Eventos musculoesqueléticos asociados al manejo de cáncer de mamas que responde a tratamiento endocrino.

(Traducido del inglés por Ángel Ramírez Isea).

Resumen: Se han reportado síntomas músculo-esqueléticos en pacientes tratados con inhibidores de aromatasa (IA) de tercera generación y con bloqueadores del eje gonadal hipotálamo-hipofisiario. Los IA actúan suprimiendo la biosíntesis de estrógeno posmenopaúsico mediante la inhibición de la enzima aromatasa, la cual es responsable de la conversión de andrógenos a estrógenos en muchos tejidos. La deprivación máxima de estrógenos y/o andrógenos es beneficiosa para la supresión del crecimiento del cáncer aunque pudiera estar asociada a efectos secundarios tales como pérdida acelerada de tejido óseo y fracturas osteoporóticas que han sido reportadas extensamente. Los eventos músculo-esqueléticos (otro grupo de eventos negativos) han sido menos estudiados y comúnmente se reportan como artralgia y mialgia. Adicionalmente, no se han aclarado adecuadamente la patogénesis ni los estudios anatómicos de los síntomas músculo-esqueléticos. En este informe repasamos información reciente relacionada con los síntomas músculo-esqueléticos en cáncer de mamas y especulamos sobre posibles explicaciones del dolor músculo-esquelético relacionado a la deprivación hormonal. Delinearemos opciones de tratamiento para el control de la artralgia y mialgia debidas a la terapia hormonal. Se requiere más conocimiento acerca de la etiología y el manejo de los efectos negativos del cáncer de mamas durante la terapia hormonal porque descontinuar el tratamiento debido a los síntomas adversos puede causar perturbaciones en el plan de tratamiento.

Palabras clave: Cáncer de mamas. Inhibidores de aromatasa. Eventos músculo-esqueléticos.

Introducción.

El manejo de las patologías que responden a tratamiento endocrino (RTE), particularmente el cáncer de mamas, ha evolucionado a lo largo de las últimas cuatro décadas, según se refleja en la integración de técnicas avanzadas de cirugía y radiación con efectivas modalidades terapéuticas sistémicas. Numerosos y nuevos agentes farmacológicos, biológicos y relacionados a las hormonas han sido introducidos y muchos de ellos se incluyen en terapias anticancerosas exitosas. El avance del conocimiento del metabolismo hormonal facilitó la investigación clínica translacional. Las hormonas y sus receptores se han convertido en objetivos confiables e indicadores para el uso de la terapia hormonal. Dos mecanismos principales para el control del crecimiento maligno en patologías RTE incluyen: 1.- Bloqueo o destrucción de receptores hormonales presentes en las células cancerosas, o 2.- Depletación de las hormonas requeridas para la proliferación y crecimiento de las células [1]. Grandes pruebas clínicas de los mecanismos arriba citados han confirmado los beneficios de la terapia hormonal tanto en la estapa adjuvativa como metastásica [2,3]. Una de las consideraciones más importantes en el uso de cualquier agente nuevo es el equilibrio entre eficacia y seguridad. Se ha establecido el perfil de toxicidad de nuevos agentes para patologías RTE, no obstante, aún se evalúan los efectos adversos a largo plazo. Durante las últimas tres décadas se han introducido muchos agentes terapéuticos nuevos capaces de disminuir las concentraciones hormonales en sangre y, por lo tanto, suprimir el efecto biológico del enlace hormona-receptor [4]. Debido a que las hormonas circulan por todo el cuerpo dónde muchos órganos tienen receptores hormonales los efectos biológicos de la deprivación hormonal también afectarán las células y órganos normales, lo cual resultará en reacciones adversas que pueden alterar el resultado terapéutico y la calidad de vida [5,6].

Los inhibidores de aromatasa de tercera generación (IAs) (anastrozole, letrozole y exemestane) son utilizados rutinariamente en casos de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mamas temprano y avanzado hormona-dependientes. Grandes pruebas clínicas han demostrado la superioridad de las IAs comparadas con tamoxifen [3,7,8]. El efecto preventivo de estos agentes en mujeres postmenopaúsicas en alto riesgo de cáncer de mamas también ha sido investigado [9].

