Estudio Rocket (Rivroxaban en Fibrilacion atrial)
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Transcript of Estudio Rocket (Rivroxaban en Fibrilacion atrial)
Rivaroxabán en prevención de ACV en pacientes con fibrilación auricular crónica no-valvular
Dr. Daniel Meneses M
Propiedades de un anticoagulante ideal
Administración oral una vez al día Uso cómodo dentro y fuera del hospital
PrevisibilidadRegulación segura y efectiva de la
coagulacion desde la primera dosis y a lo largo de todo el tratamiento
Amplia ventana terapéuticaAmplio margen de seguridad en un amplio
rango de dosis efectiva
Dosis fijaDosis fija para la mayoría de los pacientes:
resultados predecibles sin necesidad de ajuste de dosis
No monitorización
No necesidad de monitoreo de laboratorio de rutina: ahorra costos por menos visitas al hospital/médico y menos impacto sobre el
tiempo del paciente
Bajo riesgo de interacciones con alimentos y medicamentos
Fácil de usar independientemente de la dieta y medicamentos concomitantes
Propiedades de un anticoagulante ideal versus agentes actualmente disponibles
Oral Respuesta previsible
Dosis fija No monitoreo rutinario de coagulación
No interacciones significativas alimentos/medicamentos
No TIH
IDEAL
HBPM
Heparina
Fondaparinux
Warfarina
TIH, Trombocitopenia inducida por heparina.
6
Cascada de la coagulación
XI XIa
IX IXa
Xa
II IIa (Trombina)
Fibrinógeno Fibrina
VIIIa
Va
VIIa + TF VII
TF (Factor tisular)
X
Xarelto® es un inhibidor directo oral del factor Xa, el
cual bloquea el inicio del camino común de la cascada
de la coagulación
Vía extrínsecaVía intrínseca
Gibson CM, AHA 2008
Importancia de inhibir al Factor Xa
• Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina
7
Xa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
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IIaIIa
IIa
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IIa
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IIa
IIaIIa
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IIaIIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIaIIa
IIa
IIa = Trombina
X
X
IIaIIa
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IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
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IIaIIa
IIa
IIaIIa
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IIa
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IIa
IIa
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IIa
IIa
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IIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
Rivaroxaban: el primer inhibidor directo del Factor Xa oral
• Inhibidor directo, específico y competitivo del Factor Xa
• Inhibe la actividad del Factor Xa libre y unido a fibrina y la actividad de la protrombinasa
• Inhibe la generación de trombina
• No efecto directo sobre la agregación plaquetaria ni, por lo tanto en la hemostasia primaria
Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.
Rivaroxaban: absorción, distribución, metabolismo, eliminación
• Absorción
– Biodisponibilidad: 80–100 %
– Cmax a las 2–4 h
• Distribución
– Unión a proteínas plasmáticas 92–95%
– Moderado volumen de distribución
• Metabolismo
– ~ dos terceras partes metabolizadas
– No metabolitos mayores o activos circulantes
• Eliminación
– ~ una tercera parte excretada sin cambios como sustancia activa en la orina
– De las dos terceras partes metabolizadas: la mitad eliminada por riñón, la mitad eliminada por vía fecal.
Resumen de las Características del Producto, 2008. www.Xarelto.com.
Rivaroxaban 10 mg información de la etiqueta: edad, peso, sexo y grupo étnico
Pacientes mayores de 65 años
• No es necesario ajustar la dosis
Peso corporal
• No es necesario ajustar la dosis
Sexo
• No es necesario ajustar la dosis
Grupo étnico
• No diferencia clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos
Resumen de Características del Producto, 2008. www.Xarelto.com.
Información de la etiqueta de rivaroxaban 10 mg: insuficiencia renal y hepática
Insuficiencia renal• No es necesaria ajustar la dosis en insuficiencia renal leve (CrCL 50–
80 mL/min) o moderada (CrCL 30–49 mL/min) • Úsese con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa (CrCL
15–29 mL/min)• No se recomienda en pacientes con CrCL <15 mL/min.
Insuficiencia hepática• Contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con
coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente relevante. • Úsese con precaución en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática
moderada (Child Pugh B) si no está asociada con coagulopatía• No se requiere ajustar la dosis en pacientes con otras enfermedades
hepáticas
Resumen de las Características del Producto, 2008. www.Xarelto.com.
2000 2001 2002 2003 2005 2006 2007 2008 20102004 2009 2011 2012 2013 2014
Pre PI PIIa PIIb REG~ 12.000
PII
~ 14.000
~ 7.500
REG
REG
Programa de desarrollo para Rivaroxabán
Prevención de TEV
SPAF
Tratamiento de TEV y prevención secundaria
SCA
Pacientes hospitalizados por enfermedad aguda no quirúrgica
(Prevención de accidente cerebrovascular en fibrilación auricular)
(Prevención secundaria de eventos cardiovasculares mortales y no-mortales en pacientes con síndrome coronario agudo )
~ 8.000 REG
PIIb 13570 REG
Programa completo de estudios clínicos: >60,000 pacientes serán reclutados
Phase II Phase III
Prevención de TEV en cirugía ortopédica mayor de miembros inferiores
ODIXa-HIP1 ODIXa-HIP2 ODIXa-KNEE ODIXa-OD.HIP
RECORD1 RECORD2 RECORD3 RECORD4
Prevención de TEV en pacientes hospitalizados por enfermedad médica
Tratamiento del TEVt ODIXa-DVT EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE EINSTEIN-EXT
Prevención de accidente cerebrovascular en fibriloación auricular no valvular
Prevención secundaria en pacientes post SCA (síndrome coronario agudo)
> 55,000~8,000Número de pacientes
http://clinicaltrials.gov/
El programa RECORD
REgulación de la Coagulación en cirugía ORtopédica para prevenir
trombosis venosa profunda (DVT por sus siglas en inglés) y embolia
pulmonar
RECORD 1 - 3 publicados en junio del 2008
Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75.
