Universidad Central del EcuadorFacultad de Odontologa

Ctedra de Biologa

MENSAJEROS Y RECEPTORES CELULARES

Primero 1NDICE3Receptores de Superficie Celular

4RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G

5FIG.1. Estructura de los Receptores acoplados a protenas G

5Estructura de los Receptores Acoplados a Protenas G

9CANALES INICOS ASOCIADOS A RECEPTORES

11RECEPTORES LIGADOS A TIROSIN-CINASAS

13VAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES

14FOSFORILACIN Y DESFOSFORILACIN PROTEICA

15Respuesta: La sealizacin celular conduce a la regulacin de las actividades citoplasmticas o a la trascripcin.

16Receptor nuclear

17Caractersticas de los receptores nucleares

17Estructura

18Mecanismo de Accin

19Amplificacin de la seal

20Terminacin de la seal

21BIBLIOGRAFA

Receptores de Superficie Celular

Las seales intercelulares se dan mediante los siguientes pasos: sntesis, liberacin de la molcula seal por la clula productora, transporte de la molcula seal a la clula objetivo, deteccin de la seal por protena receptora especfica en la clula objetivo, cambio en el metabolismo, funcin o desarrollo de la clula inducidos por el complejo receptor-seal y por ltimo eliminacin de la seal.

Las moleculas seal de acuerdo a su naturaleza qumica son muy variables, pueden ser pptidos, polipptidos, glucopptidos, aminocidos, derivados de aminocidos, protenas o de estructura esteroidea, entre muchas otras, de acuerdo a esta naturaleza qumica, propiedades y caracteristicas fsico-qumicas pueden o no atravezar la membrana celular, las moleculas hidrosolubles, por ejemplo, no pueden atravezar la membrana por lo que las celulas deben expresar receptores en la superficie celular para poder recibir la seal extracelular.Los receptores de la superficie celular o de membrana citoplasmtica se pueden clasificar en cuatro tipos bsicos:

1.- Receptores acoplados a protenas G

2.- Receptores asociados a canales inicos

3.- Receptores ligados a tirosin cinasa

4.- Receptores con actividad enzimtica intrnseca

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G

Los receptores acoplados a protenas G (GPCRs) constituyen una gran familia de receptores sobre la superficie celular, con mas de mil miembros, aproximadamente el 2% (entre 800) de los genes presentes en el genoma de mamferos codifican para estos tipos de receptores. Estos receptores celulares median respuestas a su interaccin con diversas molculas de sealizacin como lo son los neurotransmisores, neuropptidos, hormonas, pptidos vasoactivos, aromatizantes, saborizantes, glucoprotenas y otros mediadores locales.

En contraste a la diversidad qumica de sus ligandos la mayora de los receptores de esta clase tienen una estructura similar, esta consiste en una cadena polipeptdica simple con siete segmentos -hlice transmembranales que tienen una estructura tridimensional comn (TM I-VII), estos dominios estn unidos entre si por asas polipeptdicas tres intracelulares (i1-i3), el asa larga compuesta bsicamente de aminocidos hidroflicos entre las hlices 5 y 6 (asa i3) que es el sitio de interaccin o acoplamiento a protena G, y tres asas extracelulares (e1-e3) una cuarta asa citoplasmtica puede formarse cuando el segmento C- terminal se une a la membrana por atraccin lipdica a la cadena de aminocidos (palmitoilacin) , un segmento N-terminal glucosilado extracelular, el segmento C-terminal a nivel citoplasmtico.

FIG.1. Estructura de los Receptores acoplados a protenas GEstructura de los Receptores Acoplados a Protenas G

Los ligandos pequeos como lo es la epinefrina tienen un sitio de unin al receptor a nivel extracelular el cual suele ser el asa e3. En el caso de ligandos proteicos largos una porcin de la N-terminal extracelular participa en la unin del ligando, este dominio extracelular N-terminal es altamente variable entre los GPCRs, frecuentemente este segmento puede estar glucosilado, y puede estar conformado desde 4 hasta mas de 50 residuos de aminocidos.

