ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO PARA PRODUCTOS ...
Transcript of ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO PARA PRODUCTOS ...
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO PARA PRODUCTOS HIGIÉNICOS EN
LOTES COMERCIALES,
INFORME TÉCNICO DE LA OPCIÓN CURRICULAR EN LA MODALIDAD DE ESTANCIA INDUSTRIAL
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:
INGENIERO FARMACÉUTICO
P R E S E N T A: SONIA DOMÍNGUEZ REYES
DIRECCIÓN INTERNO: QFB. ESTHER BAUTISTA
DIRECTOR EXTERNO: QFB. L. GEORGINA SÁNCHEZ L.
MÉXICO, D.F. JUNIO 2009
MIS AGRADECIMIENTOS:
A DIOS
Por traerme a este mundo, llenando mi vida de dicha, y de bendiciones.
AL INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
Por darme el orgullo y la satisfacción de servir a mi patria.
A LA UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA,
Por abrir las puertas de sus aulas conduciéndome hacia el conocimiento en el campo de la ingeniería farmacéutica.
A INDEX DE MÉXICO, S.A. Y A P&G, MANUFACTURA S. DE R. L. DE C.V
Empresas que al depender una de la otra me han enseñado a trabajar en equipo, permitiendo mi desarrollo profesional en sus instalaciones, además de representar la guía
para la ejecución del presente trabajo.
A MIS PADRES: Rafael y Catalina, por su gran amor, comprensión y apoyo,
porque simplemente lo han dado todo por mí.
A MIS HERMANAS: Araceli, por su compañía y comprensión brindada en
estos 5 años de carrera, Fabiola y Lizbeth, por el cariño que me han
demostrado y que este sea un ejemplo de superación a seguir.
A MIS ABUELOS, Por las experiencias y momentos compartidos, mis
agradecimientos.
A MIS TÍOS Y PRIMOS:
Por el apoyo incondicional brindado en todo momento, y por que siempre han
estado presentes en mi vida
A MIS AMIGOS:
Por esos momentos únicos, risas y también disgustos, por brindarme su amistad. En especial a Magno, Marissa, Selene, Citlalli, Angie, Nancy, Brenda, Víctor, Arturo, Marco, Fabián, Iván, Leonardo y Enrique, porque amigo es aquel que aplaude tus
virtudes, pero que también te dice tus defectos.
A MIS PROFESORES:
Por el valioso tiempo brindado, compartiendo sus conocimientos y experiencias, a lo largo de mi preparación profesional.
Al Dr. Enrique Chávez, por que más que un profesor, es un gran amigo. A la Dra. Guadalupe Ramírez, a la QFB. Esther Bautista, por el tiempo brindado,
asesorándome para el desarrollo de este informe técnico, por todo su apoyo, gracias.
Este logro, también es de ustedes!!!
4
Índice
Resumen 1
1. Introducción 2
1.1 Descripción de la empresa 2
1.1.1 Valores 2
1.1.2 Principios guía 2
1.2 Organigrama general 3
1.3 Misión 4
1.4 Visión 4
1.5 Política de calidad 4
1.6 Proceso de producción de enjuagues bucales 6
2. Justificación 7
3. Objetivos 8
3.1 Objetivos generales 8
3.2 Objetivos específicos 8
4 Marco teórico 9
4.1 Concepto de estabilidad 9
4.1.1 Tipos de estabilidad 9
4.2 Factores de influencian la estabilidad 10
4.2.1 Factores extrínsecos 10
4.2.2 Factores intrínsecos 12
4.3 Estudios de estabilidad 13
4.3.1 Tipos de estudios de estabilidad 13
4.3.2 Razones para realizar estudios de estabilidad 14
4.3.3 Consecuencias de la inestabilidad 14
4.4 Condiciones de almacenamiento 15
4.4.1 Caso general 15
4.5 Parámetros de evaluación en la estabilidad 17
4.5.1 Pruebas para sólidos 18
4.5.2 Pruebas para semisólidos 19
4.5.3 Prueba para líquidos 20
4.5.4 Pruebas para otras formas farmacéuticas 21
4.6 Programa anual de estabilidades 22
4.7 Protocolo del estudio 23
4.8 Informe del estudio 23
5 Metodología 24
5.1 Protocolo del estudio de estabilidad para Enjuague bucal antiséptico 25
6 Resultados 28
6.1 Análisis de los resultados 35
7 Conclusiones 36
8.- Sugerencias para estancias futuras 37
9.- Anexos. 38
Anexo 1. Especificaciones de producto 38
Anexo 2. Método de análisis de producto 39
10 - Referencias bibliográficas 45
5
Índice de cuadros
Cuadro 1. Condiciones de estudios de estabilidad, caso general 15
Cuadro 2. Condiciones de estudios de estabilidad para líquidos
en frascos de vidrio, frascos ámpula o ampolleta de
vidrio selladas 16
Cuadro 3. Condiciones de estudios de estabilidad,
para productos a almacenarse en refrigeración 16
Cuadro 4. Condiciones de estudios de estabilidad,
para productos a almacenarse en congelación 17
Cuadro 5. Pruebas para productos en forma farmacéutica solida 18
Cuadro 6. Pruebas para productos en forma farmacéutica semisólida 19
Cuadro 7. Pruebas para productos en forma farmacéutica liquida 20
Cuadro 8. Pruebas para productos en otras formas farmacéuticas 21
Cuadro 9. Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague
Bucal antiséptico en liquido (lote 1) 29
Cuadro 10 Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague
Bucal antiséptico en liquido (lote 1) 30
Cuadro 11 Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague
Bucal antiséptico en liquido (lote 2) 31
Cuadro 12 Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague
Bucal antiséptico en liquido (lote 2) 32
Cuadro 13 Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague
Bucal antiséptico en liquido (lote 3) 33
Cuadro 14 Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague
Bucal antiséptico en liquido (lote 3) 34
6
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO PARA PRODUCTOS HIGIÉNICOS EN
LOTES COMERCIALES
Sonia Domínguez Reyes, L.Georgina Sánchez León, Laboratorios Index de México, S.A Tels. 55980646, 55980742, www.indexsa.com.mx
Palabras clave: Estabilidad1, estudios de estabilidad1, especificaciones2, Periodo de caducidad1, Fecha de caducidad1, Vida útil1, protocolo de estabilidad1, informe de estabilidad1.
Introducción. Con la finalidad de atender a
las necesidades del mercado y proteger la
salud de la población consumidora, se
realizaron estudios de estabilidad a largo
plazo a productos higiénicos como son los
enjuagues bucales antisépticos, la finalidad
de este estudio es confirmar que lotes que ya
se encuentran en el mercado permanezcan
dentro de sus especificaciones físico-
químicas y microbiológicas, verificando que
el producto no se degrade antes de cumplir
con su fecha de caducidad.
Metodología. Se almacenaron muestras de
los productos en una cámara de estabilidad a
una temperatura de 30 ºC ± 2 ºC, y a 65 % ±
5 % de humedad relativa. Se estudio se
realizó en un enjuague bucal antiséptico en
forma farmacéutica liquida y se llevó a cabo
de acuerdo a un protocolo de estabilidad
previamente diseñado, una vez concluido el
estudio, se evaluaron los resultados
obtenidos, emitiendo un informe final.
Análisis y discusión de los resultados.
Los resultados obtenidos durante este
estudio de estabilidad se registraron de
acuerdo a cada lote de producción sometido,
y a los periodos de muestreo y análisis
correspondientes, en donde todas las
pruebas físicas, químicas y microbiológicas
realizadas se mantuvieron dentro de los
limites de especificación establecidas.
Conclusiones. De acuerdo a los resultados
obtenidos podemos concluir que el producto
estudiado es estable a una temperatura de
30 ºC ± 2 ºC, y a 65 % ± 5 % de HR, ya este
conservó todas sus propiedades físicas,
químicas y microbiológicas durante su
periodo de caducidad o de vida util, no
degradándose antes de su fecha de
caducidad indicada en la etiqueta.
