UNIVERSIDAD DE LOS ANDES

FACULTAD DE CIENCIAS SOCIALES

DEPARTAMENTO DE PSICOLOGÍA

EVALUACIÓN DEL ROL DE LA VIA NIGROESTRIADA EN UNA

RESPUESTA DE DISCRIMINACIÓN CONDICIONADA EN RATAS ADULTAS:

UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA

Trabajo de grado para optar al título de

PSICÓLOGO

Sofía Forero Sanabria

Bajo dirección de Fernando Cardenas P.

Bogotá. D.C, Diciembre de 2020

Tabla de Contenido

Resumen ...…………………………………………………………………………… 3

Introducción ...………………………………………………………………………...4

Enfermedad de Parkinson ..………………………………………………...…4

Reversión del Aprendizaje y Discriminación Condicionada …………….…...6

Pregunta de investigación…………………………………………………………….10

Objetivos…………………………………………………………………….…….....10

Método ………………………………………………………………………………10

Metodos de busqueda ……………………………………..………………....10

Criterios de selección ………………………………………………….....….11

Extracción y analisis de datos……………………………………….……….11

Principales medidas de resumen………………………………………..…....12

Resultados ...……………………………………………………………….………...12

Selección de estudios…………………………………………….…………..12

Descripción de los estudios ………………………………………………….14

Síntesis de resultados………………………………………………………...16

Resultados de los estudios individuales ……………………………………..17

Discusión……………………………………………………………………………..20

Resumen de la evidencia …………………………………………………….20

Limitaciones ………………………………………………………………....27

Consideraciones a futuro …………………………………………………….28

Referencias …………………………………………………………………………..30

RESUMEN

La flexibilidad del comportamiento es una respuesta que se relaciona con la habilidad para

utilizar las señales ambientales (retroalimentación ambiental) para regular o modificar la

conducta, lo que permite generar una respuesta comportamental adecuada, que se enfrenta a un

ambiente en constante cambio. Actualmente, existe amplia literatura que considera la corteza

prefrontal como la principal estructura responsable de esta función. Aun así, los ganglios de la

base y otras estructuras subcorticales también se encuentran implicadas en la habilidad para

adaptarse con éxito a las contingencias ambientales cambiantes. Esta revisión de literatura

analiza una serie de experimentos que investigan las contribuciones de la vía nigroestriada de

la rata sobre una respuesta de discriminación condicionada a partir de la inhibición

GABAérgica temporal con los agentes muscimol, baclofeno y anestésicos locales bupivacaína

y tetracaína. Los resultados muestran que el estriado ventral está involucrado tanto en el

aprendizaje como en el desempeño de las habilidades y el estriado dorsal es estrictamente

responsable del desempeño y no del aprendizaje; El cuerpo estriado dorsolateral se asoció con

una mayor sensibilidad al cambio de la contingencia y el estriado dorsomedial no interrumpe

la adquisición del aprendizaje inicial, pero su inactivación conduce a un aumento significativo

en la conducta regresiva, por lo que es fundamental para mantener una nueva estrategia. No se

encontraron artículos que evaluaran el rol de la substantia nigra pars compacta sobre la

respuesta de discriminación condicionada. En conjunto, los resultados sugieren que las

subregiones del cuerpo estriado contribuyen de manera diferencial a la flexibilidad conductual,

siendo críticas para la inhibición inicial de una estrategia previamente aprendida y soportan un

proceso que permite la ejecución adecuada de una nueva estrategia una vez seleccionada.

Palabras Clave: Flexibilidad de comportamiento; Reversión del aprendizaje; Discriminación

condicionada; Ganglios Basales; Cuerpo Estriado; Vía nigroestriada; Inactivación local.

INTRODUCCIÓN

El Parkinson es una enfermedad degenerativa progresiva de comienzo gradual, cuyas

manifestaciones se encuentran asociadas con alteraciones en el movimiento (OMS, 1994). El

comienzo de la enfermedad se presenta usualmente entre los 65 y 70 años, tiene una

prevalencia entre 100 y 200 por cada 100,000 personas y afecta al 1% de la población por

encima de los 60 años. Además, se encuentran diagnósticos más frecuentemente en hombres

que en mujeres (Tysnes y Storstein, 2017).

En cuanto a la fisiopatología de la enfermedad, actualmente la etiología se relaciona

con una degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la susbtancia nigra, que lleva a una

reducción de la producción de dopamina en la vía nigro-estriada (Dauer y Przedborski, 2003;

Hornykiewicz y Kish, 1984; Tysnes y Storstein, 2017). Estas alteraciones fisiológicas traen

consecuencias comportamentales a nivel motor, asociadas con una disminución en la

habilidad para realizar movimientos voluntarios, temblor, rigidez, bradicinesia, fallas en

iniciación del movimiento, alteraciones posturales y del equilibrio (Ostrosky-Solis, 2000).

De igual manera, se ha reportado que en la enfermedad de Parkinson existen

alteraciones de algunos componentes cognoscitivos, como por ejemplo dificultades en tareas

que requieren inhibición del comportamiento, formación y organización de planes, mantener

y organizar secuencias de acciones, memoria de trabajo, cambios en los sets atencionales,

fallas en la evocación de memorias, déficits en el aprendizaje basado en el reforzamiento,

entre otros (Robbins y Cools, 2014; Ostrosky-Solis, 2000).

Con relación al componente cognitivo asociado con esta patología, las funciones

ejecutivas han sido uno de los procesos afectados en algunos pacientes, posiblemente debido

al efecto de la muerte selectiva de neuronas dopaminérgicas en la substancia nigra (Dauer y

Przedborski, 2003). Dichas alteraciones conducen a un deterioro en la independencia

funcional y en las actividades de la vida diaria, ya que permiten regular un gran conjunto de

habilidades y comportamientos necesarios para lograr objetivos (Rabinovici, Stephens y

Possin, 2015; Sun, 2018); generar y monitorear estrategias de acción apropiadas para

responder a situaciones novedosas (Leh, Petrides y Strafella, 2010) y modificar o inhibir

determinadas respuestas según cada situación (Jurado y Roselli, 2007).

Existen diferentes estudios que se han enfocado en localizar las bases neurobiológicas

de las funciones ejecutivas y sus conexiones. En su mayoría, la corteza frontal ha sido

considerada tradicionalmente como la principal estructura responsable. Especialmente, la

corteza prefrontal dorsolateral, involucrada en la memoria de trabajo y la flexibilidad

cognoscitiva; y la corteza orbitofronta, asociada con el procesamiento emocional, la

adquisición y la reversión de asociaciones estímulo-recompensa (Leh et al., 2010).