Las asas extracelulares son de distinto tamao entre los GPCRs, de las cuales e1 tiene un tamao mas estable que oscila entre 3 y 18 aminocidos, las otras dos asas (e2 y e3) tienen mayor variabilidad en su tamao, en contraste las asas citoplasmticas son similares entre los GPCRs, el asa i1 consta de 5-7 aminocidos, la i2 de 10 a 12 aminoacidos, de forma especial i3 que es el sitio de acople a proteina G y la cadena C-terminal cuya longitud mas frecuente es de aproximadamente 50 residuos de aminocidos, que contiene secuencias de aminocidos adecuadas para la fosforilacin o para la unin de esta C-terminal a la membrana por palmintoilacin las cuales son importantes para la regulacin y funcionalidad, como lo son la desensibilizacin e internalizacin de los receptores. El que se conserven relativamente los dominios intracelulare sugiere un mecanismo comn por el cual los GPCRs acitvan a las proteinas G.

El asa 5,6-citoplasmatica (i3) parece ser el sitio de mayor interaccin con la proteina G, sin embargo el asa 3,4-citoplasmatica y la porcion C-terminal tambien citoplasmatica solo contribuyen en el acople de proteina G en algunos casos. Estos receptoress de la superficie celular acoplados a proteinas G activan su parte interna a efectores.

Los siete dominios TM son diferentes en sus fases extra e intracelulares, cada uno posee entre 20 y 27 aminocidos, primordialmente TM III el cual posee un aminocido inmediatamente despus de una cistina conservada, el cual indica el tipo de ligando para el receptor.

Cuando son activados por los ligandos apropiados los GPCRs usualmente pueden reconocer y activar ms de una protena G pero solo interacta con un subtipo especfico de las muchas y estructuralmente similares protenas G expresadas en una clula; la informacin estructural codificada para reconocer el tipo de protena G que se va a acoplar reside en las secuencias de aminocidos.

El acople a una protena G responsable de un efecto particular sobre una va de sealizacin intracelular requiere de una estructura especfica de las asas citoplasmticas y de la regin C-terminal de los GPCRs.

Las protenas G son miembros de una superfamilia de protenas que se unen a GTP, esta superfamilia incluye las clsicas protenas heterotrimricas, la cual cuando se une a GTP se encuentra en un estado activo y cuando se une a GDP esta inactiva, estas protenas estn constituidas por tres subunidades, una , una y una . Se conocen 16 diferentes subunidades (entre 42 a 50 KDa), cinco subunidades (entre 33 a 35 KDa) y 11 subunidades (entre 8 a 10 KDa), que estn presentes en tejidos de mamferos.

Este compuesto heterotrimrico se une a la parte interna de la membrana citoplasmticaprincipalmente por la subunidad la cual interacta con grupos miristil o palmintoil de esta y la subunidad lo hace por medio de un grupo frenilo Como ya se menciono la subunidad tiene ocupado su sitio de unin con el nucletido de guanina GDP en la forma inactiva de la protena G y la interaccin del receptor activado con el heterotrmero promueve un cambio conformacional que facilita la liberacin de la unin a GDP y estimula la unin o enlace de GTP, de este cambio GDP-GTP se estimula la disociacin del complejo del receptor a si como el desensamblaje del trmero en una subunidad libre y un complejo , la libre y activa subunidad unida a GTP ahora puede interactuar en el plano membranal citoplasmtico con efectores como lo son la adenil ciclasa y fosfolipasas; de forma similar el complejo ahora puede activar canales inicos u otros efectores.

De forma histrica se han clasificado a las protenas G si es que estas estimulan la actividad de la adenil ciclasa en alguna o varias de sus isoformas en Gs y si inhiben la actividad de dicha enzima en Gi y todas las subunidades alfa que activan distintas isoformas de fosfolipasa C.

Ejemplos de los sitios donde se encuentran clulas que poseen estos receptores tenemos que los s(s) son de distribucin ubicua, los olf en el epitelio olfatorio, los i1 i2 y i3 son de distribucin ubicua, los o1A y o1B se encuentran en el cerebro, los t1 y t2 se encuentran en la retina, g se encuentran en las clulas gustativas, los q y 11 son de distribucin ubicua, 14 se encuentra en los pulmones, el hgado y los riones, 15 y 16 se encuentran en clulas mieloides, 12 y 13 son de distribucin ubicua.

Los efectores de las protenas G depende del receptor y del ligando que interactan con la protena G, adems de que existe una promiscuidad en cuanto a los receptores ya que pueden activar distintos tipos de protenas G lo cual a sido observado en algunos casos. Cuando se une la epinefrina a su receptor beta 1 en la clula miocrdica el cual es un receptor que se acopla a protena G especficamente Gs(s) la unin promueve un cambio conformacional que favorecer el desacople de la protena G al receptor adems del desensamblaje de la subunidad alfa debido a que esta ya cambio el nucletido de guanina GDP por GTP quedando adems un complejo beta-gamma, en algunos casos la subunidad alfa unida al GTP (activada) directamente puede interactuar sobre canales inicos o indirectamente a travs del AMPc y otros efectos intracelulares dependen de la activacin de la proteincinasa A (PKA).