Agradecimientos. A P&G Manufactura, y a
Índex de México por proporcionar todas las
herramientas necesarias para la conclusión
de este informe técnico.
Referencias Bibliográficas.
*NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de
fármacos y medicamentos
*Ley General de Salud.- México: DOF, 7 de
febrero de 1984 y sus reformas y adiciones
hasta el 28 de junio de 2005.
* Reglamento de Insumos para la Salud.-
México: DOF, 4 de febrero de 1988 y su
reforma del 19 de septiembre de 2003.
*FEUM, 8a. ed. 2004, y sus Suplementos.
*ICH Q1A(R2): Stability Testing of New Drug
Substances and Products (Feb. 2003)
7
1. Introducción
1.1 Descripción de la empresa3
Índex de México, S.A. es una empresa de las consideradas PYME y está dedicada al
desarrollo, maquila y producción de productos farmacéuticos, higiénicos, cosméticos,
material de curación, de diagnóstico, remedios herbolarios y suplementos alimenticios.
Es una empresa, creada para la fabricación de productos farmacéuticos, en el año de
1955. Es una empresa con capital 100 % mexicano y da gran importancia a la
competencia basada en la calidad, por lo cual, nuestros productos son elaborados
siguiendo buenas prácticas de manufactura.
1.1.1 Valores
Los siguientes valores son básicos para el éxito de Índex de México, S.A.
Colaboradores. Los cuales son fuente de nuestra fuerza.
Productos y servicios. La imagen de la empresa será la que proyecten nuestros
productos.
Utilidades. Las cuales nos permitirán sobrevivir y crecer.
1.1.2 Principios guía3
La calidad es lo primero.
Los clientes son la razón de nuestro trabajo y crecimiento.
Somos un equipo, por lo cual debemos tratarnos unos a otros con honestidad y
respeto.
Nuestros proveedores y nuestros clientes son nuestros socios por lo cual,
debemos mantener relaciones beneficiosas y sanas con ellos.
La integridad nunca se compromete. Nuestra empresa tiene una responsabilidad social y
exige respeto a su integridad y a sus contribuciones positivas a la sociedad.
8
1.2 Organigrama General
ORGANIGRAMA GENERAL
9
1.3 Misión
Nuestra misión es elaborar productos de calidad tal, que satisfagan las expectativas de
nustros clientes, mejorándolos continuamente, permitiéndonos prosperar como negocio,
obteniendo las utilidades necesarias para asegurar nuestra permanencia en el mercado.
1.4 Visión
Desarrollar un sistema de suministro integral, que satisfaga los requerimientos de
nuestros clientes, ofreciendo productos oportunamente y con la más alta calidad.
Esto será posible, si desarrollamos lideres en cada uno de nuestros niveles con valores,
con sentido de organización y disciplina, con un servicio de enfoque a nuestros clientes,
buscando siempre relaciones de beneficio mutuo a largo plazo.
1.5 Política de calidad3
Es política de calidad de Index de México, S.A. cumplir con los más altos estándares de
calidad, excelencia, seguridad y confiabilidad en cada una de sus operaciones, para
cumplir así mismo, con las regulaciones sanitarias de nuestro país.
Index de México, S.A. ofrece productos de la más alta calidad, fabricados bajo una cultura
de mejora continua, trabajo en equipo, innovación y liderazgo y con enfoque siempre a la
satisfacción de nuestros clientes.
Cada uno de los empleados, sigue estándares de calidad, para cumplir con las buenas
prácticas de manufactura siempre con sentido de excelencia y a tiempo, dando como
resultado, productos libres de defectos.
El compromiso de cada empleado con su trabajo es asegurar que nuestros productos
cumplan con las necesidades de nuestros clientes, las cuales nos obligan a mejorar día
con día para obtener productos de la más alta calidad, estableciendo con ello una
continua superación de nuestra gente.
10
1.6 Proceso de producción de enjuagues bucales2,3
Recepción de materia prima. Se reciben todas las materias primas de proveedores
nacionales e internacionales.
Almacén de materias primas. En esta área se almacenan todas las materias primas:
principios activos y excipientes. Se divide en área de cuarentenas, aprobados y
rechazados, en las cuales se colocan aquellas materias primas de acuerdo al estatus en
el que se encuentren.
Área de pesado y/o surtido de materias primas. En esta área se realiza el surtido de
las materias primas de acuerdo a la cantidad indicada en la orden de fabricación. Para
realizar el surtido se toman únicamente las materias primas que han sido aprobadas por
el departamento de control de calidad.
Área de fabricación. Una vez surtida la cantidad de materias primas indicada en la
orden de fabricación, se entregan al responsable de fabricación del área de líquidos. Aquí
se prepara la mezcla de acuerdo al protocolo de fabricación que también se indica en la
orden de fabricación, al término de la fabricación se da aviso al área de control de calidad
para realizar el muestreo y el análisis, y determinar el estatus del producto a granel.
Almacén de materiales de envase y empaque. En esta área se almacenan todos los
materiales de envase, empaque, y todo lo necesario para el acondicionamiento del
producto. Se divide en área de cuarentenas, aprobados y rechazados, en las cuales se
almacenan todos los materiales de acuerdo al estatus en el que se encuentren.
Surtido de materiales. El almacenista solo surtirá los materiales solicitados en la orden de
acondicionamiento y las cantidades que ahí se indican, los materiales a surtir se tomarán
del área de aprobados.
Área de llenado. Una vez aprobado el producto a granel, se transfiere al área de llenado,
en donde el producto es colocado en su material de envase primario, de acuerdo al
protocolo de proceso de llenado del producto. Control de calidad realizará el muestreo del
producto en esa fase, lo analizará y dará a conocer el estatus del producto intermedio.
Área de acondicionamiento. Una vez que el producto esté aprobado por control de
calidad, pasará al área de acondicionamiento, en donde es colocado en su envase
secundario, y empacado en su envase terciario. Control de calidad verifica el proceso de
acondicionado constantemente.
11
Almacén de producto terminado. Una vez que el producto se encuentra acondicionado
pasa al área de cuarentenas del almacén de producto terminado, mientras control de
calidad realiza un último muestreo y análisis del producto como terminado. Cuando
control de calidad apruebe el producto, se emitirá un certificado de análisis con el cual
está liberando el lote completo del producto, y este pueda ser distribuido al mercado.
12
2. Justificación
Para la industria farmacéutica es de suma importancia contar con sistemas que
demuestren que los productos o servicio final son de alta calidad y actualmente este
concepto adquiere mayor validez al realizar sus actividades dentro de un marco de
cumplimiento y convicción de calidad total, en donde los productos que no cuenten con
los estándares de calidad adecuados pudiese tener consecuencias que perjudiquen a la
población por lo que al elaborar productos destinados a curar enfermedades, o mejorar la
calidad de vida, no debe existir el mínimo margen de error. Sin embargo, a pesar de los
esfuerzos de control y fabricación, se exige una mejora continua de garantías y
aseguramiento de la calidad.
La calidad de un producto farmacéutico debe estar completamente probada, por eso es
de mucha importancia cumplir con las exigencias de las autoridades sanitarias y
sobretodo proteger la salud del consumidor brindando un producto verdaderamente
eficaz, razones por las que la industria farmacéutica se ha preocupado de implementar
metodologías que intenten garantizarla. Una de ellas que consideramos en Índex de
México, S.A. que es importante y que nos ayudaría a garantizar que un producto cumple
con todos sus parámetros de calidad, fue realizando estudios de estabilidad a largo plazo,
con el cual verificamos que el producto no haya degradado antes de su fecha de
expiración. Así comprobamos que el Enjuague bucal antiséptico es un producto
totalmente confiable para el uso de los seres humanos.
13
3. Objetivos
3.1 Objetivos Generales
Realizar estudios de Estabilidad a Largo de Plazo para productos higiénicos que
ya se encuentran en el mercado y determinar su capacidad de mantener sus
propiedades físico-químicas, y microbiológicas desde su fabricación hasta la fecha
de expiración indicada en su etiqueta.
