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Evaluación de la biodisponibilidad

Recibido: 20/10/2015 Aceptado: 21/11/2015

comparativa de un producto test conteniendo DOBESILATO de Calcio en comprimidos de 1000 mg de liberación prolongada de Laboratorios LETI, S.A.V. una dosis diaria; contra el producto de referencia DOXIUM® de Laboratorios LETI, S.A.V., conteniendo cápsulas de 500 mg de DOBESILATO de Calcio de liberación inmediata, administrado dos veces al día, totalizando la misma dosis de 1000 mg, en voluntarios sanos.

Evaluation of the comparative bioavailability of a test product containing Calcium Dobesilate 1000 mg, in extended release tablets of Leti Laboratories, S.A.V., once a day, against the reference product Doxium®, containing Calcium Dobesilate 500 mg, in immediate release capsules, of Leti Laboratories, S.A.V., given twice a day, for the same total dose of 1000 mg, in healthy volunteers

Resumen

Hernández H. José Manuel Eduardo1; Vallejo González Mónica Leticia1 .Informe realizado por: Annunziato María A2; Soler María M.2; González Yibirín María2 1Centro de Estudios Científicos y Clínicos Pharma, S. A. de C. V, DF, México.2Laboratorios LETI, S.A.V., Guarenas, Estado Miranda, República Bolivariana de Venezuela.

Summary

Objetivo: Comparar la biodisponibilidad entre dos formulacio-nes de Dobesilato de Calcio luego de administrar un compri-mido de 1000 mg, de liberación prolongada (L.P.) una vez al día vs. Doxium®, cápsulas de 500 mg de liberación inmediata en 2 tomas (una c\12 horas). Métodos: Se realizó un estudio cruzado, de dosis única, en condiciones de ayuno, dos trata-mientos, dos periodos, dos secuencias, (2x2) con un periodo de lavado de 14 días, en 14 voluntarios sanos. Los sujetos se asignaron de manera aleatoria, a cada una de las secuencias de administración. Se suministró a los voluntarios una do-sis única de Dobesilato de Calcio 1000 mg comprimidos de L.P., o 1 cápsula de Doxium® de 500 mg dos dosis, una c\12 horas, vía oral. Se calcularon los parámetros farmacocinéti-cos (Cmax, Tmax, ABC0-24 y ABC0-inf) por el método trapezoidal; Software: Excel. Se cuantificó la droga en plasma por cro-matografía de líquidos y detección UV/Vis. Se compararon las medias y los IC95% entre 80%-125%, para el cociente de los promedios de Cmax, Tmax, ABC0-t y ABC0-inf. Resultados: Cmax 10.15±1.94 μ/mL vs. 8.96±1.88 μ/mL, Tmax 4.79±0.2 h vs. 4.68±0.36, ABC0-24

92.84±15.96 μ/mL/h vs. 88.74±12.86μ/mL/h y ABC0-∞

96.57±16.28μ/mL/h vs. 93.35±15.28μ/mL/h, respectivamente. IC95%: Cmax 103.67%-107.93%, ABC0-24 104.61%-108.75% y ABC0-∞

103.67%-107.93%. Conclusión: Dobesilato de Calcio LP a una dosis diaria de 1000 mg de-mostró que se absorbe a una misma velocidad medida por la Cmax y en una cantidad medida por la ABC, similar, por lo que debemos esperar efectos terapéuticos similares.

Palabras clave: Dobesilato de Calcio, liberación prolongada, comprimidos, cápsulas, biodisponibilidad.

Objective: To compare the bioavailability of two formula-tions of Calcium Dobesilate after administration of one tablet of 1000 mg extended release (ER) once daily vs. Doxium®, capsules of 500 mg immediate release in 2 doses (one c\12 hours). Methods: A crossover study, single-dose two treat-ments, two periods, two sequences, (2x2) with a washout period of 14 days, on 14 healthy volunteers was conducted in fasting conditions. Subjects were randomly assigned to each of the administration sequences. Volunteers received a single dose of 1000 mg Calcium Dobesilate tablets LP, or 1 capsule of 500 mg dose Doxium® every 12 hours orally for 2 doses. Pharmacokinetic parameters were calculated (Cmax, Tmax, AUC0-24 y AUC0-inf) by the trapezoidal method; Software: Excel. The drug was quantified in plasma by liq-uid chromatography and UV / Vis detection. Comparing the mean and IC95% between 80% -125% for the ratio averages Cmax, Tmax, AUC0-t y AUC0-inf. Results: Cmax 10.15±1.94 μ/mL vs. 8.96±1.88 μ/mL, Tmax 4.79±0.2 h vs. 4.68±0.36 h, AUC0-

24 92.84±15.96 μ/mL/h vs. 88.74±12.86 μ/mL/h and AUC0-∞

96.57±16.28 μ/mL/h vs. 93.35±15.28 μ/mL/h, respectively. IC95%: Cmax 103.67%-107.93%, AUC0-24 104.61%-108.75% y AUC0-∞

103.67%-107.93%. Conclusion: Calcium Dobesilate LP at a daily dose of 1000 mg showed to be absorbed at the same speed, as measured by Cmax, and similar quantity, as measured by the AUC, so we expect similar therapeutic ef-fects.

Keywords: Calcium Dobesilate, sustained release, tablets, capsules, bioavailability.

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Introducción

Dobesilato de calcio es un fármaco sintético venoactivo que actúa a nivel de las paredes capilares, regularizando las fun-ciones fisiológicas perturbadas como son: la permeabilidad aumentada y la resistencia disminuida1.