De forma opuesta los receptores acoplados a protenas Gi como lo es el receptor para la Ach en las clulas miocrdicas los muscarnicos 2, Posterior al la unin del ligando con el receptor ocurre este cambio conformacional, el cual tendr como principal efector al complejo beta-gamma el cual interacta con canales de potasio favoreciendo la salida de este haciendo a la clula ms negativa elevando su umbral de despolarizacin adems de que modula la actividad de la adenil ciclasa y la fosfolipasa C y estimula la fosfolipasa A2.Este complejo beta-gamma puede estar constituido en formas diversas por las distintas isoformas de las subunidades y las posibles combinaciones entre estas.

CANALES INICOS ASOCIADOS A RECEPTORES

Los receptores de varios neurotransmisores forman canales regulados por agonistas y con selectividad inica en la membrana plasmtica, que se han denominado canales inicos, para la entrada de ligandos que emiten sus seales al modificar el potencial de membrana celular o la composicin inica estos incluyen el receptor colinrgico nicotnico; el acido aminobutrico y los receptores de glutamato, aspartato y glicina.Este tipo de receptor cuenta con un canal cuya apertura o cierre se asocia con la interaccin de un ligando con un receptor situado en la membrana celular, producen despolarizaciones (gnesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (gnesis de potenciales de respuesta inhibitorios) se distinguen dos tipos:

a) Canales inicos en los que el receptor forma parte de una misma protena, en cual el dominio receptor se encuentra situado en la porcin extracelular de la molcula, en un lugar de fcil acceso para el ligando b) Canales inicos en los que el receptor y el canal forman parte de protenas diferentes.

RECEPTORES LIGADOS A TIROSIN-CINASASEste tipo de receptores inciden principalmente sobre la transcripcin gnica, la mayor parte constituidos por una sola cadena de hasta 100 residuos, con un gran dominio extracelular y uno intracelular de variadas dimensiones y funciones, tales como el control de la divisin celular, crecimiento y diferenciacin, inflamacin, reparacin tisular, etc.

Un receptor tirosincinasa puede desencadenar ms de una va de transduccin de seales a la vez y ayudar a la clula a regular y coordinar muchos aspectos del crecimiento celular y de la reproduccin celular. Este receptor pertenece a una clase importante de receptores de la membrana plasmtica caracterizados por tener actividad enzimtica. Una cinasa es una enzima que cataliza la transferencia de grupos fosfato. La parte de la protena receptora que se extiende hacia el citoplasma funciona como una enzima, denominada tirosincinasa, que cataliza la transferencia de un grupo fosfato del ATP al aminocido tirosina sobre una protena del sustrato. As, los receptores tirosincinasa son receptores de membrana que unen fosfatos a las tirosinas.

Un complejo receptor tirosincinasa puede activar diez o ms vas de transduccin y respuestas celulares diferentes. La capacidad de un solo episodio de unin del ligando para desencadenar tantas vas es una diferencia clave entre los receptores tirosincinasa y los receptores acoplados a la protena G. Los receptores tirosincinasa anmalos que se dimerizan incluso en ausencia de molculas seal pueden contribuir a ciertos tipos de cncer.Antes de que la molcula seal se una, los receptores existen como polipptidos individuales. Ntese que cada uno tiene sitio de unin para la seal extracelular, una hlice que atraviesa la membrana y una cola intracelular que contiene mltiples tirosinas.

La unin de una molcula seal (como un factor de crecimiento) determina que dos polipptidos receptores se asocien estrechamente entre si para forma un dimetro (dimeracin).

La dimerizacin activa la regin tirosincinasa de cada polipptido:

cada tirosinasa agrega un fosfato de una molcula de ATP a la tirosina sobre la cola del otro poli pptido.

Una vez que la protena receptora est completamente activada, es reconocida por las protenas transmisoras especificas dentro de la clula. Cada una de estas protenas se une a una tirosina fosforilada especfica, para atravesar un cambio estructural resultante que activa la protena unida. Cada protena activada desencadena una va de transduccin, que conduce a una respuesta celular.

VAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES

La unin de una molcula con una seal especfica a un receptor de membrana plasmtica desencadena el primer paso en la cadena de interacciones moleculares, la va de transduccin de seales que lleva a una respuesta particular dentro de la clula. Este proceso se maneja igual que unas fichas de domin; ya que el receptor activado por la seal, activa a otra protena, que activa a otra molcula y as sucesivamente hasta que se activa la protena que produce la respuesta final, las molculas que trasmiten una seal desde el receptor hasta la respuesta, tambin llamadas molculas trasmisoras son en su mayora protenas, debido a que estas permiten la unificacin de la regulacin celular.

Se debe tener en cuenta que la molcula que lleva la seal no pasa fsicamente a lo largo de una va de sealizacin; en algunos casos ni ingresa a la clula, cuando se dice que la seal es transmitida a lo largo de una va lo que se quiere dar a entender es que pasa cierta informacin, y en cada paso la seal es traducida a una forma diferente, por lo general ocurre un cambio en la estructura de la protena y esto es ocasionado por la fosforilacin.FOSFORILACIN Y DESFOSFORILACIN PROTEICAEs un mecanismo celular ampliamente difundido para regular la actividad proteica la proteincinasa es aquella que transfiere grupos fosfatos desde el ATP a una protena diferente, la mayora de estas fosforilan el aminocido serina o treonina, en lugar de la tirosina, participando ampliamente en las vas de sealizacin de animales, plantas y hongos.

En la imagen ilustra una va hipottica que contiene tres proteincinasa diferentes que crean una cascada de fosforilacin esta secuencia se desencadena en la levadura mediante factores de apareamiento y en las clulas animales por factores de crecimiento. La seal se trasmite mediante una cadena de fosforilacines proteicas, cada una de las cuales induce a un cambio en la estructura, y cada cambio es producido por os grupos fosfato recientemente agregados con aminocidos cargados o polares. Los grupos fosfatos cambian la protena de una forma inactiva a una forma activa debido a la presencia de ATP.

En la cascada de fosforilacin es importante las proteoinfosfatasas, que son enzimas que eliminan rpidamente a los grupos fosfatos de las protenas, es un proceso denominada desfosforilacin; y por lo tanto inactiva a las cinasas desactivando la va de transduccin de seales, las fosfatasas tambin dejan a las proteincinasas disponibles para su reutilizacin lo que le permite a la clula responder a una nueva seal extracelular.

La actividad de una protena regulada depende del balance de la clula entre las molculas de cinasas activas y las fosfatasas activas, y los sistemas de fosforilacin y desfosforilacin acta como el interruptor de las molculas en la clula, encendiendo o apagando las actividades cuando son requeridas. Respuesta: La sealizacin celular conduce a la regulacin de las actividades citoplasmticas o a la trascripcin.Es la comunicacin mediante compuestos (seales) que generan respuestas determinadas en las clulas blanco. Es un proceso de deteccin de un mensajero por un receptor, seguido de un proceso de transduccin o de transformacin de esa seal extracelular en una intracelular. Cuando estos mecanismos de control sufren alguna alteracin o funcionan mal, se producen situaciones patolgicas como el cncer, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, inflamatorias o neuro-degenerativas. Por ello, estos sistemas pueden utilizarse tambin como diana de frmacos que modifiquen las funciones celulares o su comportamiento errneo. Los mensajeros pueden ser pequeas sustancias qumicas (adrenalina, glutamato), pptidos o protenas muy complejas. Los receptores, son protenas situadas en la membrana de las clulas.

Existen receptores intracelulares, presentes en el citoplasma o en el ncleo de las clulas, que responden a mensajeros lipoflicos, como las hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, y retinoides que s atraviesan la membrana plasmtica.

Receptor nuclearSon factores de transcripcin que regulan la expresin de genes que se ubican en el medio intracelular y sus ligandos son molculas lipfilas (glucocorticoides, hormonas esteroideas, Vitamina D, hormonas tiroideas) que atraviesan la bicapa lipdica de la membrana debido a su composicin , por lo que interacciona directamente con los receptores citoplasmticos al interior de la clula controlando en el organismo procesos de desarrollo, homeostasisymetabolismo.

Caractersticas de los receptores nucleares1. Actividad: El propio receptor acta como un factor de transcripcin, as cuando se unen a su ligando translocan al ncleo y por ello tambin se denominan receptores nucleares.

2. Dimerizacin: Para ser activos deben estar presentes en su forma dimrica como:

Homodmeros (unin de dos receptores para un mismo ligando) Heterodmeros (unin de dos receptores para distintos ligandos) 3. Afinidad: Es la unin entre ligando-receptor.