Mantener y consolidar la permanencia de estos productos dentro del mercado,
ofreciendo productos más seguros y eficaces.
3.2 Objetivos específicos
Llevar a cabo las pruebas de estabilidad aplicando la NORMA Oficial Mexicana
NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos.
Evaluar los resultados obtenidos al finalizar los estudios de estabilidad a Largo
Plazo.
14
4. Marco teórico
4.1 Concepto de estabilidad1,8
Estabilidad. Es la capacidad de un producto farmacéutico de permanecer dentro de las
especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo
de vida útil.
Tipos de estabilidad
Estabilidad Física: es cuando un producto mantiene las propiedades físicas
originales como apariencia, color, olor, uniformidad, resuspensibilidad, entre otras.
Estabilidad Química: Es cuando cada ingrediente activo se mantiene dentro de
sus limites especificados para la integridad de la estructura química, el contenido
de ingredientes y otros parámetros.
Estabilidad Microbiológica: Cuando el producto conserva la esterilidad o
resistencia a crecimiento bacteriano. Se mantiene la efectividad de los agentes
antimicrobianos dentro de los límites. El cumplimiento de las Buenas Practicas de
Fabricación y los sistemas conservantes utilizados en la formulación pueden
garantizar estas características.
Estabilidad Terapéutica o de Funcionalidad: Es cuando los atributos del
producto se mantiene sin alteraciones en cuanto al efecto terapéutico inicial
propuesto.
Estabilidad Toxicológica o de Seguridad: Es cuando no existen alteraciones
significativas que influencien en la seguridad de uso del producto.
15
4.2 Factores que influencian la estabilidad 10
¿Que es lo que le puede pasar a un producto?
Qué se oxide
Qué se separen las fases
Qué se rompa
Qué se contamine
Qué se fugue
Qué se caramelice
Qué se evapore
Qué se deforme
Que se descomponga
Que se decolore
Que se degrade
Que se aplaste
Factores de riesgo
a) Que se estrelle
b) Que se lo roben
c) Que lo adulteren
Cada componente, activo o no, puede afectar la estabilidad de un producto. Variables relacionadas a
la formulación, al proceso de fabricación, al material de acondicionamiento y a las condiciones
ambientales y de transporte pueden influenciar en la estabilidad del producto. Conforme el origen, las
alteraciones pueden ser clasificadas como extrínsecas, cuando son determinadas por factores
externos; o intrínsecas, cuando son determinadas por factores inherentes a la formulación.
4.2.1 Factores extrínsecos
Se refieren a factores externos a los cuales el producto está expuesto, tales como:
a) Tiempo
El envejecimiento del producto puede llevar a alteraciones en las características
organolépticas, físico-químicas, microbiológicas y toxicológicas.
b) Temperatura
Temperaturas elevadas aceleran reacciones físico-químicas y químicas, ocasionando
alteraciones en: la actividad de componentes, viscosidad, aspecto, color y olor del producto.
16
c) Luz y oxigeno
La luz ultravioleta, conjuntamente con el oxígeno, origina la formación de radicales libres y
desencadena reacciones de óxido-reducción.
Los productos sensibles a la acción de la luz deben ser acondicionados en lugares protegidos, en
frascos opacos u oscuros y deben ser adicionadas substancias antioxidantes en la formulación, con el
propósito de retardar el proceso oxidativo.
d) Humedad
Este factor afecta principalmente las formas sólidas.
Pueden ocurrir alteraciones en el aspecto físico del producto, volviéndolo blando, pegajoso, o
modificando su peso o volumen, como también contaminación microbiológica.
e) Material de acondicionamiento
Los materiales utilizados para el acondicionamiento de los productos, como vidrio, papel,
metal y plástico pueden influenciar en la estabilidad.
Deben ser efectuadas pruebas de compatibilidad entre el material de acondicionamiento y la
formulación, con el propósito de determinar la mejor relación entre ellos.
f) Microorganismos
Los productos más susceptibles a la contaminación son los que presentan agua en su
formulación como emulsiones, geles, suspensiones o soluciones.
La utilización de sistemas conservantes adecuados y validados, así como el cumpliento de las
Buenas Practicas de Fabricación son necesarios para la conservación adecuada de las
formulaciones.
17
4.2.2 Factores intrínsecos
Son factores relacionados a la propia naturaleza de las formulaciones y sobre todo a la interacción de
sus ingredientes entre sí y/o con el material de acondicionamiento. Resultan en incompatibilidades
de naturaleza física o química que pueden, o no, ser visualizadas por el consumidor.
Incompatibilidad física
Ocurren alteraciones, en el aspecto físico de la formulación, observadas por: precipitación,
separación de fases, cristalización, formación de grietas, entre otras.
Incompatibilidad Química
a) pH
Se deben compatibilizar tres diferentes aspectos relacionados al valor del pH: estabilidad
de los ingredientes de la formulación, eficacia y seguridad del producto.
b) Reacciones de Oxido-Reducción
Ocurren procesos de oxidación o reducción llevando a alteraciones de la actividad de las
substancias activas, de las características organolépticas y físicas de las formulaciones.
c) Reacciones de Hidrólisis
Suceden en la presencia del agua, siendo mas sensibles las substancias con funciones
éster y amida. Cuanto mas elevado es el contenido de agua en la formulación, es más
probable que se presente este tipo de reacción.
d) Interacción entre los ingredientes de la formulación
Son alteraciones químicas que pueden acarrear modificación a nivel físico o químico entre
los componentes del material de acondicionamiento y los ingredientes de la formulación.
18
4.3 Estudios de estabilidad2,8
Los estudios de estabilidad resultan una herramienta importante para garantizar la calidad, seguridad
y eficacia de los productos. Su objetivo es suministrar evidencias de cómo cambia con el tiempo la
calidad de los ingredientes activos y los productos terminados, bajo la influencia de una variedad de
factores ambientales tales como la temperatura, la humedad y la luz. Con la evaluación de los
resultados se determina el plazo durante el cual se mantienen cumpliendo las especificaciones y se
establecen las condiciones de almacenamiento, el periodo de reensayo o re análisis para los
principios activos y el plazo de validez para el producto terminado.
4.3.1Tipos de estudios de estabilidad8
Pruebas de estrés. Se realizan a corto tiempo y en condiciones de almacenamiento extremas con el
objeto de predecir la compatibilidad de los ingredientes de una formulación.
Estudios de estabilidad acelerada. Estudios diseñados bajo condiciones exageradas de
almacenamiento para incrementar la velocidad de degradación química, biológica o los cambios
físicos de un fármaco o de un producto farmacéutico.
Estudios de estabilidad a largo plazo. Estudios diseñados bajo condiciones de almacenamiento
controladas para evaluar las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del
fármaco o del producto durante el periodo de re análisis o de caducidad, respectivamente.
Los estudios de estabilidad se pueden realizar de dos tipos:
Estudios prospectivos. Se realizan antes de que el producto salga al mercado y se aplica a nuevos
productos, reformulaciones o cambios.
Estudios retrospectivos. Se realiza basada en los datos acumulados de producción, análisis y
controles de un producto ya en el mercado.
19
4.3.2 Razones para realizar estudios de estabilidad4
El estudio de la estabilidad de productos contribuye para:
Demostrar que el producto es estable hasta la caducidad del producto y de esta forma
proporcionar un beneficio al consumidor.
Proporcionar datos para el perfeccionamiento de las reformulaciones y desarrollo de nuevos
productos.
Para registrar un producto y poder comercializarlo.
Por seguridad para la empresa.
4.3.3 Consecuencias de la inestabilidad de un producto
Ineficacia por baja potencia
Efectos tóxicos por la concentración de los productos de degradación
Recalls. (Recoger el producto del mercado)
4.4 Condiciones de almacenamiento2
Las muestras son almacenadas en base a la zona climática en la que estamos ubicados.