A pesar de lo anterior, estas funciones no dependen únicamente de la integridad del

lóbulo frontal, sino también de otras áreas que conforman una amplia red neuronal del

proceso ejecutivo y responden a las demandas integradoras de tareas en múltiples regiones

del cerebro (Leh et al., 2010; Stuss, 1992). De hecho, se ha evidenciado que estas funciones

se encuentran vinculadas con áreas subcorticales y vías talámicas (Jurado y Roselli, 2007); la

corteza parietal, los ganglios basales, el tálamo y el cerebelo; y son especialmente vulnerables

a perturbaciones en los sistemas de neurotransmisión colinérgicos, noradrenérgicos,

serotoninérgicos y dopaminérgicos (Rabinovici et al., 2015).

Dentro de la amplia gama de habilidades enmarcadas como funciones ejecutivas,

nuestro especial interés se relaciona con el estudio de la flexibilidad cognoscitiva. Esta

respuesta se relaciona con la habilidad para utilizar las señales ambientales (retroalimentación

ambiental) para regular o modificar la conducta (Kolb y Whishaw, 2006). De esta manera, el

sujeto puede generar una respuesta comportamental adecuada, que se enfrenta a un ambiente

en constante cambio. Para lograrlo, debe: examinar cambios en el ambiente, inhibir la

respuesta previa, reconfigurar una nueva estrategia y generar una respuesta alternativa según

el nuevo objetivo (Dajani y Uddin, 2015).

Reversión del Aprendizaje y Discriminación Condicionada.

Dentro de los diferentes niveles de funcionamiento de la flexibilidad cognoscitiva, la

reversión del aprendizaje se define como una respuesta comportamental que requiere que los

sujetos cambien de una respuesta aprendida a una alternativa cuando la contingencia cambia.

El sujeto debe aprender y discriminar las señales del contexto y seleccionar una respuesta

nueva dentro de una variedad de alternativas. En los paradigmas clásicos que miden la

reversión del aprendizaje, los sujetos aprenden un set de reglas y luego el parámetro es

cambiado sin aviso. De esta manera, los sujetos reciben como retroalimentación la afirmación

de que su respuesta previa es incorrecta y deben alternar a una respuesta alternativa. (D'Cruz,

Ragozzino, Mosconi, Pavuluri y Sweeney 2011).

Diferentes estudios se han enfocado en determinar las bases neurobiológicas

asociadas con la reversión del aprendizaje. Por el momento, se conoce que el cuerpo estriado

ventral es sensible a los cambios en las contingencias reforzadoras y el cuerpo estriado

dorsomedial se encuentra asociado con la implementación de cambios motores en la

ejecución de la respuesta. Por su parte, el núcleo accumbens recibe la señal-error cuando

existe una violación de las expectativas previamente aprendidas, que se manifiesta en

cambios en la señalización de dopamina, mientras que el cíngulo anterior funciona como

integrador de la retroalimentación del contexto, actualizando las expectativas acerca de la

respuesta-recompensa. Finalmente, se ha demostrado que la corteza orbitofrontal se encuentra

vinculada con el proceso de inhibición de la respuesta previamente aprendida (D'Cruz et al.,

2011; Rabinovici et al., 2015).

Existen diferentes paradigmas que miden esta habilidad en humanos. Estos evalúan

comportamientos tales como procesos atencionales, inhibición de la respuesta latente y ajuste

del comportamiento a un nuevo repertorio de respuestas. Por ejemplo, la prueba de selección

de tarjetas Wisconsin (WCST), es una prueba clínica estándar para las lesiones en el lóbulo

frontal, que permite evaluar la capacidad del paciente para usar la retroalimentación

ambiental como una fuente de información que le permita modificar su comportamiento para

acertar con el criterio de respuesta esperado. Esto se logra mediante la habilidad del sujeto

para desarrollar estrategias de solución de problemas, alternar entre sets atencionales, inhibir

respuestas inapropiadas y atender selectivamente a los estímulos relevantes para evitar

distracciones (Kolb y Whishaw, 2006; Stuss, 1992). Cambiar las estrategias de respuesta es

particularmente difícil para pacientes con lesiones frontales, presentando perseveraciones

asociadas con la inhabilidad para implementar una nueva estrategia, lo que demuestra el

vínculo entre el lóbulo frontal, especialmente en la corteza prefrontal dorsolateral y la

flexibilidad conductual (Kolb & Whishaw, 2006; Leh et al., 2010).

Según lo anterior, cuando se presentan alteraciones o déficits en la flexibilidad

cognoscitiva a nivel de la reversión del aprendizaje, los pacientes que presentan lesiones en el

lóbulo frontal consistentemente perseveran en las respuestas en diferentes pruebas,

especialmente en aquellas con demandas cambiantes (Kolb & Whishaw, 2006). Además, se

ha encontrado que pacientes con deficiencias frontales pueden aprender y seguir reglas

individuales, pero se les dificulta la modificación de sus respuestas de acuerdo con nuevas

reglas (Bissonette y Powell, 2012).

Como se mencionó anteriormente, se ha encontrado que en patologías

neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, paralelo a la disfunción motriz existe

alteración de algunos componentes cognitivos en humanos (Price et al., 2016; Wang et al.,

2016; Houvenaghel et al., 2015), primates (Simms, Huettner, y Kortagere, 2016; McCairn y

Turner, 2015; Paule et al., 2012) y en roedores (Bar-Am et al., 2015; Hung et al., 2012;

Lindgren y Dunnett, 2012). Dentro de estas alteraciones cognoscitivas, la discriminación

condicionada y particularmente la respuesta de flexibilidad cognscitiva, es una de las

respuestas que ha sido más estudiada. Si bien aún no existe una plena explicación acerca de

los circuitos involucrados, cuya alteración podría recaer en la raíz de la enfermedad, que den

cuenta que las afectaciones cognoscitivas reportadas en múltiples investigaciones (Trempler

et al., 2018; Lange et al., 2016; Vatansever, Manktelow, Sahakian, Menon, y Stamatakis,

2016; Tomer, Fisher, Giladi, y Aharon-Peretz, 2002).

Modelos Animales en el estudio de la Reversión del Aprendizaje.

