Importancia de la enantioselectividad en los medicamentos

"Durante su embarazo, a mi madre le recetaron talidomida contra los mareos matutinos. Mi madre tomó talidomida dos veces, dos cucharaditas de té en total. La talidomida fue la causa de mis discapacidades congénitas, por las que he necesitado 32 operaciones en toda mi vida y he pasado unos ocho años en el hospital antes de cumplir los 16, en una ciudad distinta a la que vivían mis padres".

La estereoquímica juega un papel fundamental en las propiedades físicas yquímicas de los compuestos orgánicos.

Las propiedades de muchos medicamentos dependen de su estereoquímica.

Estereoquímica

CH3

O

Cl

NH

(S)-Cetamina

anestésico

CH3

O

Cl

NH

(R)-Cetamina

halucinógeno

Las enzimas son capaces dedistinguir entreestereoisómeros.

CATÁLISIS QUIRAL

N.C. Gonnella, K. Nakanishi, V.S. Martin, and K.B. Sharpless. J. Am. Chem. Soc., 104, 3775 (1982).A.W.M. Lee, V.S. Martin, S. Masamune, K.B. Sharpless, and F.J. Walker. J. Am. Chem. Soc., 104, 3515 (1982).

V.S. Martin, S.S. Woodard, T. Katsuki, Y. Yamada, M. Ikeda, and K.B. Sharpless. J. Am. Chem. Soc., 103, 6237 (1981).

Se denominan isómeros a los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero diferente estructura química

Dependiendo de la naturaleza de la diferencia entre las estructuras es posible clasificar los isómeros en varios subtipos

Isómeros constitucionales o estructurales

Se distinguen en el orden en el que los átomos están conectados entre sí. Pueden

contener distintos grupos funcionales o estructuras

Estereoisómeros

Tienen los mismos grupos funcionales y conectividad, diferenciándose en la organización espacial de átomos y

enlaces

1.- CONCEPTO Y TIPOS DE ISOMERÍA

ESTEREOISÓMEROSESTEREOISÓMEROS CONFORMACIONALES

ESTEREOISÓMEROS CONFIGURACIONALES

Producidos por la rotación en torno a un enlace simple C-C.

Interconvertibles a temperatura

ambiente

Estereoisómeros no convertibles entre sí a temperatura ambiente

Isómeros geométricos, producidos por la presencia de un doble

enlace en la molécula

Isómeros ópticos, producidos normalmente por la presencia de un

centro quiral (carbono asimétrico)

Dos estereoisómeros configuracionales pueden ser entre sí enantiómeros o diastereómeros

Los enantiómeros son estereoisómeros configuracionales que son imágenes especulares no superponibles entre sí

Los diastereómeros son estereoisómeros configuracionales que NO son imágenes especulares entre sí

¿Tienen los compuestos la misma fórmula molecular?

Isómeros

No IsómerosNOSI

¿Tienen los compuestos la misma conectividad?NO SI

Estereoisómeros

¿Son interconvertibles por rotación en torno a enlaces simples C-C?

Configuracional

NOSI

¿Es producida por un doble enlace?SI

Óptica

¿Son los compuestos imágenes especulares no superponibles?

NO

NOSI

ESTRUCTURALES

ESTEREOISÓMEROS

ISÓMEROS

CONFORMACIONALES

CONFIGURACIONALES

Diastereómeros Enantiómeros

OTRA VISIÓN GLOBAL DEL PROBLEMA

Estereoisómeros son sustancias cuyas moléculas tienen el mismo número y tipo de átomos colocados en el mismo

orden, diferenciándose únicamente en la disposición espacial que ocupan.

2.- ESTEREOISOMERÍA

Imágenes especulares no superponibles

No son imágenes especulares

Según la relación que guardan entre sí los estereoisómeros:

El motivo más común que da quiralidad a una molécula esla presencia de un carbono asimétrico (o quiral).

Átomo de carbon unido a cuatro grupos diferentes.

En general:No Carbonos asimétricos usualmente aquiral1 Carbono asimétrico quiral> 2 Carbonos asimétricos Podría o no ser quiral.

Quiralidad: Es una propiedad según la cual un objeto (no necesariamente una molécula) no es superponible con su imagen especular. Cuando un objeto es

quiral se dice que él y su imagen especular son enantiómeros

Presentan plano de simetría

Las moléculas que contienen un estereocentro son siempre quirales

Los enantiómeros tienen las mismas propiedades químicas y físicas, a excepción de su respuesta ante la luz polarizada (actividad óptica). Por ello se les denomina isómeros ópticos.