Zona climática. Área geográfica clasificada por sus condiciones climáticas que prevalecen
anualmente. Los Estados Unidos Mexicanos se consideran dentro de la Zona Climática II.
20
Para producto farmacéutico conocido
Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes
del producto, fabricados con la misma fórmula cuali-cuantitativa y aplicando el método de
fabricación usado en la fabricación de los lotes de producción para comercialización.
Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema
contenedor-cierre al propuesto para su almacenamiento y distribución.
Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los
parámetros y especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el
estudio y que pueden influir en la calidad, seguridad o eficacia del producto. Las pruebas
deben cubrir en su caso, parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se deben
aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados.
Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para
cubrir el almacenamiento, distribución y uso del producto; aplicar cualquiera de las
condiciones siguientes:
4.4.1 Caso general:
Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
Periodo Mínimo Frecuencia de
Análisis
Estabilidad
acelerada
40°C ± 2°C/75% ± 5% HR 3 meses 0, 1 y 3 meses
Estabilidad a
condición
intermedia**
30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR 6 meses 0, 3, y 6 meses
Estabilidad
a largo plazo*
25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o
30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR
12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses
Cuadro 1. Condiciones de estudios de estabilidad, caso general.
*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 60%
± 5% HR o a 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR.
21
**Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es
necesario hacer el estudio a la condición intermedia.
Para líquidos en frascos de vidrio, frascos ámpula o ampolletas de vidrio selladas, los cuales
proveen una barrera impermeable a la pérdida de agua, seguir el siguiente esquema:
Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
Periodo Mínimo Frecuencia de
Análisis
Estabilidad
acelerada
40°C ± 2°C/ humedad
ambiente o 75% ± 5% HR
6 meses 0, 3 y 6 meses
Estabilidad a
condición
intermedia**
30°C ± 2°C/ humedad
ambiente o 65% ± 5% HR
6 meses 0, 3 y 6 meses
Estabilidad
a largo plazo*
25°C ± 2°C / humedad
ambiente o 60% ± 5% HR o
30°C ± 2°C / humedad
ambiente o 65% ± 5% HR
12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses
Cuadro 2. Condiciones de estudios de estabilidad, para líquidos en frascos de vidrio, frascos ámpula o ampolletas de vidrio
selladas
*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C /
humedad ambiente o 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / humedad ambiente o 65% ± 5% HR.
**Si 30°C ± 2°C/ humedad ambiente o 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo
plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia.
22
Para productos a almacenarse en condiciones de refrigeración, seguir el siguiente esquema:
Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
Periodo Mínimo Frecuencia de
Análisis
Estabilidad
acelerada
25°C ± 2°C/60% ± 5% HR 6 meses 0, 3 y 6 meses
Estabilidad
A largo plazo
5°C ± 3°C 12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses
Cuadro 3. Condiciones de estudios de estabilidad, para productos a almacenarse en refrigeración.
Para productos a almacenarse en condiciones de congelación seguir el siguiente esquema:
Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
Periodo Mínimo Frecuencia de
Análisis
Estabilidad a largo
plazo
-20 ± 5°C
12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses
Cuadro 4. Condiciones de estudios de estabilidad, para productos a almacenarse en congelación.
Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones establecidas en la
etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado,
según sea el caso.
4.5 Parámetros de evaluación en la estabilidad2,11
El estudio de estabilidad de un producto farmacéutico debe incluir las pruebas para las características
mencionadas a continuación en cada una de las formas farmacéuticas. Cuando el medicamento no
requiere de alguna de las pruebas indicadas, se deberá sustentar técnicamente su eliminación.
23
4.5.1Pruebas para sólidos
Tableta y
Gragea
Cápsula Polvo para
reconstituir de
uso oral
Polvo para
reconstituir de
uso parenteral
Polvo de uso
tópico
Polvo para
inhalación
Apariencia 2 2 2 2 2 2
Color 2 2 2 2 2 2
Olor 2 2 2 NA NA NA
Ensayo 2 2 2 2 2 2
pH NA 2 NA NA NA NA
Desintegración 2 2 NA NA NA NA
Disolución 2 2 NA NA NA NA
Dureza 2 NA NA NA NA NA
Humedad 2 2 2 2 2 2
Resuspendibilidad NA NA 2 2 NA NA
Tiempo de reconstitución NA NA 2 2 NA NA
Contenido de
Conservadores
NA NA 2 2 2 2
Límite microbiano (inicio
y final)
NA 2 2 NA 2 2
Esterilidad/Pirógenos o
endotoxinas bacterianas
(inicial y final)
NA NA NA 2 NA NA
Cuadro 5. Pruebas para productos en forma farmacéutica solida.
Nota: En el caso de polvos para reconstituir, una vez reconstituidos, se deberán realizar las pruebas
correspondientes a soluciones o suspensiones, según sea el caso, durante el periodo y condiciones
de uso indicados en la etiqueta.
24
4.5.2 Pruebas para semisólidos
Supositorio y
óvulo
Gel, crema y
ungüento tópico
Gel, crema y
ungüento ótico u
oftálmico
Apariencia
(incluyendo consistencia)
2 2 2
Color 2 2 2
Olor 2 2 2
Ensayo 2 2 2
pH NA 2 2
Material Particulado NA NA 2
Pérdida de peso 2 2 2
Viscosidad NA 2 2
Contenido de conservadores 2 2 2
Esterilidad (inicial y final) NA NA 2
Límite microbiano (inicio y
final)
2 2 NA
Cuadro 6. Pruebas para productos en forma farmacéutica semisolida
25
4.5.3 Pruebas para líquidos
Solución
oral, tópica y
Nasal
Solución,
oftálmica,
ótica y
parenteral
Emulsión
oral y tópica
Emulsión
parenteral
Suspensión oral,
tópica, y nasal
Suspensión
oftálmica y
parenteral
Apariencia 2 2 2 2 2 2
Color 2 2 2 2 2 2
Olor 2 2 2 2 2 2
Claridad de la
solución
2 2 NA NA NA NA
pH 2 2 2 2 2 2
Ensayo 2 2 2 2 2 2
Contenido de
conservadores
(Inicio y final)
2 2 2 2 2 2
Límite microbiano
(inicio y final)
2 NA 2 NA 2 NA
Esterilidad
(inicial y final)
NA 2 NA 2 NA 2
Pirógenos o
endotoxinas
bacterianas
(inicial y final)
NA 2 NA 2 NA 2
Pérdida de peso 2 2 2 2 2 2
Resuspendibilidad NA NA NA NA 2 2
Volumen de
sedimentación
NA NA NA NA 2 2
Cuadro 7. Pruebas para productos en forma farmacéutica liquida
26
4.5.4 Otras formas farmacéuticas
Aerosol para
inhalación
Spray nasal:
solución o
suspensión
Aerosol
tópico
Transdérmicos Implantes de aplicación
subcutánea,
dispositivos vaginales e
intrauterinos que liberan
fármaco
Apariencia 2 2 2 2 2
pH NA 2 NA NA NA
Ensayo 2 2 2 2 2
Contenido de
agua
2 NA 2 NA NA
Contenido de
conservadores
2 2 2 NA NA
Adhesividad NA NA NA 2 NA
Velocidad de
liberación
NA NA NA 2 2
Ensayo para
cosolventes
NA NA 2 NA NA
Pérdida de
peso
2 2 2 2 NA
Tamaño de
partícula
2 2 2 NA NA
Límite
microbiano
(inicial y final)
2 2 2 2 2
Esterilidad
(inicial y final)
NA NA NA NA 2
Cuadro 8. Pruebas para productos en otras formas farmacéuticas
27
Debe vigilarse que los productos de degradación que se observen durante los estudios de estabilidad,
no rebasen los límites establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus
suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros
países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos
especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. Cuando no exista en
ninguno de los casos anteriores debe evaluarse que los productos de degradación no representan un
riesgo en la seguridad del producto.