Hasta el momento se han diseñado diferentes paradigmas para evaluar la flexibilidad

del comportamiento y la reversión del aprendizaje en modelos animales. Destacando algunos

de los más utilizados, se encuentra el paradigma de discriminación visual táctil, donde el

sujeto experimental debe aprender un repertorio de respuestas a partir de la selección de dos

imágenes. Así, el roedor debe aprender a discriminar entre dos señales visuales y ejecutar una

respuesta sobre una pantalla táctil. El rendimiento durante la tarea usualmente mide los

errores perseverativos, que se asocian con inflexibilidad comportamental. Así mismo, se

encuentra la tarea de excavación (digging task), en la cual se asocia un estímulo olfativo con

una recompensa de alimento. En esta prueba, las ratas que presentan una lesión en la corteza

orbitofrontal tienen un bajo rendimiento en la fase de reversión del aprendizaje (Bissonette y

Powell, 2012).

De la misma manera, suelen aplicarse pruebas de discriminación condicionada en

instrumentos como el laberinto en T o el laberinto en cruz, cuyo protocolo de evaluación

incluye una primera fase de aprendizaje por refuerzo básico, donde el comportamiento

depende de señales ambientales que predicen la recompensa. En estas pruebas, los estímulos

usualmente utilizados son señales visuales, espaciales (giro) u olfativas, que son alternadas

para exigir que los sujetos experimentales cambien el tipo de estrategia según la

retroalimentación ambiental (McDonald, 2015). Finalmente, existen ciertos protocolos que se

enfocan en la alternancia de sets atencionales extradimensionales, que implican la capacidad

de adaptar el comportamiento después de la retroalimentación, pero involucra diferentes

dimensiones de estímulos donde debe alternar la respuesta (Kehagia, Murray y Robbins,

2010).

Uno de los enfoques para estudiar la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y

sus efectos a nivel comportamental ha sido mediante manipulaciones del tejido nervioso en

primates y roedores. El modelo tradicional de enfermedad de Parkinson en roedores implica

la lesión crónica con 6-Hidroxidopamina (6-OHDA), una toxina que, según el lugar de la

lesión, conduce a un agotamiento extenso de dopamina del haz prosencefálico medial;

destrucción de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars compacta y reducción

específica de dopamina en subregiones del complejo caudado-putamen (Deumens, Blokland

y Prickaerts, 2002). Sin embargo, estos modelos no permiten discriminar el papel de la

depleción dopaminérgica sobre una respuesta comportamental específica. A nivel

metodológico, al menos son necesarios 40 días para que la lesión alcance su nivel de

estabilidad, de forma la sensibilización, mediante los procesos de upregulation y

downregulation de los receptores dopaminérgicos, reorganizan las conexiones nigroestriadas

(Deumens et al, 2002). Lo anterior hace interferencia con la medición de las respuestas

estudiadas, ya que no se evalúa de manera directa el efecto de la transmisión dopaminérgica,

sino el efecto de la reorganización del tejido en el sistema afectado.

Debido al creciente número de estudios en modelos animales de Parkinson, que

utilizan las lesiones tóxicas con 6-OHDA para relacionar la fisiopatología de la enfermedad

con diversas respuestas comportamentales, este trabajo pretende enfatizar en la relevancia de

la investigación de la patología en modelos animales y las bases neurobiológicas asociadas,

mediante una evaluación de los efectos de la inactivación temporal de las neuronas

GABAérgicas de la vía nigroestriada sobre una respuesta de flexibilidad comportamental en

ratas. Esta metodología se presenta como alternativa para determinar el efecto momentáneo

de la disminución de actividad nigro-estriatal gracias a la inhibición de las neuronas

GABAérgicas presentes en esta vía de trasmisión.

De esta manera, se espera que el uso de agonistas GABAérgicos tendrán un efecto en

la reducción en la señalización dopaminérgica hacia el caudado-putamen, lo que permitirá

determinar los efectos particulares de la disminución aguda de la función dopaminérgicas

sobre esta estructura, en ausencia de las modificaciones encontradas como consecuencia de la

lesión crónica y profundizar en el mecanismo neuroquímico de señalización implicados en la

enfermedad de Parkinson, cuya evidencia resalta los circuitos nerviosos de los núcleos

basales y la vía nigro-estriada, sobre un proceso de aprendizaje y reversión del mismo.

METODOLOGÍA

Esta revisión se desarrolló con el objetivo de analizar la evidencia bibliografica

disponible acerca de la inhibición farmacológica temporal de las neuronas GABAérgicas de

la vía nigroestriada sobre una respuesta de discriminación condicionada en ratas. El trabajo

esta orientado acorde con la guía “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and

Meta-Analyses” (PRISMA) y el Manual Cochrane de revisiones sistemáticas de

intervenciones (Moher, Liberati, Tetzlaff, Altman y Prisma Group, 2009; Higgins y Green,

2012). Para el análisis final, tras la exploración en bases de datos de WEB of SCIENCE,

SCOPUS, PUBMED y SCIELO, se seleccionó un total de 8 artículos.

Los criterios de búsqueda se relacionaron con el rango de fecha de publicación entre

el 1 de enero de 2000 hasta el 30 de agosto de 2020, el idioma de las publicaciones

consultadas fue inglés y español. Como parámetros de búsqueda, se usaron los filtros

“ARTÍCULO” y “REVISIÓN” junto con los terminos de busqueda “Cognitive Flexibility”

(OR) “Behavioral Flexibility” (OR) Reversal Learning” (OR) “flexibility” (OR)

“Conditional discrimination” (OR) “Set-shifting” (AND) “Basal Ganglia” (OR)

“Striatum”(OR) "neostriatum" (OR) “Corpus striatum” (OR) “Substantia Nigra” (OR)

“Substantia Nigra Pars Compacta” (AND) “GABA” (OR) "gamma-aminobutyric acid"

(AND) “inactivation” (OR) “Inhibition” (AND) “rat”. Estos terminos fueron buscados dentro

de las palabras del título, en el abstract del artículo o en las palabras clave. La forma

apropiada de combinar los términos de búsqueda fue seleccionada y adaptada para cada base

de datos. Por último, todas las referencias fueron manejadas por el software administrador de

referencias Mendeley y los duplicados fueron eliminados.

Los criterios de inclusión se relacionan con aquellos artículos experimentales, cuyo

objetivo se centra en la evaluación de una respuesta de flexibilidad comportamental, cuya

metodología se limita a la administración intracerebral de un agonista GABAérgico sobre la

vía nigro-estriada, que comprende el núcleo caudado, el putamen (cuerpo estriado) y la

substancia nigra pars compacta (SNpc). Los sujetos experimentales fueron limitados a ratas,

sin especificar la cepa.