Kakkar et al. Lancet 2008;372:31–39.
Lassen et al. N Engl J Med 2008;358:2776–85.
Rivaroxabán oral comparado con enoxaparina subcutánea en la tromboprofilaxis de duración
extendida después de reemplazo total de cadera
Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75.
RECORD1: resumen
Inci
denc
ia (
%)
TEV total
Hemorragia mayor
Enoxaparina 40 mg una vez al día
Rivaroxabán 10 mg una vez al día
0
1
2
3
4
5
0.5% 0.3% 0.1% 0.3%
TEV sintomático
RRR 70%
2.0% 0.2%
TEV mayor
RRR 88%
1.1%3.7%
RECORD1: conclusiones Después de cirugía de reemplazo total de cadera (PTC), Rivaroxabán
en un esquema de tromboprofilaxis de duración prolongada comparado con enoxaparina mostró:
• Eficacia superior para la variable final compuesta (TVP, EP, y mortalidad por cualquier causa)
• Eficacia superior para TEV mayor
• Buen perfil de seguridad
– Incidencia baja y similar de sangrado mayor
– Buena tolerancia
– Sin evidencia de compromiso de la seguridad hepática o CV atribuible a rivaroxabán
Rivaroxabán oral en régimen de duración extendida comparado con enoxaparina subcutánea en régimen
de duración corta después de reemplazo total de cadera
Kakkar et al. Lancet 2008;372:31–39.
RECORD2: resumen
TEV total
Hemorragia mayor
TEV mayor
Inci
denc
ia (
%)
0
2
4
6
10
8
9.3%
RRR 78.9%
2.0% 5.1% 0.1% 0.1%0.6%
RRR 87.8%RRR 80.1%
1.2% 0.2%
TEV sintomático
Enoxaparin 40 mg una vez al día
Rivaroxaban 10 mg una vez al día
Rivaroxabán oral comparado con enoxaparina subcutánea en la tromboprofilaxis después de
reemplazo total de rodilla
RECORD3: resumen
TEV total TEV mayor
RRR 62%
TEV sintomático
Inci
den
cia
(%)
2.6%
1.0%
2.0%
0.7%
RRR 49%
0
5
10
15
20
Enoxaparin 40 mg una vez al día
Rivaroxaban 10 mg una vez al día
RRR 66%
18.9%
9.6%
0.5% 0.6%
Sangrado mayorp<0.001 p=0.010 p=0.005 p=0.77
Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785
Rivaroxabán oral una vez al día comparado con enoxaparina subcutánea dos veces al día en la
tromboprofilaxis después de reemplazo total de rodilla
Presentado: 8vo Congreso EFORT, Niza, Francia, 30 mayo 2008, en publicación
Alexander GG Turpie , Kenneth A Bauer, Scott D Berkowitz, Fred D Cushner, Bruce L Davidson, Michael Gent, Louis M Kwong, Michael R Lassen, Paul A Lotke, Frank Misselwitz, William D Fisher and the RECORD4 Study Investigators
RECORD4: summary
All p-values based on absolute weighted risk differences
0
2
4
6
8
10
12
Inci
den
ce (
%)
Enoxaparin 30 mg twice dailyRivaroxaban 10 mg once daily
6.9%10.1% 2.0% 1.2% 1.2% 0.7%0.3% 0.7%
RRR 31%
Total VTE
Major VTE
p=0.110
Major bleeding
p=0.012p=0.124 p=0.187
SymptomaticVTE
RECORD4: conclusions
Rivaroxaban demonstrated: • Superior efficacy for the primary endpoint (total
VTE)• Low rate of major and symptomatic VTE events• Similar safety profile to enoxaparin
– No statistically significant difference in major bleeding– Cardiovascular adverse events low and balanced
between groups– No difference in the frequency of elevated LFTs
Rivaroxabán en prevención de ACV en pacientes con fibrilación auricular crónica no-valvular
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00494871?term=atrial+fibrillation+japanese&rank=2 (recruiting)
Warfarin target INR 2.5 (INR range 2–3) En
d o
f s
tud
y
Rivaroxaban 20 mg o.d.
CrCL 30–49 mL/min: Rivaroxaban 15 mg o.d.
Fo
llo
w-u
p
FA no-valvular más historia de
ACV, ataque isquémico
transitorio o embolismo sistémico;
o al menos 2* de los siguientes
factores de riesgo:
Insuf cardiacaHipertensión
Edad ≥ 75 añosDiabetes mellitus
Month 0 Month 12–32
Month 13–33
R
N = 14 000
*After 10% enrolment with 2 risk factors, this
increases to 3
ROCKET AF: Diseño del estudio
CrCL, creatine clearanceINR, international normalized ratio
Variable primaria de eficacia• el compuesto de ACV y embolismo sistémico (no a
SNC)
Variable primaria de seguridad• el compuesto de hemorragia mayor y hemorragia no-
mayor clínicamente relevante
> 14,000 pacientes
MUCHAS GRACIAS