de los benzomorfanos en el que se ha abierto el anillo C.

También es habitual la modificación contraria, es decir, el cierre de una cadena para formar un anillo.

Por ejemplo, en la Figura se observa la relación de este tipo entre dos fenotiazinas, la TRIMEPRAZINA y la METDILAZINA.

Un ejemplo de diseño de fármacos por cierre de un anillo.

Esta estrategia se ha utilizado con frecuencia para diseñar análogos más rígidos, a fin de proponer cuál es la conformación bioactiva del prototipo, es decir, la que interactúa con su diana farmacológica.

Ejemplo, sabiendo que los DERIVADOS DE 2-AMINOTETRALINA son agonistas dopaminérgicos, puede suponerse que la dopamina interactúa con sus receptores en la conformación totalmente alternada o antiperiplanar.

Cuando se restringe la libertad de conformación de un prototipo que es capaz de interactuar con

varios receptores, se consiguen confrecuencia fármacos que muestran afinidad

muy superior frente a uno de dichos receptores, es decir, más selectivos y con menos efectos secundarios.

La MIANSERINA es un fármaco que posee una estructura con dos anillos aromáticos y un centro básico, que presenta afinidad por varios receptores que actúan a través de la proteína G (es antagonista de los receptores serotoninérgico 5-HT2, adrenérgico α1, y de histamina H1).

Búsqueda de selectividad por restricción de conformación.

Introducción de enlaces múltiples. vinilogía

La sustitución de un enlace sencillo, en la molécula de un fármaco, por uno doble o triple conduce a una alteración de la geometría molecular y, generalmente, a un aumento de la rigidez.

La presencia de dobles enlaces determina la existencia de isómeros geométricos, que con frecuencia presentan diferencias en sus interacciones con los receptores.

Por ejemplo, el trans- dietilestilbestrol es muy semejante al estradiol en cuanto a forma y dimensiones moleculares, lo que explica que ambos sean agonistas del receptor de estrógenos, un tipo de hormonas sexuales femeninas. En cambio, el cis-dietilestilbestrol no satisface los requerimientos del receptor y es inactivo.

PRINCIPIO DE VINILOGÍA Según el cual dos sustituyentes, X e Y,

unidos por una cadena vinilénica o polivinilénica se comportan como si estuvieran unidos directamente.

Teoría electrónica

Superposición de orbitales π

Efectos mesómeros o resonancia

Como ejemplo, se representa la cesión de carga hacia el carbonilo de una y de dos grupos vinilogos.

Principio de vinilogía

Por ejemplo, varios análogos de PROCAÍNA, diseñados por intercalación de un anillo bencénico o un grupo vinileno entre su anillo bencénico y el grupo éster, mantienen la actividad anestésica local.

Mientras que si se intercala una cadena polimetilénica, que rompe la conjugación entre el grupo amino en para y el grupo carbonilo del éster, se origina un compuesto inactivo.

La aplicación del principio de vinilogía fracasa si la alteración de las distancias entre determinados grupos o los cambios en la geometría molecular que se

producen al introducir los grupos fenileno ovinileno afectan a la interacción con la diana farmacológica.

Cuando se sintetizó el vinílogo de la ISONIAZIDA, un agente antituberculoso, resultó inactivo .