La selección de los artículos fue completada en dos etapas. En la etapa 1, se revisaron

de manera independiente el título y resumen de todas las referencias identificadas en las bases

de datos electrónicas. Tras esta primera aproximación, fueron excluidos aquellas referencias

que no cumplieron con los criterios de inclusión mencionados. En la etapa 2, se aplicaron de

manera rigurosa los criterios de inclusión en el texto completo de los artículos resultantes.

Tras seleccionar los artículos que serían incluidos en el análisis final, se extrajeron los

siguientes datos como principales medidas de resumen para el análisis de los resultados

obtenidos en cada uno de los estudios: cepa, edad y sexo de los sujetos experimentales;

tamaño de la muestra; estructura objetivo y confirmación de coordenas mediante análisis

histologíco; fármaco, dosis, lateralidad de la inhibición, tiempo de administración, tiempo de

inicio de las pruebas y tiempo total; instrumento, variable, paradigma, criterio de adquisición,

criterio de reversión y medidas tomadas en la prueba (porcentaje de adquisición, índice de

errores perseverativos e índice de errores regresivos).

RESULTADOS

Selección de estudios.

En la fase inicial de la búsqueda, se registró un total de 444 artículos, eliminando

aquellos que se cruzaban entre bases de datos. Posteriormente, tras realizar una evaluación de

los resúmenes de cada registro, 35 artículos se consideraron potencialmente útiles y se

capturaron para la evaluación de la etapa 2. En la segunda fase, se consideraron 17 artículos

potenciales para su inclusión en el análisis a texto completo, y 9 de ellos fueron excluidos (la

figura 1 muestra un diagrama de flujo que detalla el proceso de identificación, inclusión y

exclusión de estudios). En el analisis final, por su pertinencia y relación con el objetivo del

presente trabajo se eligieron 8 artículos, los cuales cumplieron con los criterios de inclusión

previamente establecidos (vease tabla 1).

Figura 1. Diagrama de flujo de la información a través de las diferentes fases de la

revisión sistemática.

Tabla 1

Artículos seleccionados

Estudio Variable Fármaco Estructura Año

Atallah, H., Lopez-

Paniagua, D., Rudy, J W. y

O'Reilly, R C.

Adquisición y ejecución

de una respuesta

condicionada

Muscimol Estriado ventral y

dorsal

2007

Hallock, H., Arreola, A., Discriminación Muscimol Estriado Dorsal 2013

Shaw, C., y Griffin, A. condicionada

Yin, HH., Knowlton, BJ., y

Balleine, BW.

Actualización del

aprendizaje de acción-

resultado.

Muscimol Estriado Dorsolateral 2006

Yin, HH., Ostlund, SB.,

Knowlton, BJ., y Balleine,

BW.

Actualización del

aprendizaje de acción-

resultado

Muscimol Estriado Dorsomedial 2005

Ragozzino, ME., Jih, J., y

Tzavos, A.

Reversión del Aprendizaje Bupivacaína

Estriado Dorsomedial 2002

Ragozzino, ME., y Choi, D. Reversión del Aprendizaje Bupivacaína Estriado Dorsomedial 2004

Ragozzino, ME.,

Ragozzino, KE.,

Mizumori, SJ., y Kesner,

RP.

Alternancia de sets

atencionales

Tetracaina Estriado Dorsomedial 2002

Bissonette, G. y Roesch, M. Alternancia de sets

atencionales

Baclofeno y

Muscimol

Estriado Dorsomedial 2015

Características de los estudios.

Estas investigaciones se enfocaron en el diseño y aplicación de paradigmas de

aprendizaje con el objetivo de evaluar la capacidad de los sujetos para adaptarse con éxito a

las contingencias ambientales cambiantes. Los estudios fueron publicados entre 2002 al 2015,

y todos fueron escritos en inglés como idioma original y desarrollados en Estados Unidos. En

cuanto a las estructuras analizadas, se encontró un estudio que evaluó el rol del estriado

ventral (Atallah et al., 2017); dos que evaluaron el estriado dorsal de manera general (Atallah

et al., 2017; Hallock et al., 2013); uno que evaluó el estria do dorsolateral (Yin et al., 2006) y

cinco evaluaron el rol del estriado dorsomedial. Todos estos estudios evaluaron el rol de la

inhibición bilateral de la estructura de interés en ratas macho adultas de la cepa Long Evans,

a excepción de un estudio que utiliza solo hembras como sujeto experimental (Yin et al.,

2005).

De esta manera, no se encontraron estudios que evaluaran la inhibición farmacológica

temporal de las neuronas GABAérgicas en estructuras como la sustancia nigra (pars

compacta o reticulata), el núcleo subtalámico o el globo pálido sobre una respuesta de

discriminacion condicionada. Aun así, cabe mencionar que el rol de estas estructuras si ha

sido explorado mediante lesiones crónicas con sustancias como MPTP o 6-OHDA, pero

según los objetivos del presente trabajo, tales estudios fueron excluidos.

En su metodología, cinco investigaciones utilizan como alteración farmacológica la

administración de Muscimol, un agonista del receptor GABA-A (Atallah et al., 2007;

Hallock et al., 2013; Yin et al., 2006 y Yin et al., 2005) y la mezcla de Muscimol y

Baclofeno, un agonista del receptor GABA-B (Bissonette y Roesch, 2015), que inactivan

temporalmente la actividad neuronal en el sitio de su infusión. Finalmente, tres estudios

utilizaron Bupivacaína/tetracaina, que actúan como anestésico local al bloquear los canales de

sodio de los cuerpos neuronales del sitio de infusión (Ragozzino, Jih et al., 2002; Ragozzino,

Ragozzino et al., 2002 y Ragozzino y Choi, 2004).

Dentro de los paradigmas empleados, todos los artículos evalúan la adquisición de la

respuesta inicial; tres artículos evalúan la reversión del aprendizaje mediante una clave

espacial egocéntrica (Ragozzino, Jih et al., 2002); una clave espacial alocéntrica (Ragozzino

y Choi, 2004) y la omisión de conducta (Yin et al., 2006). Finalmente, tres artículos evalúan

la alternancia entre sets atencionales mediante el cambio entre la dirección y una clave visual

(Ragozzino, Ragozzino et al., 2002); entre una clave visual y una táctil (Hallock et al., 2013)

y entre una clave olorosa y una clave visual (Bissonette y Roesch, 2015).