4.6 Programa anual de estabilidades 1
Programa anual de estabilidades. Un año después de haber fabricado los tres primeros lotes de
producción, debe implementarse un programa anual para los medicamentos registrados y
comercializados para monitorear las características de estabilidad. Someter un lote de cada
concentración en cada sistema contenedor-cierre aprobado bajo las condiciones de estabilidad a
largo plazo, en todos los años subsecuentes en los que se fabrique.
En los casos de estabilidad a largo plazo y programa anual, se pueden aplicar diseños de análisis
reducido si se justifica.
Cuando un medicamento tiene la misma fórmula cualitativa en el mismo material de envase, en
presentaciones con diferentes concentraciones del fármaco o principio activo, se deben presentar al
menos los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor
concentración del fármaco.
Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios de largo plazo de los tres primeros lotes de
producción o del programa anual, pueden ser utilizados para solicitar modificación de la vida útil del
producto.
Si un fármaco o un aditivo permanece almacenado de acuerdo a las condiciones indicadas en la
etiqueta, después de la fecha de análisis establecida puede ser reanalizado para comprobar que
cumple con sus especificaciones, y utilizarse durante un periodo no mayor a los 30 días después del
análisis. El fármaco o aditivo puede analizarse varias veces y utilizarse mientras cumpla con las
especificaciones establecidas. Todos los análisis que se lleven a cabo durante el estudio de
estabilidad, deben hacerse por duplicado y reportarse con métodos indicativos de estabilidad.
28
4.7 Protocolo del estudio1,8,11
Debe contener la siguiente información:
Nombre del producto, forma farmacéutica, presentación y concentración.
Tipo, tamaño y número de lotes.
Descripción sistema contenedor-cierre.
Condiciones del estudio.
Tiempos de muestreo y análisis.
Parámetros de prueba.
Especificaciones de estabilidad.
Referencia de los métodos analíticos por parámetro.
Diseño reducido de análisis, cuando se justifique.
Nombre y firma del responsable sanitario.
4.8 Informe del Estudio1,8,11
Debe contener la siguiente información:
Nombre del fabricante del producto
Nombre del producto, forma farmacéutica, presentación y concentración.
Número y tamaño del (los) lote(s) y fecha de fabricación.
Descripción del sistema contenedor-cierre.
Datos analíticos tabulados por condición de almacenamiento y fecha de inicio y término del
estudio.
Conclusiones.
Nombre y firma del responsable sanitario.
29
5. METODOLOGÍA 1,3
1. Se seleccionó el siguiente producto:
✸ Enjuague bucal antiséptico líquido
2. Se diseñó el protocolo de estabilidad, en donde nos indica todo el procedimiento a seguir
durante el estudio.
3. Una vez concluido el estudio, se realizó un informe final del estudio, evaluando los resultados
en el producto seleccionado
30
5.1 Protocolos de estudio de estabilidad para Enjuague bucal antiseptico
PROTOCOLO DE ESTABILIDAD
Enjuague bucal antiséptico liquido
1. Marca comercial: enjuague bucal antiséptico liquido 2. Presentación: frasco con 250 ml. 3. Formula:
MATERIAS PRIMAS
Cloruro de cetilpiridinio monohidratado
Fluoruro de sodio
Glicerina
Sabor menta
Benzoato de sodio
Nipagin
Nipasol
Sacarina sódica
Color azul 1 fd&c
Polioxil 40 0.5 g
Agua c.b.p.
4.- Descripción del producto:
No. de lote Fecha de fabricación
Lote 06K30-F 05 de octubre de 2006
Lote 06K31-F 12 de octubre de 2006
Lote 06K32-F 23 de octubre de 2006
31
5.- Sistema contenedor – cierre.
Envase primario: frasco de PET, de color transparente
6.- Tipo de estudio de estabilidad y condiciones de almacenamiento
ESTABILIDAD A LARGO PLAZO: 30 C 2 C / 65 % 5 % HR
Las muestras serán montadas en la cámara de estabilidad II
Ubicación: cuarto de estabilidad
Tomar 3 frascos cada vez que se tenga que analizar.
8.- Métodos de prueba:
8.1 Método físico
Descripción: solución acuosa, transparente, de color azul y libre de partículas extrañas, con olor y sabor a menta, contenida en un frasco de plástico cerrado con sello de seguridad interno.
pH 4.7 - 5.3
Claridad: brillante cuando se compara contra una lámpara de alta intensidad
Volumen promedio: no menos del volumen indicado
Gravedad especifica: limites: 1.008 – 1.018
32
8.2 Método químico
Valoración:
Cloruro de cetil piridinio limites de 0.100% - 0.112 % p/p
Valoración:
Fluoruro de sodio limites de 0.047 - 0.053%
8.3 Método microbiológico
Aerobios totales no más de 100 ufc/g.
Hongos y levaduras no más de 10 ufc/g.
Patógenos ausencia
El análisis de producto se hará de acuerdo al método de análisis de producto terminado (Anexo 2)
33
6. Resultados
RESULTADOS DEL ESTUDIO DE
ESTABILIDAD A LARGO PLAZO
PARA EL PRODUCTO
34
PRUEBAS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO
Producto: enjuague bucal antiséptico No. de lote: 06K30-F Forma farmacéutica: Liquido Fecha manufactura: 05-octubre-2006 Material de empaque: Frasco pet Fecha de inicio del estudio: 10-octubre-2006 Tamaño de lote: 2000 Lts. Fecha reporte: 17 de octubre de 2008
PRUEBA METODO ESPECIFICACIÓN T0
INICIAL
T1
3 MESES
T2
6 MESES
T3
9 MESES
DESCRIPCIÓN VISUAL LIQUIDO CLARO, TRANSPARENTE,
COLOR AZUL, CON OLOR Y SABOR A MENTA, LIBRE DE
PARTÍCULAS EXTRAÑAS,
CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE
pH FEUM 9ª.
ED. 2008
4.7 – 5.3 5.10 5.03 5.00 4.97
GRAVEDAD ESPECIFICA MGA.
0251FEUM
8ª. ED. 2004
1.008 – 1.018 1.01305 1.0128 1.0120 1.0120
VALORACIÓN CLORURO
DE CETILPIRIDINIO
FEUM 8ª.
ED. 2004
0.100 – 0.112 % p/p 0.101203 % 0.101247 % 0.10117 % 0.10100 %
VALORACIÓN DE
FLUORURO DE SODIO
METODO
P&G
0.047 – 0.053 % p/p 0.04973 % 0.04973 % 0.04973 % 0.04835 %
CUENTA TOTAL
BACTERIANA
PCM 022 NO MÁS DE 100
UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE 10
UFC/g
IDENTIDAD DE
PATÓGENOS
PCM 022 NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO
CUENTA TOTAL DE
HONGOS Y LEVADURAS
PCM 022 NO MÁS DE 10
HONGOS Y
LEVADURAS /ml
AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA
Cuadro 9. Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague bucal antiséptico en liquido (Lote 1)
35
PRUEBAS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO
Producto: enjuague bucal antiséptico No. de lote: 06K30-F Forma farmacéutica: Liquido Fecha manufactura: 05-octubre-2006 Material de empaque: Frasco pet Fecha de inicio del estudio: 10-octubre-2006 Tamaño de lote: 2000 Lts. Fecha reporte: 17 de octubre de 2008
PRUEBA METODO ESPECIFICACIÓN T4
12 MESES
T5
18 MESES
T6
24 MESES
DESCRIPCIÓN VISUAL LIQUIDO CLARO, TRANSPARENTE,
COLOR AZUL, CON OLOR Y SABOR A MENTA, LIBRE DE
PARTÍCULAS EXTRAÑAS,
CUMPLE CUMPLE CUMPLE
pH FEUM 9ª.
ED. 2008
4.7 – 5.3 4.95 4.99 4.97
GRAVEDAD ESPECIFICA MGA.
0251FEUM
8ª. ED. 2004
1.008 – 1.018 1.0110 1.0120 1.0121
VALORACIÓN CLORURO
DE CETILPIRIDINIO
FEUM 8ª.