Las moléculas aquirales son ópticamente inactivas.

La mezcla 1:1 de los enantiómeros (+) y (-) de una molécula quiral se denomina mezcla racémica o racemato y no desvía la luz polarizada

Ojo: Existen moléculas sin estereocentro que son quirales y moléculas con más de un estereocentro que no son quirales

El Cis-1,2-diclorociclopentano contiene dos carbonos asimétrico pero esaquiral.

Contiene un plano interno de simetría.

Compuesto meso: Compuestos aquirales que poseen carbonos asimétricos.

H H

ClCl

Plano desimetría

Ejemplo: ¿Cuál de los siguientes compuestos contienen un plano interno desimetría?

C

H

ClHFF F

HH

C CCO2H

HOH

HHO

HO2C

C CCO2H

OHH

HHO

HO2C

C CBr

BrH

HCH3CH2

CH2CH3

CH3H

H3C H

Los enantiómeros son compuestos diferentes:Mismo punto de fusión, punto de ebullición, densidad.Mimso índide de refracción.Rotan el plano de la luz polarizada en direccionesopuestas (polarimetría)Interaccionan de forma diferente con otras moléculasquirales.

EnzimasSabor, olor

Cada enantiómero debe nombrase de forma diferente.

Cahn, Ingold y Prelog establecieron el sistema de nomenclatura R/S para nombrar la configuración absoluta de

un estereocentro.

Se deja el grupo de prioridad menor (d) hacia atrás y se observa el sentido de giro para ir desde el grupo de más

prioridad (a) hacia el de menor (c) de los tres que quedan. Si el sentido es el de las agujas del reloj, la

configuración es R (rectus). Al contrario es S (sinister).

5.- Configuración del estereocentro: R/S

21

C

HH3C OCH2CH3

Cl1

23

4

CCH3

NH2FH

1 2

3

4

Examplos de prioridades:I > Br > Cl > S > F > O > N > 13C > 12C > 3H (T)

> 2H (D) > 1H

22

Cuando son iguales, se usa el átomo siguiente.

CCH3

CH2CH2Br

HCH(CH3)2

CH2

CH(CH3)2 > CH2CH2Br > CH3CH2

4

2

3

1

23

En el caso de dobles o triples enlaces, es como si ambosátomos fuesen duplicados o triplicados:

C Y C Y

Y C

C Y C Y

Y C

C

Y

C

CH CH2OH

OH

O

C O

H1

2

34

C

C

O

H CH2OHOH

H

1

2

34

24

Ejemplo: Identifica el carbono(s) asimétrico en cada uno delos siguientes compuestos y determina si poseenconfiguración (R) o (S).

O

H

CH

CH3

OHCH2CH3

C CH(CH3)2

H

BrCH3

CCO2H

Br

HCH3

OH

Br

25

Ejemplo: Dibuje una fórmula tridimensional para el (R)-2-cloropentano.

Paso 1: Identificar el carbono asimétrico.

CH3 C CH2CH2CH3

Cl

H

*

Paso 2: Asignar las prioridades de cada grupo unido al carbono asimétrico.

CH3 C CH2CH2CH3

Cl

H

1

23

4

26

Paso 3: Dibuja un esqueleto con el carbono asimétrico en elcentro y el grupo de menor prioridad hacia detrás del plano.

CH

Paso 4: Coloca el grupo de mayor prioridad en lo alto.

CH

Cl

Paso 5: Para la configuración (R), coloca el 2° y 3er

grupos en prioridad alrederor del centro asimétrico enla dirección de las agujas del reloj. CH

Cl

CH3CH2CH2CH3

Ejemplo: Dada la fórmula estructural condensada NH2CH(CH3)CO2H para laalanina, dibuje la (R) y la (S) alanina

Una forma meso es un compuesto que contiene dos o más estereocentros y es superponible con su imagen especular.

Los compuesto meso contienen un plano de simetría que divide la molécula en dos, de tal forma que una mitad es la imagen especular de la otra

8.- LA FORMA MESO

29

30

Ph

CH

CH3

NH2

*1.

Example

(+) - tartaric acidDiastereomers, easy to separate

(S)-, (+) - salt

(R)-, (+) - salt

2. (R)-, (+)- saltHCl

(+) - tartaric acid

(R)-

Ph

CH

CH3

NH3+Cl

+

(R)- and (S)-, 1:1 (racemate)

*

-

(S)-, (+)- saltHCl

(+) - tartaric acid

(S)-

Ph

CH

CH3

NH3+Cl

+*

-