4. Sitio de unin especfico (para estos factores de transcripcin)

Elemento de respuesta en el ADN.

Estructura

Presenta una estructura monomrica con dominios separados para el receptor y la unin del ADN.

1. Regin N-terminal (dominio A/B)Vara en secuencia y longitud entre los diferentes miembros y contiene determinantes estructurales para la interaccin con la maquinaria de transcripcin basal y la regulacin de su actividad.

2. Regin muy conservada (dominio C)

Tambin se conoce como DBD por las siglas del trmino en Ingls (Dominio de Unin a ADN), implicada en la unin a ADN a nivel de los elementos genticos especficos localizados en la regin reguladora de cada gen diana.

3. Regin moderadamente conservada Se fija el ligando (o frmaco) de cada receptor (Domino de unin a ligando o LBD por sus siglas en Ingls).FIG.9. ESTRUCTURA DE UN MENSAJERO INTRACELULARMecanismo de Accin

Tras su activacin por una hormona el complejo receptor-nuclear- ligando sufre una translocacin hacia el ncleo donde se une a secuencias especficas de ADN, denominado elementos de respuesta a hormona y regula la transcripcin gentica. Los receptores amplifican e integran las seales regulan y desensibilizan seales de forma que reducen y terminan la respuesta incluso en presencia de la hormona. Las molculas transmisoras de seales intracelulares, denominadas segundos mensajeros.

Amplificacin de la seal

No llega solamente con el acoplamiento hormona-receptor, sino que es necesario que el receptor se active y a su vez, se asocie con un sistema transductor, el cual se encarga de generar la seal intracelular o segundo mensajero. Los segundos mensajeros no actan directamente, sino que son reconocidos por receptores extracelulares. As como el primer mensajero, la hormona, es reconocido a travs de los receptores intracelulares.

El primer paso es el reconocimiento molecular para despus pasar a la accin. Dicho reconocimiento es llevado a cabo por protenas, y la informacin precisa para su sntesis se encuentra codificada en nuestro material gentico. Estas protenas reconocen al segundo mensajero con una extraordinaria afinidad y especificidad y participan en la propagacin de la seal, sino que se lleva a cabo en forma de "cascada de amplificacin"; esto quiere decir que, en cada paso que se da, el proceso se va haciendo ms amplio, ms grande.

Terminacin de la seal

Consiste en un codn este contiene lainformacin gentica en elARNm, y va a estar formado a partir de 4 letras que corresponden a lasbases nitrogenadas del ARN (A,C,G yU), las cuales van agrupadas de tres en tres. Cada grupo de tres se llamacodn y est encargado de codificar unaminocido. Estos poseen una secuencia especial, que representa una seal de reconocimiento para la detencin de la accin enzimtica en la sntesis de una protena; cuando la enzima encuentra esta seal, detiene su accin y concluye el proceso de sntesis.

FIG.11. TERMINACIN CELULARBIBLIOGRAFA1. Jess Flrez Farmacologa Humana 5ta. Ed. Editorial Elsevier Espaa, Pgs.: 25-29, 2008.

2. Velsquez Farmacologa Bsica y Clnica 18 Ed. Editorial Mdica PanamericanaMadrid Espaa Pgs.: 77-78, 86-89,106-107, 199 201, 206, 2008

3. Curiel Beltrn Jess Aarn, Espinosa Arellano Luis Eduardo y Osio Guerrero Joaqun Manuel. Receptores de superficie celular. Recuperado de: http://www.cucs.udg.mx/fisiologia/files/File/BOLETINES_LAB_CIENCIAS_FISIOLOGICAS/Lab_CF_Boletin_1.pdf.4. Campbell , Reece (2007).Biologa. Panamericana, Medica. 7ma edicin. Pag 201-215. 5. Teresa. A; Gerald. A; Bruce. E. (2008) Estructuras y Funciones de la clula. Biologa la vida en la tierra p.(85 - 98) Mxico: Pearson educacin Recuperado el: 07/07/2014.FIG2. Estructura de la proteina G

FIG.3. CLASIFICACIN DE LA PROTENA G

FIG.4.Secuencia de Activacin de los receptores acoplados a rotenas G

FIG.5.CANALES INICOS ASOCIADOS A PROTENAS

FIG.6.Cascada de Fosforilizacin

FIG.7. UNIN MENSAJERO- RECEPTOR

FIG.8. Estructura de un mensajro intracelular

FIG.10. AMPLIACIN DE LA SEALIZACIN CELULAR

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