Los experimentos se realizaron utilizando una variedad de tareas de discriminación

que probaron los efectos de la inactivación en el aprendizaje inicial junto con la reversión del

aprendizaje o la alternancia de sets atencionales (set shifting). Para esto, las principales

medidas de análisis fueron el porcentaje de adquisición del aprendizaje (medido por el

número de aciertos), errores perseverativos (medido por el número de veces que el sujeto

continúa con la misma respuesta que se requería en la fase de adquisición, cuando ésta ya no

es reforzada) y error de mantenimiento / errores regresivos (medido por el número de

veces que, después de elegir la nueva respuesta correcta y se ha reforzado para ello, retrocede

a la estrategia anterior que ya no se refuerza).

Resultados de los estudios individuales

Cuerpo Estriado

Tabla 2

Síntesis de resultados del rol de la inhibición temporal del cuerpo estriado sobre una

respuesta de discriminacion condicionada

Estructura Variable Adquisición Perseveración Mantenimiento Autores

Estriado

ventral

Adquisición y

ejecución de una

respuesta

condicionada

Déficit en la

adquisición del

aprendizaje

No se evalúa No se evalúa Atallah et al.,

2007.

Estriado

Dorsal

Adquisición y

ejecución de una

respuesta

condicionada

No se altera No se evalúa No se evalúa Atallah et al.,

2007.

Disriminación

condicionada

No se altera Aumento

significativo

No se evalúa Hallock et al.,

2013.

Estriado

Dorsolateral

Actualización del

aprendizaje de

acción-resultado

No se altera Reducción

significativa

No se evalúa Yin et al.,

2006.

Estriado

Dorsomedial

Reversal Learning No se altera No se altera

Aumento

Significativo

Ragozzino, Jih

et al., 2002*;

Ragozzino y

Choi, 2004*;

Yin et al.,

2005.

Set Shifting No se altera No se altera Aumento

Significativo

Ragozzino,

Ragozzino et

al., 2002*;

Bissonette y

Roesch, 2015

* Denota aquellos estudios que utilizaron anestésico local bupivacaína/tetracaína como inhibidor.

La corteza frontal se proyecta en gran medida hacia los ganglios basales, permitiendo

diferentes rutas de conexión cortico-basales. Dentro de las estructuras que comprenden los

ganglios basales, las regiones dorsal y ventral del cuerpo estriado se han visto implicadas en

diferentes formas de flexibilidad cognitiva. De hecho, estudios previos han demostrado que

ambas regiones se encuentran involucradas en en el condicionamiento instrumental

(Ragozzino, 2007). Tras la evaluación del rol diferencial de estas dos regiones del estriado

en una respuesta de discriminación condicionada, se encontró que el estriado ventral esta

involucrado tanto en el aprendizaje como en el desempeño de las habilidades y el estriado

dorsal es estrictamente responsable del desempeño y no del aprendizaje (Atallah et al., 2007).

De esta manera, la inactivación reversible mostró que el estriado dorsal, a diferencia del

estriado ventral, no juega un rol en la adquisición, pero si en el rendimiento de la tarea: la

inyección de muscimol en el estriado dorsal causó un deterioro significativo en la ejecución

de la respuesta discriminativa durante la fase de prueba (Atallah et al., 2007).

Congruente con lo anterior, un segundo estudio demostró que la inactivación del

estriado dorsal afectó el desempeño de la tarea de discriminacion condicionada,

caracterizado por un aumento significativo en el índice de perseveración como resultado de

reingresar en exceso al brazo de meta que era previamente reforzado (Hallock et al., 2013).

Para explorar a mayor profundidad el rol diferencial que podrían tener las diferentes

regiones dentro del estriado dorsal, se encontró un estudio que investigó la inhibición

farmacológica del cuerpo estriado dorsolateral sobre una respuesta de control instrumental.

En este paradigma de reversión se recompensa cuando la rata se abstiene de responder y

omite el comportamiento. Lo anterior, pretende evaluar la conducta de omisión, al invertir la

relación causal entre acción y recompensa previamente aprendida (Yin et al., 2006). En este

estudio se encontró que la inhibición GABAérgica del estriado dorsolateral aumentó

significativamente el rendimiento durante el aprendizaje de la contingencia de omisión, lo

que condujo una reducción significativa en las presiones de palanca en comparación con el

grupo control. En otras palabras, aprendieron a omitir el comportamiento y esto fue

interpretado como una mayor sensibilidad al cambio de la contingencia.

En contraste con lo anterior, el estriado dorsomedial proyecta conexiones con áreas

como la corteza orbitofrontal o áreas paralímbicas. Es por esto que se sospecha que esta

región del estriado puede también contribuir con la respuesta de flexibilidad del

comportamiento (Ragozzino, 2007). De hecho, el estriado dorsomedial es crítico para el

aprendizaje instrumental, donde las estructuras dentro de la misma red de ganglios cortico-

basales juegan un papel crítico en la adquisición y ejecución de acciones dirigidas a

objetivos, a su vez sensibles a la devaluación del resultado y cambios en la contingencia

acción-resultado (Yin et al., 2006). Con esto, se encontraron cinco estudios examinaron el

efecto de la inactivación del estriado dorsomedial en la adquisición, reversión del aprendizaje

y alternancia de la atención en diferentes dimensiones del estímulo.

Reversión de aprendizaje

De los artículos que involucraron el estriado dorsomedial, tres estudios se enfocaron

en la evaluación de la reversión del aprendizaje. En primer lugar, los estudios son

consistentes al afirmar que la inhibición del cuerpo estriado dorsomedial no interrumpe la

adquisición del aprendizaje inicial de la tarea de discriminación, medido por el número de

ensayos para alcanzar el criterio (Ragozzino, Jih et al., 2002; Ragozzino y Choi, 2004 y Yin

et al., 2005). Por otro lado, en la fase de reversión se encuentra que la inhibición de esta área

tiene un efecto significativo en el rendimiento, caracterizado por mayor número de ensayos

necesarios para alcanzar el criterio. De forma interesante, no se encontraron diferencias

significativas en los errores de tipo perseverativos, mientras que sí se encontraron diferencias

significativas en errores regresivos (Ragozzino, Jih et al., 2002; Ragozzino y Choi, 2004).

Por otro lado, un estudio evaluó la degradación de la contingencia, medida por la capacidad

para omitir la respuesta previamente aprendida. Se encontró que la infusión de muscimol en

el estriado dorsomedial posterior abolió selectivamente la sensibilidad a la devaluación y la

degradación de la contingencia, perseverando en la estrategia previa para recibir la

recompensa, sin afectar la capacidad de las ratas para discriminar las acciones instrumentales

realizadas (Yin et al., 2005).