Además de mejorar las respuestas tumorales, se han reportado muchos efectos negativos durante los tratamientos con las IAs y los bloqueadores del eje gonadal hipotálamo-hipofisiario [4,6,7]. Estos incluyen síndromes menopáusicos, eventos músculo-esqueléticos, enfermedad cardiovascular, tromboembolismo y eventos ginecológicos. Se ha prestado mucha atención a los efectos de las IAs sobre el ciclo óseo y la osteoporosis [6,10]. No obstante, hay menos información disponible sobre los eventos músculo-esqueléticos asociados con la terapia de deprivación hormonal. Los síntomas músculo-esqueléticos pudieran tener impacto en la adhesión a la terapia en una proporción significativa de la población bajo tratamiento [11]. La incidencia de este efecto secundario durante el uso de IAs afecta de 25% a 40% de las pacientes tratadas. Sólo de un 5% a un 10% de las pacientes descontinuaron su tratamiento [6,11]. No existe una sola herramienta de medición aceptada para la evaluación de la severidad de los síntomas músculo-esqueléticos. El método más frecuentemente utilizado para la evaluación del dolor es una versión francesa de su inventario breve de dolor (IBD) que mide la severidad del dolor y el impacto del mismo en las funciones diarias [12,13]. El IBD se basa en una escala del 0 al 10. Una puntuación de 7 o más representa dolores severos. En este documento nos enfocaremos en efectos adversos músculo-esqueléticos (diferentes de la osteoporosis) y su etiología como resultado de la terapia endocrina para el cáncer de mamas.

Consideraciones fisiopatológicas:

Todas las IAs están asociadas con efectos adversos músculo-esqueléticos [3,5,6]. Interfieren principalmente con dos áreas importantes: 1.- Calidad de vida (dolor, espasticidad, etc.); y 2.- El cumplimiento del tratamiento [6,11].

El desarrollo de artralgia en mujeres postmenopáusicas bajo terapia de deprivación de estrógeno es uno de los efectos negativos más comúnmente reportados [5,11]. El mecanismo de la artralgia no está claro y las explicaciones propuestas son controversiales [13,14]. El papel del cartílago ha sido considerado, pero es tejido aneural (sin terminaciones nerviosas) y no puede generar dolor directamente [13,15]. No obstante, tanto el hueso subcondrial, el periostio, el tejido sinovial, los ligamentos y la cápsula articular contienen terminaciones nerviosas que pueden ser la fuente de estímulos nociceptivos [12,15,16]. Es concebible que haya una interacción compleja entre eventos locales en la articulación, la actividad del medicamento, sensibilización al dolor, la experiencia cerebrocortical del dolor y las actividades del individuo [15].

Los estrógenos modulan la inflamación local en varios desórdenes de las coyunturas vía sinoviocitos y condrocitos [17]. Los fibroblastos sinoviales son responsables de la producción de la matriz de proteína. Un incremento en el contenido de colágeno de la articulación puede también contribuir a la disminución de flexibilidad notada tanto en los ligamentos como en los tendones [13,16]. Esto puede explicar la pérdida de movilidad y el dolor en varias coyunturas durante la terapia de deprivación hormonal. En un estudio in vitro, sinoviocitos de mujeres postmenopáusicas expresaron ARN de aromatasa idéntico al de aromatasa de placenta humana [18,19]. Adicionalmente, la androstenediona se convierte en estrógeno y estradiol en los sinoviocitos. La identificación de los receptores de estrógeno α y β en los condrocitos

implica un posible enlace biológico entre los efectos en los cartílagos de las articulaciones y la deprivación de estrógeno [17,18]. Se ha demostrado que las variaciones asociadas al estrógeno en la actividad de la neurotransmisión de μ-opioides se correlaciona con la puntuación de las percepciones tanto sensorial como afectiva del dolor [16]. La rápida declinación de los niveles de estrógeno puede, por tanto, producir altos niveles percibidos de dolor. Los individuos perciben el dolor y otros estímulos estresantes de diferente manera. Las condiciones de bajos niveles de estrógeno circulante resultan en reducciones significativas en el tono opioideo endógeno. Esto puede explicar por qué la intensidad del dolor varía de dolor inhabilitante a uno de baja intensidad y espasticidad [12,16,20].