ED. 2004
0.100 – 0.112 % p/p 0.10101 % 0.10107 % 0.10111 %
VALORACIÓN DE
FLUORURO DE SODIO
METODO
P&G
0.047 – 0.053 % p/p 0.04835 % 0.049795
%
0.04968 %
CUENTA TOTAL
BACTERIANA
PCM 022 NO MÁS DE 100
UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS
DE
10 UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
IDENTIDAD DE
PATÓGENOS
PCM 022 NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO
CUENTA TOTAL DE
HONGOS Y LEVADURAS
PCM 022 NO MÁS DE 10
HONGOS Y
LEVADURAS /ml
AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA
Cuadro 10 . Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague bucal antiséptico en liquido (Lote 1)
36
PRUEBAS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO
Producto: enjuague bucal antiséptico No. de lote: 06K31-F Forma farmacéutica: Liquido Fecha manufactura: 12-octubre-2006 Material de empaque: Frasco pet Fecha de inicio del estudio: 16-octubre-2006 Tamaño de lote: 2000 Lts. Fecha reporte: 24 de octubre de 2008
PRUEBA METODO ESPECIFICACIÓN T0
INICIAL
T1
3 MESES
T2
6 MESES
T3
9 MESES
DESCRIPCIÓN VISUAL LIQUIDO CLARO, TRANSPARENTE,
COLOR AZUL, CON OLOR Y SABOR A MENTA, LIBRE DE
PARTÍCULAS EXTRAÑAS,
CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE
pH FEUM 9ª.
ED. 2008
4.7 – 5.3 5.11
5.10 5.10 5.09
GRAVEDAD ESPECIFICA MGA.
0251FEUM
8ª. ED. 2004
1.008 – 1.018 1.01225 1.01222 1.01221 1.01211
VALORACIÓN CLORURO
DE CETILPIRIDINIO
FEUM 8ª.
ED. 2004
0.100 – 0.112 % p/p 0.10121 % 0.10121 % 0.10120 % 0.10119 %
VALORACIÓN DE
FLUORURO DE SODIO
METODO
P&G
0.047 – 0.053 % p/p 0.05001% 0.04997 % 0.04970 % 0.04963 %
CUENTA TOTAL
BACTERIANA
PCM 022 NO MÁS DE 100
UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE 10
UFC/g
IDENTIDAD DE
PATÓGENOS
PCM 022 NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO
CUENTA TOTAL DE
HONGOS Y LEVADURAS
PCM 022 NO MÁS DE 10
HONGOS Y
LEVADURAS /ml
AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA
Cuadro 11. Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague bucal antiséptico en liquido (Lote 2)
37
PRUEBAS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO
Producto: enjuague bucal antiséptico No. de lote: 06K31-F Forma farmacéutica: Liquido Fecha manufactura: 12-octubre-2006 Material de empaque: Frasco pet Fecha de inicio del estudio: 16-octubre-2006 Tamaño de lote: 2000 Lts. Fecha reporte: 24 de octubre de 2008
PRUEBA METODO ESPECIFICACIÓN T4
12 MESES
T5
18 MESES
T6
24 MESES
DESCRIPCIÓN VISUAL LIQUIDO CLARO, TRANSPARENTE,
COLOR AZUL, CON OLOR Y SABOR A MENTA, LIBRE DE
PARTÍCULAS EXTRAÑAS,
CUMPLE CUMPLE CUMPLE
pH FEUM 9ª.
ED. 2008
4.7 – 5.3 4.99 5.03 4.98
GRAVEDAD ESPECIFICA MGA.
0251FEUM
8ª. ED. 2004
1.008 – 1.018 1.0118 1.0120 1.0112
VALORACIÓN CLORURO
DE CETILPIRIDINIO
FEUM 8ª.
ED. 2004
0.100 – 0.112 % p/p 0.1011 % 0.10110 % 0.10095 %
VALORACIÓN DE
FLUORURO DE SODIO
METODO
P&G
0.047 – 0.053 % p/p 0.04951 % 0.04973 % 0.04835 %
CUENTA TOTAL
BACTERIANA
PCM 022 NO MÁS DE 100
UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
IDENTIDAD DE
PATÓGENOS
PCM 022 NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO
CUENTA TOTAL DE
HONGOS Y LEVADURAS
PCM 022 NO MÁS DE 10
HONGOS Y
LEVADURAS /ml
AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA
Cuadro 12. Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague bucal antiséptico en liquido (Lote 2)
38
PRUEBAS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO Producto: enjuague bucal antiséptico No. de lote: 06K32-F Forma farmacéutica: Liquido Fecha manufactura: 23-octubre-2006 Material de empaque: Frasco pet Fecha de inicio del estudio: 27-octubre-2006 Tamaño de lote: 2000 Lts. Fecha reporte: 03 de noviembre de 2008
PRUEBA METODO ESPECIFICACIÓN T0
INICIAL
T1
3 MESES
T2
6 MESES
T3
9 MESES
DESCRIPCIÓN VISUAL LIQUIDO CLARO, TRANSPARENTE,
COLOR AZUL, CON OLOR Y SABOR A MENTA, LIBRE DE
PARTÍCULAS EXTRAÑAS,
CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE
pH FEUM 9ª.
ED. 2008
4.7 – 5.3 5.10 5.03 5.00 4.97
GRAVEDAD ESPECIFICA MGA.
0251FEUM
8ª. ED. 2004
1.008 – 1.018 1.01305 1.0128 1.0120 1.0120
VALORACIÓN CLORURO
DE CETILPIRIDINIO
FEUM 8ª.
ED. 2004
0.100 – 0.112 % p/p 0.101203 % 0.101247 % 0.10117 % 0.10100 %
VALORACIÓN DE
FLUORURO DE SODIO
METODO
P&G
0.047 – 0.053 % p/p 0.04973 % 0.04973 % 0.04973 % 0.04835 %
CUENTA TOTAL
BACTERIANA
PCM 022 NO MÁS DE 100
UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE 10
UFC/g
IDENTIDAD DE
PATÓGENOS
PCM 022 NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO
CUENTA TOTAL DE
HONGOS Y LEVADURAS
PCM 022 NO MÁS DE 10
HONGOS Y
LEVADURAS /ml
AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA
Cuadro 13. Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague bucal antiséptico en liquido (Lote 3)
39
PRUEBAS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO Producto: enjuague bucal antiséptico No. de lote: 06K32-F Forma farmacéutica: Liquido Fecha manufactura: 23-octubre-2006 Material de empaque: Frasco pet Fecha de inicio del estudio: 27-octubre-2006 Tamaño de lote: 2000 Lts. Fecha reporte: 03 de noviembre de 2008
PRUEBA METODO ESPECIFICACIÓN T4
12 MESES
T5
18 MESES
T6
24 MESES
DESCRIPCIÓN VISUAL LIQUIDO CLARO, TRANSPARENTE,
COLOR AZUL, CON OLOR Y SABOR A MENTA, LIBRE DE
PARTÍCULAS EXTRAÑAS,
CUMPLE CUMPLE CUMPLE
pH FEUM 9ª.
ED. 2008
4.7 – 5.3 4.95 4.97 4.95
GRAVEDAD ESPECIFICA MGA.
0251FEUM
8ª. ED. 2004
1.008 – 1.018 1.0110 1.0120 1.0115
VALORACIÓN CLORURO
DE CETILPIRIDINIO
FEUM 8ª.
