Estereoquimica
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ESTEREOQUÍMICA Y ACTIVIDAD
FARMACOLÓGICA
![Page 2: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/2.jpg)
- ISOMERÍA ÓPTICA
- ISOMERÍA GEOMÉTRICA
- ISOMERÍA CONFORMACIONAL
![Page 3: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/3.jpg)
C A TE G O R ÍA S E S TE R E O Q U ÍM IC A S
E N A N T I Ó M E R O S DI A S T E R E Ó M E R O S
Ó P T I C O S G E O M É T R I C O S
E S T E R E O I S Ó M E R O S
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ISOMERÍA ÓPTICA
A) UN ELEMENTO DE ASIMETRÍA:
Descriptores de estereoquímica:
ROTACIÓN CONFIGURACIÓN- + / - - R / S- d / l - D / L- dextro / levo
NO HAY RELACIÓN ENTRE ROTACIÓNY CONFIGURACIÓN (S-(+)-NAPROXENO)
ENANTIÓMEROS:
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Reconocimiento de la quiralidad:
- C quiral S-(+)-naproxeno
CO2H
CH3H
MeO
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N
R
H R1N
R1
R
H
N
N
Me
Me
-N quiral
![Page 7: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/7.jpg)
- P quiral: R / S-ciclofosfamida (anticancerígeno, ahora en artritis)
-S quiral: R / S-sulindac (antiinflamatorio no esteroide)
N
O
P
HO
N
Cl
Cl
F
CH3
CO2H
H
S
CH3
O
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- Complejos metálicos de coordinación
- Rotación restringida a través de enlaces simples: ATROPOISOMERISMO R/S-metaqualone (sedativo, hipnótico)
N
N
O
Me
Me
![Page 9: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/9.jpg)
C A TE G O R ÍA S E S TE R E O Q U ÍM IC A S
E N A N T I Ó M E R O S DI A S T E R E Ó M E R O S
Ó P T I C O S G E O M É T R I C O S
E S T E R E O I S Ó M E R O S
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B) Más de un elemento de asimetría:
El número de isómeros configuracionales en un compuesto con n elementos de asimetría es 2n. DIASTEREOISÓMEROS
B1) Dos centros asimétricos:
R,S// S,R// S,S //R,R// eritro-treo
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Cloranfenicol
NO2
OHH
NHCOCHCl2
CH2OH
H
NO2
HHO
H
CH2OH
Cl2CHCOHN
NO2
HHO
NHCOCHCl2
CH2OH
H
NO2
OHH
H
CH2OH
Cl2CHCOHN
R,S S,R S,S R,R
erythro threo
R
S
NH
O
Cl
Cl
CH2OH
OH
O2N
RR
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Labetalol: racemato, antihipertensivo, y -bloqueante, (R,R)-Dilevalol: isómeroactivo
NH
OH
HO
O RR
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B2) Tres o más centros asimétricos:
Penicilina G
Eritromicina
O
O
Me
OH
Me
O
O
Me
O
Me
OH
Et
HO
Me
Me
O
OH
N(Me)2HO
O
MeOH
OMe
Me
N
S
COOHO
N
O
HH H
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- Por estructuras conformacionales semihelicoidales, helicoidales o alejadas de la
planaridad
N
N
Cl
CH3 O
N
N
Cl
CH3 O
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Benzodiazepinas: conformaciones P y M (ojo! La configuración es la responsable
de la conformación adoptada)
NH
N
O
R1
R2Cl
*
NH
N
Cl
R1
R2
O
*
M P
![Page 16: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/16.jpg)
Telenzepina: barrera energética de 35 kcal/mol
NH
N
O
S
Me
ON
N
Me
NH
O S
NMe
O
N
N
Me
N
N
HO
S
MeO
N
N
CH3
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Recordar que la rotación sobre enlaces simples da infinitos confórmeros, pero hay:
CONFORMACIÓN PREFERIDA: - repulsión estérica - atracción electrónica
CONFORMACIÓN ACTIVA o FARMACÓFORA: la que se une al receptor La restricción conformacional lleva a entender mejor la interacción fármaco-receptor y por lo tanto a desarrollar principios activos más efectivos.
ISÓMEROS CONFORMACIONALES:
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Química Medicinal: se encarga del diseño de nuevos fármacos, por lo tanto utiliza larestricción conformacional a través de la incorporación de un doble enlace (vinilogía)o el cierre de un anillo.