Alternancia de sets atencionales

La alternancia entre sets atencionales mide la capacidad de adquirir y mantener una

nueva estrategia cuando la contingencia cambia entre diferentes dimensiones del estímulo.

Dos estudios se enfocaron en el efecto de la inactivación del cuerpo estriado dorsomedial

sobre la flexibilidad del comportamiento. Por una parte, se evalúa la discriminación entre una

respuesta de giro y una señal visual (Ragozzino, Ragozzino et al., 2002) y la discriminación

entre una señal visual y una clave olorosa (Bissonette y Roesch, 2015).

Estos estudios demuestran que la inactivación temporal del estriado dorsomedial no

tiene un efecto sobre la fase de adquisición de la respuesta. De hecho, no se encontraron

diferencias en el aprendizaje de la respuesta discriminatoria medida por el número de ensayos

para adquirir el criterio. Por otro lado, esta estructura se considera fundamental para el

mantenimiento de la asociación entre la respuesta y una nueva regla en la fase de reversión.

Precisamente, la inhibición temporal se caracterizó por un aumento significativo de errores

regresivos mientras la diferencia en los errores perseverativos no fueron significativos.

Cuando la tarea demanda alternar entre la respuesta de giro previamente aprendida y una

señal visual, al grupo de inhibición le toma un número significativamente mayor de ensayos.

De manera inversa, cuando la tarea requiere alternar entre una señal visual a una respuesta de

giro, la inhibición del estriado dorsomedial afecta el cambio de la discriminación de la

respuesta (Ragozzino, Ragozzino et al., 2002 y Bissonette y Roesch, 2015). Estos resultados

son congruentes con lo reportado en los estudios que evalúan el rol del estriado dorsomedial

sobre la reversión del aprendizaje ya que también afirmar que la inhibición GABAérgica de

esta estructura no afecta la adquisición inicial de la respuesta, mientras que se presenta un

aumento de los errores de tipo regresivo en la fase de reversión.

DISCUSIÓN

Esta revisión de literatura muestra, en primera instancia, la escasez de datos en el

estudio del rol de estructuras subcorticales vinculadas con la fisiopatología de la enfermedad

de Parkinson - como lo es la vía nigroestriada - sobre una respuesta de flexibilidad

comportamental. Aun así, los estudios encontrados demuestran que el cuerpo estriado tiene

un rol fundamental sobre la respuesta de flexibilidad del comportamiento, cuya influencia es

diferenciable del rol que se ha atribuido a la corteza prefrontal en sus diferentes

subdivisiones. Actualmente, existe evidencia considerable que resalta el rol de la corteza

orbitofrontal sobre la capacidad para inhibir la conducta previamente relevante y adquirir una

nueva estrategia (Ragozzino, 2007; Ghahremani et al., 2010; D'Cruz et al., 2011).

Precisamente, los estudios en humanos y manipulaciones experimentales tales como las

lesiones permanentes o alteraciones farmacológicas sobre la corteza orbitofrontal en primates

no humanos y roedores encuentran un aumento significativo en la conducta perseverante

sobre el patrón de respuesta previamente aprendido (Kim y Ragozzino, 2005; Ragozzino,

2007; Jurado y Roselli, 2007; Leh et al., 2010; Bissonette y Powell, 2012; Dajani y Uddin,

2015).

En la evaluación de la reversión del aprendizaje se resalta que ni la corteza

orbitofrontal ni el cuerpo estriado juegan un papel durante la adquisición inicial de una

respuesta condicionada, por lo que en la fase de entrenamiento los sujetos experimentales no

presentan alteraciones para distinguir las señales del ambiente y ejecutar una respuesta a

favor de la recompensa (Kim y Ragozzino, 2005; Yin et al., 2006; Atallah et al., 2007;

Hallock et al., 2013; Bissonette y Roesch 2015).

Aun así, los estudios revisados en este trabajo permiten realzar ciertas diferencias de

la actividad del cuerpo estriado sobre la flexibilidad del comportamiento. Por una parte,

dentro del estriado dorsal, se puede distinguir el estriado dorsolateral como la región

sensoriomotora involucrada en circuito neuronal que media la formación de hábitos y el

aprendizaje estímulo-respuesta (Yin, Knowlton, y Balleine, 2004). Como se reportó en los

resultados, la inhibición GABAérgica de esta área condujo a una reducción significativa de la

conducta perseverativa, lo que permitió una mejoría en el rendimiento de la tarea y el

aprendizaje de una nueva contingencia que exigía omitir el comportamiento latente (Yin et

al., 2006). Una posible interpretación del efecto presentado se relaciona con la formación de

hábitos mediados por esta región del estriado, lo que en condiciones normales podría reducir

la sensibilidad al cambio de la contingencia. De esta manera, la primera respuesta aprendida,

al consolidarse como un hábito, se convierte en el comportamiento preponderante y podría

interferir con el aprendizaje de una nueva contingencia mediada por la asociación estímulo-

respuesta. Es así como la interrupción del sistema de hábitos, gracias a la acción agonista

GABAérgica sobre el cuerpo estriado dorsolateral, parece permitir tal aprendizaje ya que

evita que el comportamiento habitual interfiera durante la fase de reversión que exige omitir

la conducta previa (Yin et al., 2004; Yin et al., 2006; Faure, Haberland, Condé y Massioui,

2005; Malvaez y Wassum, 2018).

Sumado a esto, la exploración del estriado dorsomedial reportó a un aumento

significativo exclusivamente en los errores de tipo regresivo, por lo que no se registraron

diferencias significativas con los errores de tipo perseverativo (Ragozzino, Jih et al., 2002;

Ragozzino, Ragozzino et al., 2002; Ragozzino y Choi, 2004; Yin et al., 2005 y Bissonette y

Roesch, 2015). De hecho, estudios previos han descrito esta porción como la región

asociativa del cuerpo estriado, involucrada en el control instrumental de la conducta,

fundamental para la formación de asociaciones acción-resultado y crítica para la ejecución de

acciones que son sensibles a la devaluación de la conducta frente a cambios en la relación

causal acción-resultado (Yin, Knowlton y Balleine, 2005).