Después de su administración oral a una dosis de 500 mg se obtiene la máxima tasa sanguínea aproximadamente a las 6 horas, con una concentración plasmática de 8 µg/mL. En la tercera y décima hora se observa una meseta prolongada, 24 horas después de la administración1.

La tasa de enlace con proteínas plasmáticas es de 20-25%. Dobesilato de calcio no atraviesa la barrera hematoencefáli-ca ni la barrera placentaria1. El 92% de dobesilato de calcio es excretado en forma inalterada y el resto como metaboli-tos. Aproximadamente 50% de la dosis administrada por vía oral se elimina por la orina en las primeras 24 horas. Esta misma tasa de eliminación se observa a nivel de las heces. La vida media plasmática es un promedio de 5 horas.

DOXIUM® 500 (Do be silato de calcio) actúa a nivel de las paredes capilares, regularizando las funciones fisiológicas como son: la permeabilidad aumentada y la resistencia dis-minuida1. A nivel de la pared vascular, inhibe las sustancias vasoactivas responsables de la contractura o acortamiento de las células endo teliales: bradicinina, histamina y serotoni-na, normalizando la permeabilidad capilar. Inhibe las enzimas que degradan los mucopolisacáridos, componentes de la membrana basal, normalizando la resistencia capilar. Facilita la reticulación de sustancias colagenoides de la membrana basal por enlaces covalentes, Dobesilato de calcio-colágeno, normalizando la resistencia capilar.

A nivel del sistema hematológico, evita la destrucción de las membranas plaquetarias y su efecto trombogénico.

Tiene un efecto antiaglutinante eritrocitario, mejorando la viscosidad sanguínea, incrementa la elasticidad y deforma-bilidad eritrocitaria, permitiendo una mejor irrigación de los tejidos, reduce el nivel de proteínas plasmáticas de alta den-sidad, disminuyendo la viscosidad plasmática.

Incrementa el flujo linfático de retorno con lo cual se obtiene un efecto antiedematoso. El dobesilato de calcio, administra-do por vía oral durante al menos cuatro semanas, mejora en forma estadísticamente significativa los calambres nocturnos y es eficaz cuando los síntomas son más severos2.

Es un producto muy bien tolerado; en raras ocasiones se han reportado alteraciones gastrointestinales incluyendo náusea y diarrea, reacciones cutáneas y fiebre1.

Está indicado en el tratamiento de: microangiopatías, en par-ticular retinopatía diabética; signos de insuficiencia venosa crónica en los miembros inferiores (dolor, calambres, pares-tesia, edema, dermatosis); como adyuvante en tromboflebitis superficiales, síndrome hemorroidal, trastornos de microcir-culación de origen arteriovenoso.

Objetivo

El objetivo del presente estudio fue comparar la biodisponibi-lidad, en términos de la cantidad de fármaco absorbido, entre dos formulaciones, la formulación de prueba Dobesilato de Calcio de Laboratorios LETI, S.A.V., luego de la administra-ción de un comprimido de 1000 mg, de liberación prolonga-da administrado una vez al día y Doxium®, de Laboratorios LETI, S.A.V., cápsulas de 500 mg de liberación inmediata en 2 tomas (una cada 12 horas), formulación de referencia, tota-lizando la misma dosis de 1000 mg, en voluntarios sanos, en condiciones de ayuno.

Métodos

Se realizó un estudio cruzado, de dosis única, bajo condiciones de ayuno con dos tratamientos, dos periodos, dos secuencias, (2x2) con un periodo de lavado de 14 días entre cada dosis, en 14 sujetos voluntarios sanos, adultos, de ambos géneros. En este estudio los sujetos se asignaron de manera aleatoria, a cada una de las secuencias de administración.

Se suministró a los voluntarios una dosis única de Dobesilato de Calcio 1000 mg comprimidos de Liberación Prolongada, o 1 cápsula de Dobesilato de Calcio de 500 mg dos dosis, una cada 12 horas, por vía oral, ambas formulaciones elaboradas y provistas por Laboratorios LETI, S.A.V.

Se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas los siguientes parámetros: Cmax, mediante observación directa, Área bajo la curva de cero a las 24 horas (ABC0-24), y Área bajo la curva de cero al infinito (ABC0-inf), así como el tiempo en el que ocurre la concentración máxima (Tmax). Se utilizó el método no compartimental para la determinación de los parámetros farmacocinéticos.

Métodos de cálculo de los parámetros FarmacocinéticosEl Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo se calculó desde la administración hasta el t 24, posología soli-citada para la medicación test (ABC0-t), por el método trape-zoidal. Software: Excel.

Para la cuantificación de Dobesilato de Calcio en plasma humano se empleó un método analítico por cromatografía de líquidos y detección UV/Vis, utilizando una columna X Terra RP18 4.6 x 250 mm, 5 µm, con fase móvil solución amortiguadora de fosfatos 10 mM pH 4.45 ± 0.05: acetoni-trilo 90:10 v/v, con una velocidad de flujo de 0.8 mL/min, y Metronidazol como estandar interno. Los analitos son ex-traídos de muestras plasmáticas por medio de la técnica de precipitación utilizando metanol. El intervalo de la curva es de 0.8 – 16.0 µg/mL.

Se compararon las medias y los intervalos de confianza, se aceptaron valores entre el 80% a 125%, para el cociente de los promedios de los parámetros farmacocinéticos Cmax y ABC0-t y ABC0-inf.