ED. 2004
0.100 – 0.112 % p/p 0.10101 % 0.10100 % 0.10101 %
VALORACIÓN DE
FLUORURO DE SODIO
METODO
P&G
0.047 – 0.053 % p/p 0.04835 % 0.04835 % 0.04724 %
CUENTA TOTAL
BACTERIANA
PCM 022 NO MÁS DE 100
UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
MENOS DE
10 UFC/g
IDENTIDAD DE
PATÓGENOS
PCM 022 NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO
CUENTA TOTAL DE
HONGOS Y LEVADURAS
PCM 022 NO MÁS DE 10
HONGOS Y
LEVADURAS /ml
AUSENCIA AUSENCIA AUSENCIA
Cuadro 14. Resultados de las pruebas de estabilidad del enjuague bucal antiséptico en liquido (Lote 3)
40
6.1 Análisis de los resultados Se analizaron las muestras de cada lote del producto de acuerdo a los tiempos o periodos de análisis
que fueron al inicio del estudio, 3, 6, 9, 12, 18, y 24 meses, en donde observamos que no existen
cambios significativos, lo cual no afectan al producto.
En cuanto a las pruebas físicas, la apariencia, que incluyen el olor y el sabor, mediante pruebas
organolépticas y visuales nos percatamos que el producto sometido al estudio conserva todas estas
características físicas desde el inicio hasta el término del estudio. Estos resultados se observaron en
los tres lotes estudiados.
Referente a las pruebas de pH y gravedad específica, de igual forma, se observaron pequeñas
variaciones en los resultados, pero ninguno de estos se encuentran fuera del limite de especificación.
Estos resultados se observaron en los 3 lotes sometidos al estudio.
En las pruebas de valoración de los principios activos, no se observaron cambios significativos, las
concentraciones estos principios activos varían en pequeñas cantidades. La concentración
establecidas de los aditivos se mantuvieron durante todo el estudio. Este comportamiento se observó
tanto en la valoración de cetilpiridinio como en la de fluoruro de sodio en los tres lotes del enjuague.
En las pruebas microbiológicas realizadas nos podemos dar cuenta de que en ninguno de los lotes
estudiados se reportó más de 100 UFC/g en cuanto se refiere al crecimiento bacteriano; para la
identidad de microorganismos patógenos observamos que se reportan como prueba negativa, lo que
indica que no hay presencia de microorganismos patógenos, y finalmente para la prueba de
crecimiento de hongos y levaduras de igual forma no se observa crecimiento alguno, los resultados
se reportan como ausencia.
41
7. Conclusiones
Mediante los resultados obtenidos en este estudio de estabilidad a largo plazo realizado para
3 lotes de enjuague bucal antiséptico en solución o liquido, podemos concluir que el objetivo
planteado al inicio de este estudio tuvo un resultado muy satisfactorio, ya que con esto
contamos con una evidencia de que este producto es estable durante toda su vida útil
establecida.
Con este estudio, fue posible confirmar que el producto: Enjuague bucal antiséptico en
solución, mantiene todas sus características físicas, químicas y microbiológicas, desde el
momento de su fabricación hasta su fecha de expiración que es de 2 años actualmente.
Con los resultados obtenidos garantizamos que el producto es de muy alta calidad, y
totalmente confiable para el consumidor, y de esta forma tenemos la certeza de seguir
permaneciendo en el mercado como hasta ahora.
42
8. Sugerencias para estancias futuras.
Es de mucha importancia realizar cada actividad asignada, y llevarla a cabo correctamente si se quieren obtener resultados satisfactorios.
Dedicarle tiempo y esfuerzo al proyecto, aplicar todo el conocimiento teórico adquirido, si existen dudas resolverlas para evitar todo tipo de errores y no dejar a la mitad el trabajo.
43
9. Anexos Anexo 1. Especificaciones de producto
NOMBRE: FECHA EMISION: ENERO 2002
ENJUAGUE BUCAL FECHA 3ª.REVISION: ENERO 2007
ANTISÉPTICO VIGENCIA: 2 AÑOS
PAGINA: 1 DE 2
ESPECIFICACION LIMITES.
DESCRIPCIÓN SOLUCIÓN ACUOSA, LIBRE
DE PARTÍCULAS EXTRAÑAS
COLOR AZUL
OLOR MENTA
SABOR MENTA
PH 4.7 – 5.3
CLARIDAD BRILLANTE CUANDO SE
COMPARA CONTRA UNA
LÁMPARA DE ALTA
INTENSIDAD
44
NOMBRE: FECHA EMISION: ENERO 2002
ENJUAGUE BUCAL FECHA 3ª.REVISION: ENERO 2007
ANTISÉPTICO VIGENCIA: 2 AÑOS
PAGINA: 2 DE 2
ESPECIFICACION LIMITES.
GRAVEDAD ESPECIFICA 1.008 - 1.018 VALORACIÓN DE CLORURO DE CETIL PIRIDINIO .100 – 0.112 % P/P VALORACIÓN DE FLUORURO DE SODIO 0.047 - 0.053 % P/P
CUENTA TOTAL BACTERIANA NO MÁS DE 100 UFC/ML
CUENTA TOTAL DE HONGOS Y NO MAS DE 10 HONGOS Y
LEVADURAS LEVADURAS/ ML
IDENTIDAD DE PATÓGENOS AUSENCIA
BIBLIOGRAFÍA: METODO DESARROLLADO EN INDEX DE MEXICO, S.A. FEUM, 8ª. EDICIÓN. USP XXII, USA 19990
45
Anexo 2. Método de análisis del producto
METODO DE ANALISIS
NOMBRE: FECHA EMISION: ENERO 2002
ENJUAGUE BUCAL FECHA 3ª.REVISION: ENERO 2007
ANTISEPTICO VIGENCIA: 2 AÑOS
PAGINA: 1 DE 6
I. DESCRIPCION:
SOLUCION ACUOSA, TRANSPARENTE, COLOR AZUL LIBRE DE PARTICULAS EXTRAÑAS, CON
OLOR Y SABOR MENTA, CONTENIDA EN UN FRASCO DE PLASTICO CERRADO CON SELLO
DE SEGURIDAD INTERNO E IDENTIFICADO COMO SABOR A MENTA
II. pH: LIMITES: 4.7 - 5.3
DETERMINAR EL pH DE LA SOLUCION A UNA MUESTRA DE 50 ML A 25 ºC
III. CLARIDAD
BRILLANTE CUANDO SE COMPARA CONTRA UNA LAMPARA DE ALTA INTENSIDAD.
IV. GRAVEDAD ESPECIFICA LIMITES: 1.008 - 1.018
V VALORACION DE CLORURO DE CETILPIRIDINIO
LIMITES: 0.100 - 0.112 % p/p
REACTIVOS :
- CLOROFORMO - SOL. DE AZUL DE BROMOFENOL 1 g EN 2000 ml - SOL. DE BICARBONATO DE SOIO 4.2 g EN 1000 ml - TETRAFENILBORATO DE SODIO 0.02 M (6.845 g/1000 ml)
46
METODO DE ANALISIS
NOMBRE: FECHA EMISION: ENERO 2002
ENJUAGUE BUCAL FECHA 3ª.REVISION: ENERO 2007
ANTISEPTICO VIGENCIA: 2 AÑOS
PAGINA: 2 DE 6
MATERIALES:
- EMBUDOS DE SEPARACION DE 250 ml - BURETA DE 25 ml - PIPETAS VOLUMETRICAS Y GRADUADAS DE 10, 5 Y 1ml
PROCEDIMIENTO:
AÑADIR AL EMBUDO DE SEPARACION DE 250 ml:
75ml DE ENJUAGUE
10 DE CLOROFORMO
0.4ml DE SOL. AZUL DE BROMOFENOL (1g 2000ml)
5ml DE BICARBONATO DE SODIO (4.2- 1000ml)
- LA MEZCLA RESULTANTE DEBERA SER CLARA EN LA SEPARACION DE SUS FASES.
LA CAPA CLOROFORMICA SE ENCUENTRA EN EL FONDO DEL EMBUDO.