En concreto, los estudios aquí presentados permiten distinguir que, a pesar de no jugar

un rol protagonista en la adquisición inicial de una respuesta condicionada, esta estructura es

necesaria para mantener el patrón de respuesta indicado según las claves del contexto en la

fase de reversión. Precisamente, el estriado dorsomedial facilita la ejecución de estrategias

efectivas a lo largo del tiempo al formar parte de la red de señalización que indican que un

patrón de respuesta es correcto a partir de la retroalimentación positiva en determinado

contexto (Ragozzino, Jih et al., 2002). La comparación entre la porción lateral y medial del

estriado permite distinguir que en el aprendizaje por discriminación, la flexibilidad

comportamental es diferenciable de la conducta mediada por hábitos. En particular, la

flexibilidad comportamental se caracteriza por la inhibición de un patrón de respuesta que

antes era relevante, mientras que se debe aprender una nueva respuesta cuando cambian las

demandas ambientales. Sin embargo, después del cambio en las pruebas de flexibilidad

conductual, el uso constante de la nueva respuesta apropiada puede responder al aprendizaje

de hábitos, lo que permite mantener la nueva estrategia a través del tiempo. Es así como los

errores regresivos observados en estos experimentos pueden explicarse como una capacidad

deteriorada para "automatizar" un patrón de respuesta reforzado recientemente (Ragozzino,

Ragozzino et al., 2002).

Con todo lo anterior, la disociación en los patrones de error gracias al efecto de la

inactivación de la corteza prefrontal y del estriado sugiere que estas áreas interconectadas

desempeñan funciones complementarias como parte de un sistema neuronal más amplio que

incluye los ganglios basales, el tálamo y la corteza, para permitir el cambio de estrategias en

entornos cambiantes (Yin et al., 2005; Yin et al., 2006; Jurado y Rosselli, 2007). El patrón

de errores regresivos aumentados, pero no perseverativos, observados después de la

inactivación del estriado dorsomedial es análogo a los hallazgos en la enfermedad de

Parkinson en los que los pacientes exhiben deficiencias en el mantenimiento, en lugar de

iniciar una nueva estrategia (Flowers y Robertson, 1985; Ragozzino, Jih et al., 2002). Junto

con lo anterior, se ha encontrado que los pacientes con patología del cuerpo estriado dorsal,

que presentan alteraciones en los cambios extradimensionales y se ha registrado mayor

activación del núcleo caudado, específicamente durante la recepción de retroalimentación

negativa, lo que podría dar cuenta de las fallas en el mantenimiento de una estrategia al

reducir la sensibilidad frente a los errores cometidos (Block et al., 2007).

Una posible alternativa que dé cuenta de los déficit en la reversión del aprendizaje se

debe, al menos en parte, a las distintas clases de receptores en la red de conectividad

corticoestriatal, críticos en la modulación de las respuestas de aprendizaje condicionado y

regulación de la conducta. De esta manera, los déficit presentados no se ven limitados por la

transmisión GABAérgica de manera específica, sino por el efecto en la modulación sobre

otros sistemas de neurotransmisión dopaminérgicos, serotoninérgicos y colinérgicos

(Rabinovici, Stephens y Possin, 2015). Múltiples estudios indican que las diferentes redes

cortico-basales podrían interactuar entre sí, y dar cuenta como su funcionamiento atípico se

encuentra implicado en patologías como el trastorno obsesivo-compulsivo (Yin et al., 2006);

trastornos de adicción y fallas en la modulación de toma de decisiones riesgosas (Simon et

al., 2011); trastorno por déficit de atención e hiperactividad (DeVito et al., 2008) y conducta

impulsiva (Hennig, Netter y Munk, 2020).

En particular, se ha descrito que la señalización de dopamina en la conexión entre la

corteza prefrontal y el estriado puede modular los procesos de toma de decisiones, que

involucran la evaluación del riesgo frente a las consecuencias adversas (Simons et al., 2011);

Así, las entradas dopaminérgicas al prosencéfalo desde la substantia nigra y el área tegmental

ventral podrían tener un efecto en el control y regulación de serotonina, posiblemente a través

de interacciones con el sistema mesolímbico medido en el córtex prefrontal y la corteza

orbitofrontal de ratas. Como consecuencia, resaltan conductas como fallas en la integración

de la conducta castigada para regular el comportamiento, alteraciones en la inhibición del

comportamiento y expresión de ciertas formas de impulsividad y dificultad en el

mantenimiento de la asociación estímulo-respuesta (Winstanley, Eagle y Robbins, 2006;

Dalley y Roiser, 2012).

Por otro lado, también resalta el rol acetilcolina de los ganglios basales, cuyo aumento

en estriado medial durante el aprendizaje inverso es consistente con la idea de que la

actividad colinérgica en esta región facilita el aprendizaje de un nuevo patrón de elección y la

inhibición de la respuesta preponderante (Ragozzino et al., 2004). Otros estudios indican que

las alteraciones en los receptores colinérgicos muscarínicos dentro del caudado también

pueden contribuir a los déficits de flexibilidad cognitiva observados en pacientes con

enfermedad de Parkinson (Griffiths, Perry y Crossman, 1994; Bédard et al., 1999). La entrada

excitadora de la corteza prefrontal sobre las neuronas colinérgicas estriatales puede facilitar la

flexibilidad del comportamiento. La evidencia acumulada indica que un aumento endógeno

en la producción de acetilcolina estrital dorsomedial podría mejorar el rendimiento de tareas

que demandan flexibilidad del comportamiento (Brown, Baker y Ragozzino, 2010). De esta

manera, se resalta que la integridad del sistema de neurotransmisión dopaminérgico, desde la

substantia nigra pars compacta, juega un rol para la modulación de otros sistemas de

transmisión, que se han estudiado de manera específica en diferentes respuestas enmarcadas

dentro de la flexibilidad del comportamiento y el control de la conducta.

Muscimol y baclofeno

El método de manipulación farmacológica utilizado por la mayoría de los estudios es

la microinyección intracerebral de muscimol y baclofeno, agonistas de los receptores GABA-

A y GABA-B respectivamente. Estas sustancias activan temporalmente la actividad neuronal

en el sitio de su infusión. Teniendo en cuenta los objetivos de estas investigaciones, la

administración de baclofeno u de muscimol ofrece dos ventajas distintas sobre las técnicas de

lesión convencionales; por un lado, sus efectos son temporales, lo que permite la creación de

diseños experimentales dentro de los sujetos y, por otro lado, a diferencia de las lesiones

electrolíticas o excitotóxicas, el muscimol no crea ningún daño permanente ni en los cuerpos

celulares ni en las fibras de paso (Hallock et al., 2013).