Consideraciones clínicas:

Las oncólogas practicantes necesitan están conscientes de los síntomas músculo-esqueléticos inducidos por IAs y su correlación patoanatómica. Antes de iniciar la terapia con IAs se deben determinar los síntomas articulares pre-existentes. Se deben realizar preguntas detalladas con respecto a espasticidad matutina, dolor articular, limitación de movimiento y adormecimiento de las manos, para evaluarlas durante el seguimiento. De ser posible, se debe realizar la prueba de aprehensión manual en todas las pacientes. Esto es aún más importante cuando la ocupación de la paciente requiere destreza manual, tales como secretarias, programadoras de computadoras, músicas, etc. Las pacientes con resultados anormales a la prueba de aprehensión son candidatas para un ultrasonido y/o una evaluación de resonancia magnética (RM) de las manos [21]. Existe evidencia de que tanto el tamoxifen como las IAs pueden mostrar cambios en RM y disminución de la fuerza de agarre después de seis meses de tratamiento. La evaluación con ultrasonido de las manos en una artralgia inducida por drogas muestra fluido en la vaina que rodea los tendones digitales. La RM puede revelar mejoría y espesamiento de la vaina tendonal [21]. Adicionalmente, proveerle a la radióloga información clínica anatómica, enfocará su atención en el músculo o grupo muscular afectado. Esto ayudará a la terapeuta física a facilitar la restauración de la función de la mano en caso de requerir terapia física. Los anti-estrógenos pudieran producir espasticidad matutina o exacerbar espasticidad pre-existente [11]. La espasticidad matutina es significativa si dura por lo menos 30 minutos. Las artralgias inducidas por IAs deberían ser distinguidas de la osteoartritis, la cual es indicada por la presencia de nódulos de Heberden y Bouchard y fácilmente evaluada usando rayos X comunes. El rango de edad de la población que experimenta complicaciones músculo-esqueléticas es de 35 a 90 años. Las mujeres jóvenes (de 35 a 50 años) con cáncer de mamas RTE tienen mayor probabilidad de haber sido sometidas a menopausia inducida por quimioterapia [11]. Ellas experimentan ls incomodidades más severas relativas a artralgia y espasticidad inducidas por IAs. Aproximadamente 65% de la población estudiada experimenta menopausia natural. De la población total, 23% tuvo nuevos dolores articulares y 23% manifestó empeoramiento de dolores pre-existentes. Se reportó una distribución similar de espasticidad articular en estos dos grupos de pacientes [5,11]. La intensidad reportada de los síntomas fue de moderada a severa. Las coyunturas más afectadas por la artralgia relacionada con las IAs fueron las de las manos, rodillas y espalda [6,11]. La artralgia no estuvo asociada con la edad, raza, entrada en la menopausia, años desde el inicio de la menopausia, generación de IAs, o duración de la terapia con IAs. En la búsqueda de predictores o herramientas de diagnóstico de sintomatología músculo-esquelética, una variedad de pruebas de sangre ha fallado [11,21]. Las pruebas genéticas fueron igualmente decepcionantes [11,22,23].

La comparación de datos de pruebas clínicas para tres IAs comúnmente prescritas demuestra características y frecuencias similares de síntomas músculo-esqueléticos [3,24-26]. La incidencia de efectos músculo-esqueléticos adversos varía, y los datos de grandes pruebas

clínicas fueron recogidos retrospectivamente (Fig. 1).

El síndrome de túnel carpiano (STC), la neuropatía de atrapamiento más común, es frecuentemente observado en pacientes con tamoxifen o IAs. En las pruebas de ATAC, 2,6% de las pacientes con una brazo bajo anastrozole y 0,71% de las pacientes con un brazo bajo tamoxifen desarrollaron STC [27]. Otro estudio demostró que los ultrasonidos y la RM revelaron tenosinovitis flexural y apoyan el diagnóstico de STC [21]. Este hecho sugiere que la terapia con IAs conlleva a una inflamación localizada alrededor de los tendones y nervios, lo cual resulta en el desarrollo de los síntomas.