- COLOCAR EL EMBUDO DE SEPARACION DEBAJO DE LA BURETA DE 25ml (QUE
PREVIAMENTE HA SIDO LLENADA CON SOL. DE TETRAFENIL BORATO DE SODIO
0.02N) Y TITULAR HASTA CONSUMIR 4.5ml DE REACTIVO
47
METODO DE ANALISIS
NOMBRE: FECHA EMISION: ENERO 2002
ENJUAGUE BUCAL FECHA 3ª.REVISION: ENERO 2007
ANTISEPTICO VIGENCIA: 2 AÑOS
PAGINA: 3 DE 6
- CERRAR LA BURETA Y TAPAR EL EMBUDO DE SEPARACION AGITANDO
VIGOROSAMENTE Y LIBERANDO LA PRESION CREADA . REPETIR LA OPERACIÓN.
- DESPUES DE ESTO SEGUIR TITULANDO AÑADIENDO GOTA A GOTA LA SOLUCION
TITULANTE HASTA QUE EL COLOR AZUL CREADO CON LA CAPA CLOROFORMICA
DESAPAREZCA Y CAMBIE A UN COLOR BLANCO LECHOSO. DEJAR LA SOLUCION
CERCA DE 5 MINUTOS. CUANDO HA LLEGADO AL PUNTO FINAL SE PUEDE APRECIAR
LA CAPA CLOROFORMICA TRANSPARENTE DESPUES DE DEJAR REPOSAR ESTA.
CALCULOS
% CPC = ml 0.02 M TETRALFENILBORATO DE SODIO x 6.8 x 100
g.m x 1000
*NOTA: EL VALOR ES EXPRESADO COMO EL PORCENTAJE DE CETILPIDINIO ANHIDRO (CPC)
POR PESO
VI VALORACION DE LIMITES 0.047 – 0.053 %
FLUORURO DE SODIO
REACTIVOS
- TRIS-HIDROXIMETIL-AMINOMETANO R.A.
- AGUA
- FLUORURO DE SODIO ESTANDAR SECUNDARIO.
48
METODO DE ANALISIS
NOMBRE: FECHA EMISION: ENERO 2002
ENJUAGUE BUCAL FECHA 3ª.REVISION: ENERO 2007
ANTISEPTICO VIGENCIA: 2 AÑOS
PAGINA: 4 DE 6
MATERIALES
- APARATO ION-METER
- ELECTRODO ESPECIFICO DE ION FLUOR Y CALOMEL - MATRACES AFORADOS DE 500 , 1000, 100, y 50 ml - PROBETA DE 500 ml - BALANZA ANALITICA - VASOS DE PLASTICOS DE 250 ml
PREPARACION DE SOLUCION BUFFER DE TRIS pH 7.5
- EN UN MATRAZ AFORADO DE 1000ml , ADICIONAR 500ml DE SOLUCION 1N DE TRIS
(121.14 g DE TRIS HIDROXIMETIL AMINOMETANO Y AFORAR A 1000ml CON AGUA)
MEZCLAR CON 403ml DE HCl 1N (85ml DE HCl CONCENTRADO EN 1000ml DE AGUA) ,
AFORAR A 1000ml DE AGUA DESTILADA.
PREPARACION DE CURVA ESTÁNDAR
COMO ESTÁNDAR UTILIZAR FLORURO DE SODIO SECADO PREVIAMENTE A 150 O C POR 4 HORAS.
PESAR EXACTAMENTE 221.1 mg DE FLORURO DE SODIO Y TRANSFERIR A UN MATRAZ
VOLUMETRICO DE 100 ml, DISOLVER Y AFORAR CON SOLUCIÓN BUFFER DE TRIS pH 7.5 A
100 ML, TRANSFERIR ESTA SOLUCIÓN A UN CONTENEDOR DE PLÁSTICO (SOLUCIÓN STOCK
ESTÁNDAR).
DE LA SOLUCIÓN ANTERIOR TOMAR LAS SIGUIENTES ALICUOTAS Y AFORAR A 100 ml CON
BUFFER TRIS, PARA OBTENER LAS CONCENTRACIONES CORRESPONDIENTES A LA CURVA
ESTÁNDAR.
49
METODO DE ANALISIS
NOMBRE: FECHA EMISION: ENERO 2002
ENJUAGUE BUCAL FECHA 3ª.REVISION: ENERO 2007
ANTISEPTICO VIGENCIA: 2 AÑOS
PAGINA: 5 DE 6
MAL DE SOL STOCK Aforo Conc. Fluor
0.8 100 ml 8 ppm
1.2 100 ml 12 ppm
1.6 100 ml 16 ppm
2.0 100 ml 20 ppm
2.4 100 ml 24 ppm
2.8 100 ml 28 ppm
TRANSFERIR ESTAS SOLUCIONES EN FRASCOS DE PLASTICO.
PREPARACION DE MUESTRA –
- TOMAR 8 ml DE MUESTRA Y TRANSFERIR A UN MATRAZ VOLUMETRICO DE 100 ml Y LLEVAR A VOLUMEN CON SOLUCIÓN BUFFER TRIS.
- DE CADA SOLUCIÓN ESTÁNDAR Y MUESTRA, TRANSFERIR AL VASO DE PLÁSTICO CON UNA BARRA MAGNETICA ADECUADA, AGITAR HOMOGENEAMENTE POR NO MENOS DE 2 MINUTOS. LEER EL VALOR SOBRE UNA ESCALA REL MV CON UN MEDIDOR DE IONES-POTENCIOMETRO ADECUADO, CON ELECTRODO ESPECIFICO PARA ION FLUOR.
CÁLCULOS:
% NAF ( P/P )= (ppm) (1*10)-6 (100) (100)
g.m. (0.4524)
50
METODO DE ANALISIS
NOMBRE: FECHA EMISION: ENERO 2002
ENJUAGUE BUCAL FECHA 3ª.REVISION: ENERO 2007
ANTISEPTICO VIGENCIA: 2 AÑOS
PAGINA: 6 DE 6
VII. CUENTA TOTAL BACTERIANA LIMITES NO MAS DE
100 UFC/ml
VII. CUENTA TOTAL DE HONGOS Y
LEVADURAS LIMITES NO MAS 10 HONGOS
Y LEVADURAS/ml
IX. IDENTIDAD DE PATOGENOS LIMITES NEGATIVO
TODAS ESTAS PRUEBAS DE MICROBIOLOGÍA (VII, VIII Y IX) SE REALIZARÁN DE ACUERDO A PROCEDIMIENTO DE MICROBIOLOGIA No. PCM022
BIBLIOGRAFIA:
METODO DESARROLLADO EN INDEX DE MEXICO, S.A. FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS MEXICANOS, 8ª. EDICION.
USP XXII, USA 1990.
51
9.- Referencias bibliográficas 1 NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos
2 NOM-059-SSA1-1993, Buenas Prácticas de Manufactura para establecimientos de la industria
químico-farmaceutica dedicados a la fabricación de medicamentos.
3 Manual de calidad, Index de México, S.A. 2004
4 http://Cofepris.salud.gob.mx/bv/mj/noms/111-ssa1.pdf
5 Ley General de Salud.- México: DOF, 7 de febrero de 1984 y sus reformas y adiciones hasta el 28
de junio de 2005.
6 Reglamento de Insumos para la Salud.- México: DOF, 4 de febrero de 1988 y su reforma del 19 de
septiembre de 2003.
7Le Hir, A. (1995) Farmacia galénica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona. Aiache, J. M. Aiache, S. y
Renoux, R. (1996). Introducción al estudio del medicamento, 2 ed., Editorial Masson, Barcelona.
Montejo, V., Tecnología Farmacéutica. Ed. Acribia. Zaragoza, 1979.
8 ICH Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Feb. 2003)
9 Ley Federal sobre Metrología y Normalización.- México: Diario Oficial de la Federación, 1 de julio de
1992 y sus reformas y adiciones hasta el 19 de mayo de 1999.
10 Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.- México: Diario
Oficial de la Federación, 13 de abril de 2004.
11 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, edición vigente, y sus Suplementos.
12 FDA/CDER Guidance for Industry: Stability Testing of Drug Substances and Drug Products (Draft,
June 1998)
13 Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Feb. 2003)
14 ICH Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug
Products (Feb. 2002)
15 Guidance for Industry (FDA/CDER):