De hecho, esta técnica ha sido ampliamente utilizada para la inactivación de

estructuras cerebrales durante pruebas de comportamiento, al impedir los potenciales de

acción, demostrando efectos comportamentales pocos minutos después de su aplicación, con

un mayor pico de inhibición entre 30 minutos y 90 minuto después de finalizada la

microinyección. Después de este tiempo, el diámetro del tejido inhibido por el fármaco se

reduce, pero en centro de la microinyección permanece inhibido hasta cerca de dos horas y

media después de a aplicación (Arikan et al., 2002; Edeline, Hars, Hennevin y Cotillon,

2002; Hallock et al., 2013).

En cuanto a la extensión de la difusión, es importante tener en cuenta que la amplitud

de la inhibición depende del gradiente de concentración; cuanto mayor es la concentración

inicial, más lejos se difunde la sustancia y tardará mayor tiempo en dejar de difundirse. Se

han realizado diferentes estudios que cuantifican el grado de difusión del muscimol a partir

de analisis electrofisiológicos y autorradiográficos. Los resultados muestran que el muscimol

se difunde, en promedio, hasta al menos 2,25 mm del sitio de inyección cuando se encuentra

en una concentracion de 1𝜇g/1𝜇l, 8.7 mM en un volumen total entre los 0,05 𝜇l hasta 0,5 𝜇l

(Edeline et al., 2002; Arikan et al., 2002). Aun así, estos estudios destacan que otros factores

que pueden afectar la repuesta comportamental evaluada debido a las distancias de difusión

incluyen: el volumen del espacio extracelular, la difusibilidad del fármaco a través del

espacio extracelular, la homogeneidad del medio de difusión (sustancia blanca versus

sustancia gris), la vascularización del tejido circundante, la cánula de inyección (que afectaría

el lavado del fármaco), la rapidez con la que se degrada el fármaco y la eliminación del

fármaco), la rapidez con que se degrada el fármaco y la velocidad de administración del

fármaco (Edeline et al., 2002; Arikan et al., 2002).

Tomando en consideración los datos reportados en estas investigaciones, se analizó la

concentracion, el volumen, el tiempo de inyección y la duración de la pruebas

comportamentales de los estudios incluidos en esta revisión. Consistente con lo reportado

anteriormente, todos los estudios tardan entre 45 a 120 minuto para completar la fase de

prueba, por lo que el tiempo de las pruebas de comportamiento se encuentra dentro del rango

de inactivación de la actividad neuronal en regiones ubicadas en el lugar de la inyección.

Finalmente, respecto a la concentración y el volumen de la inyección, a pesar que se reportan

diferentes volumenes a través de los estudios (entre 0,25 µl a 0,6 µl por cánula), no es

considerado como una limitación ya que según lo encontrado en otros estudios, un volumen

de tan solo 0,05 µl en una concentracion de 1𝜇g/1𝜇l, 8.7 mM es suficiente para inhibir la

actividad en un diametro de 1,75 mm en los 15 min, que aumenta a 2,25 y permanece

constante durante 2 horas (Edeline et al., 2002; Arikan et al., 2002).

Limitaciones

En general, la búsqueda mostró pocos estudios que evaluaron la respuesta de interés

mediante la inactivación temporal de la vía nigroestriada. Específicamente, se resalta que

hasta la fecha no se encontraron artículos que evaluaran el rol de la depleción dopaminérgica

de la substantia nigra pars reticulata o compacta sobre una respuesta de discriminacion

condicionada. Como se indicó anteriormente, el estudio del rol de esta estructura sobre una

respuesta de flexibilidad es importante, no solo debido a su vínculo con la fisiopatología de la

enfermedad de Parkinson, sino también debido a la importancia de la modulación

dopaminérgica sobre otros sistemas de neurotransmisión que podrían dar una mirada

integradora de las fallas a nivel cognitivo, tanto en pacientes humanos como en los estudios

con primates no humanos y roedores.

Por otro lado, se destaca que sólo un estudio evaluó el rol del caudado-putamen sobre

la respuesta de reversión del aprendizaje en hembras (Yin et al., 2005). A pesar de esto, se ha

encontrado que en paradigmas de aprendizaje como los modelos de toma de decisiones, la

actividad dopaminérgica da cuenta de las diferencias encontradas en la toma de decisiones

que se interpreta dentro de las distintas estrategias evolutivas para asegurar el éxito

reproductivo de cada sexo. Por ejemplo, se registró una tendencia de los machos a ser

hipersensible a la recompensa e hipersensible al castigo; mientras que las hembras con

tendencia hiposensible a las recompensas e hipersensible al castigo (Orsini y Setlow, 2017).

Visto de esta manera, resulta interesante destacar la falta de literatura que se encuentra

vinculando la flexibilidad del comportamiento, y la manipulación farmacológica de las

principales estructuras implicadas, en sujetos hembra y distinguir diferencias en los patrones

de respuesta, estrategias, tiempos de adquisición de la respuesta y los patrones de error.

Específicamente en cuanto a los protocolos diseñados en los paradigmas de

aprendizaje que evalúan la reversión del mismo, encontramos que existe gran variabilidad

desde tipos de modalidad sensorial elegidos, número de sesiones de entrenamiento y test, los

tipos reforzadores utilizados, entre otras consideraciones que pueden limitar la integración de

la información disponible con respecto a esta respuesta.

Consideraciones a futuro

Se espera que los datos obtenidos en este proyecto contribuyan a la fundamentación y

avance de la línea de investigación en Parkinson del Laboratorio de Neurociencia y

Comportamiento, ya que la presente revisión destaca que la información disponible acerca de

la posible alteración de la flexibilidad cognoscitiva en términos de la respuesta de

discriminación condicionada en modelos de animales de la enfermedad de Parkinson es

limitada y el estudio de los efectos agudos de la inactivación de la via nigro-estriada en la

respuesta de flexibilidad cognoscitiva permitirá una mejor comprensión de la enfermedad así

como de su tratamiento.

Específicamente, se propone el estudio del rol de la substantia nigra pars compacta

sobre la reversión del aprendizaje, esto ya que ampliará el conocimiento actual sobre el rol de

esta estructura sobre la respuesta de interés y ampliar el vínculo entre la fisiopatología de la

enfermedad y los déficits cognitivos presentados en algunos pacientes humanos con

enfermedad de Parkinson. Junto con lo anterior, es importante destacar las diferencias entre el

efecto de lesiones crónicas como el modelo con 6-OHDA y los resultados aquí presentados

gracias al uso de lesiones temporales, mediante la inactivación reversible de grupos celulares

específicos. De esta manera, es imperativa la investigación de las diferencias que ambos

modelos pueden ejercer sobre la evaluación de la respuesta de interés.

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