También se ha presentado la fibromialgia en pacientes con cáncer de mamas temprano después del tratamiento con IAs. Las mialgias parecen ser menos frecuentes que las artralgias en la práctica clínica de rutina; no obstante, en algunos estudios tuvieron distribuciones iguales [6]. La mialgia y la artralgia fueron las razones principales esgrimidas por cuidadores de la salud o pacientes para descontinuar la terapia inicial con IAs o incluso con tamoxifen [5,8]. El cambio de la terapia inicial con IAs ocurrió generalmente en el primer año, lo que sugiere que los eventos adversos tienen un inicio temprano [25,26]. Esta importante información debería ser discutida temprano con el paciente para mejorar el cumplimiento [5].

La mayoría de los pacientes que descontinuaron su terapia con IAs sufrieron dolores "intolerables" en las manos, muñecas, o en ambas [5,6,11]. Esto fue reportado para hasta el 2% de todas las pacientes tratadas por cáncer de mamas o 22% de las pacientes tratadas con IAs. El no cumplir con el plan de tratamiento con IAs puede llevar a mala interpretación de la respuesta terapéutica y de los datos de supervivencia.

Se ha postulado que otras terapias para el cáncer de mamas cumplen un papel en el desarrollo de síntomas músculo-esqueléticos relacionados con las IAs. Se ha sugerido que la quimioterapia sola pudiera producir artralgia y mialgia [28]. Un análisis reciente reveló una correlación entre tratamientos previos con taxanos y la ocurrencia de síntomas músculo-esqueléticos, hasta cuadruplicando la producción de síntomas. Tanto la artralgia como la espasticidad de articulaciones parecen estar asociadas con la obesidad y quimioterapia previa con taxano [11]. Existe una relación inversa entre tratamiento previo con tamoxifen y el desarrollo de espasticidad de articulaciones relacionadas con IAs [11]. No obstante, otros estudios no demostraron una correlación entre quimioterapia previa o siquiera tamoxifen, con el desarrollo de síntomas músculo-esqueléticos relacionados con IAs [3].

Tratamiento:

Las opciones de tratamiento deberían basarse en la severidad de la articulación. Si el dolor es leve, el plan de tratamiento debería incluir cambios en el estilo de vida (ejercicio físico, pérdida de peso, etc.) [29]. En algunos casos, simples analgésicos puedieran ser suficientes. Si el dolor de articulaciones es de moderado a severo se debería considerar más intervención farmacológica de la paciente, con la finalidad de controlar los síntomas. El tratamiento de primera línea para el abatimiento del dolor debería basarse en drogas antiinflamatorias no esteroidales. Si este tratamiento está contraindicado para algunas pacientes entones la droga a seleccionar es un analgésico que contenga codeína. Las drogas de altas dosis deben ser tituladas al nivel de la dosis mínima efectiva una vez logrado el control del dolor. Para la ocurrencia de dolor músculo-esquelético inducido por IAs, las opciones incluyen el manejo del dolor, cambiar a otra IA, o descontinuar el tratamienro temporalmente. Es importante que tanto la médica como la paciente estén motivadas para continuar el tratamiento con IAs. Los síntomas pre-existentes en las articulaciones no deberían ser consideradas como una

contraindicación para iniciar la terapia con IAs.

El papel de la acupuntura en el manejo del dolor inducido por IAs ha sido investigado [30]. Parece que algunos pacientes se benefician de un tratamiento exitoso. No obstante, el momento de aplicación del tratamiento acupuntural no se ha determinado. El tratamiento simultáneo con IAs o después de la recurrencia de los síntomas puede demostrar una diferencia en la tasa de respuesta.Los síntomas músculo-esqueléticos en pacientes durante la terapia con IAs son similares a aquellos repotardos para la deficiencia de Vitamina D [31,32]. Se han observado algunos beneficios de la suplementación con Vitamina D [14]. Se considera que las mujeres postmenopáusicas tratadas con letrozole tenían insuficiente Vitamina D (nivel sérico de 21 a 31 mg/ml) y tratadas con elevadas dosis de Vitamina D (510.000 UI semanalmente por 3 meses). La suplementación con Vitamina D no tuvo efecto en el dolor músculo-esquelético [14,33]. Por lo tanto, sigue siendo controvertido el uso de Vitamina D en artralgia y mialgia inducidas por IAs [14].

Discusión:

Hace más de 75 años, Cecil Y Archer [34] sugirieron que los estrógenos pueden cumplir un papel en la osteoartritis. Ellos describieron la "artritis de la menopausia" como un rápido desarrollo de osteoartritis de la mano y la rodilla coincidente con la cesación de las menstruaciones. La deprivación de estrógeno ha sido asociada con los síntomas de las articulaciones en diferentes escenarios [35,36]. El estado postmenopáusico y niveles más bajos de estrógeno circulante están relacionados con el desarrollo de dolor y sintomatología de las articulaciones. Estos síntomas frecuentemente mejoran con el uso de la terapia de sustitución de hormonas [36].

La terapia endocrina es una tratamiento sistémico importante en las mujeres con cánce de mamas RTE. Las IAs reducen efectivamente los niveles de estrógeno en mujeres postmenopáusicas al bloquear la enzima aromatasa que transforma los precursores de andrógenos a estrógenos en los tejidos periféricos (Fig. 2).

El papel de la deprivación de estrógenos en la sintomatología músculo-esquelética ha sido una hipótesis aceptada aunque sigue siendo controversial. Los síntomas músculo-esqueléticos son más prominentes en la menopausia rondando las edades de 50 a 59 años. La evaluación precisa de los síntomas músculo-esqueléticos postmenopáusicos versus aquellos inducidos por IAs puede ser confusa. Las mujeres postmenopáusicas pueden sufrir exacervación de sus síntomas músculo-esqueléticos tolerables pre-existentes cuando toman IAs [5,11].

La extensión de la deprivación de estrógeno por parte de las IAs de tercera generación es diferente. Letrozole es el agente más efectivo, y produce una inhibición casi completa de la enzima aromatasa mientras que anastrozole y exemestane son menos efectivas [37].

La vida media de estas IAs también difiere (más larga para letrozole y más corta para anastrozole y exemestane). A pesar de las diferencias en vida media, las complicaciones músculo-esqueléticas observadas en pruebas cl{inicas comparando letrozole a anastrozole demuestran una incidencia y severidad similares [1,5,6]. El momento en que se presenta un evento músculo-esquelético adverso es importante. Los agentes como el letrozole con una vida media larga, deuestran síntomas músculo-esqueléticos más tarde en el período de tratamiento (50 a 60 días). Las otras dos IAs de tercera generación (anastrozole y exemestane) que tienen una vida media más corta (1 semana) exhiben síntomas músculo-esqueléticos mucho más

tempranamente (2 a 4 semanas) [1,4]. La deprivación de estrógeno es considerada el factor etiológico primario para síntomas músculo-esqueléticos inducidos por IAs, no obstante, tal vez no sea el único factor. No se pueden deducir conclusiones firmes con respecto a los síntomas músculo-esqueléticos en ausencia de pruebas clínicas prospectivas aleatorias.

Es concebible que la fisiopatología de los eventos músculo-esqueléticos inducidos por IAs sea una interacción compleja entre eventos locales en la articulación, la percepción de dolor cerebrocortical, y las actividades de la vida diaria de la paciente. Todos estos factores pueden cumplir un papel. Debido a que la sintomatología de estos eventos adversos músculo-esqueléticos pueden ser severos y llevar a descontinuar el tratamiento con IAs, se debe implementar una cuidadosa evaluación y tratamiento temprano de los síntomas. Usualmente, la oncóloga comienza con una sola droga para el dolor como tratamiento inicial. No obstante, en la práctica, se usan frecuentemente las combinaciones de modalidades terapéuticas incluyendo las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas. Debido a que el manejo de estos efectos adversos no está bien definido, se necesita más investigación clínica para controlar el dolor y los efectos secundarios. Se obtendría información más precisa con respecto a efectos músculo-esqueléticos adversos si las grandes pruebas clínicas usando IAs se enfocan en este evento en una etapa temprana de la fase de diseño del protocolo. Esto ayudaría a distinguir entre los eventos músculo-esqueléticos pre-existentes y aquellos inducidos por IAs. El dolor y la espasticidad pre-existentes y pueden estar asociados con la menopausia y frecuentemente no son reportados antes de iniciar una prueba médica. La profesión médica y las pacientes de cáncer de mamas necesitan educarse adecuadamente con respecto a la evaluación y el manejo apropiados de los eventos músculo-esqueléticos adversos inducidos por IAs. El manejo efectivo de los síntomas músculo-esqueléticos es importante no solo para aliviar el dolor y el sufrimiento, sino también para permitir que la paciente cumpla con su terapia endocrina.