O
OHHO
H H
O
HOH2C
O
OHHO
H H
O
HOH2C
Cortisol Prednisolona
Antiinflamatorios, aumenta 30 veces la potencia
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N
S
NCH3
CH3
Cl
S
Cl
NCH3
CH3
S
NCH3
CH3
Cl
clorpromacina
clorprotixeno(E-isomer)
clorprotixeno(Z-isomer)
cis neuroléptico mucho más potente que el trans y los isómeros saturados
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PhO
OO
N
PhO
OO
N
Oxeladina
Pentoxiverina
Antitusivos de aproximadamente igual potencia
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C A TE G O R ÍA S E S TE R E O Q U ÍM IC A S
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ISOMERÍA GEOMÉTRICA: resultado de la rotación restringida sobre doble enlaces
Diastereoisómeros: diferentes propiedadesfisicoquímicas y espaciales
C C C C
AA BA
A A
C B
A A
C B
Groups B and C are cis Groups B and C are trans
C B C A
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ISOMERÍA GEOMÉTRICA (diastereoisómeros)
Isómero trans 14 veces más activo
H H
OH
HO
Estradiol
trans -dietilestilbestrol
HO
OH
cis -dietilestilbestrol
HO OH
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A B
C
A B
C
A B
C
A B
Groups A, B, and C are all cis Groups A and B are cis, and C is trans to A and B
C
Isomería geométrica en ciclos
![Page 25: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/25.jpg)
Isomería geométrica en ciclos
OCOCH3
H
H
N+(CH3)3
OCOCH3
H
H
(CH3)3+N
cis trans
Acetilcolina: trans= muscarínico (dextrógiro) cis = nicotínico ?
![Page 26: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/26.jpg)
QUIRALIDAD Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA
La quiralidad no es condición para que una sustancia presente efecto farmacológico
Si una sustancia activa es quiral se debe averiguar cuál es la orientación espacial
de los átomos responsable de la actividad.
Legislación para la venta de fármacos quirales
![Page 27: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/27.jpg)
Mecanismo de acción de los fármacos:
a) Fármacos estructuralmente inespecíficos (propiedades físicoquímicas)
b) Fármacos estructuralmente específicos (interacción selectiva con biomolécula)
![Page 28: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/28.jpg)
¿ Por qué la estructura 3-D es importante en el diseño de fármacos y en la interacción receptor-fármaco?
Las matrices biológicas (proteínas, ácidos
nucleicos y biomembramas) tienen estructuras tri-dimensionales complejas que determinan cuales
moléculas son potenciales candidatos para “ocupar ounirse a tales bioestructuras”
Hipótesis de Easson-Stedman: la adaptación del centro estereogénico al receptor se requiere al menos la interacción
por tres puntos y sólo uno de los enantiómeros podría establecerlas
![Page 29: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/29.jpg)
COMPLEMENTARIEDAD en la INTERACCIÓN de la MICROMOLÉCULA (principio activo) conla BIOMACROMOLÉCULA (receptor) es esencialpara el efecto farmacológico.
FARMACODINAMIA: estudia la interacción fármaco-receptor
FARMACOCINÉTICA: estudia el “camino”recorrido por un fármaco en el organismopara llegar desde la forma farmacéutica enque fue administrado hasta el receptor.
![Page 30: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/30.jpg)
Los fármacos útiles en terapéutica actualmente actúan sobre cerca de 70 enzimas y 25 receptores, fundamentalmente como
inhibidores enzimáticos o antagonistas. Un número menor actúa como agonistas de
receptores o inhibidores de canales iónicos.
La quiralidad es una poderosaherramienta en el diseño de fármacos
(objetivo de la Química Medicinal)
![Page 31: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/31.jpg)
¿ Por qué los enantiómeros tienen el potencial de exhibir propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes?
La vida se desarrolla en un medio “asimétrico”.
El cuerpo humano es un sistema quiral y como tal es capaz de
diferenciar entre enantiómeros
![Page 32: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/32.jpg)
Significancia FARMACODINÁMICA de la ESTEREOISOMERÍA
Lo complejos “fármaco quiral-receptor”resultan diastereotópicos y por lo tanto
la actividad farmacológica será diferente cuali y cuatitativamente para ambos.
Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de potencia entre enantiómeros se asocia a compuestosde elevado índice terapéutico y una pequeña diferenciade actividad entre enantiómeros se asocia a compuestosde bajo índice terapéutico
![Page 33: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/33.jpg)
Principios activos ópticamente puros se van usando cada vez con mayor
frecuencia, dado que incluyen ventajasrespecto del uso de mezclas:
- disminuyen la dosis ( hasta la mitad de lo establecido para la mezcla racémica)
- reducen los efectos laterales
- mejoran la actividad farmacológica
![Page 34: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/34.jpg)
Medida de la potencia relativa de un enantiómerorespecto del otro:
COEFICIENTE EUDÍSMICO= actividad eutómero actividad distómero
Eutómero: enantiómero más activo
Distómero: enantiómero menos activo
(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutómero)
(S)-(+)-adrenalina: 130 (distómero)
R/S= 45
R/S= 71(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutómero)
(S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distómero)
Potencia broncodilatadorarespecto de (-)-noradrenalina
![Page 35: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/35.jpg)
Un isómero activo y el otro inactivo
(-)-Metildopa(Aldomet)
antihipertensivo
(S)-Ibuprofeno(Ibupirac)
antiinflamatorio
HO
HO
COOH
CH3H2N
COOH
H
La actividad farmacológica es, o parece deberse a uno de los estereoisómeros
![Page 36: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/36.jpg)
Ambos isómeros tienen similar actividadcuali y cuantitativa
R/S-Flecainida(Tambocor)
antiarrítmico
OF3C
O CF3
NH
O
NH*
![Page 37: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/37.jpg)
Ambos isómeros tienen similar actividadcuali y pero diferente potencia
R/S-propranolol (Propanolol) S 100 veces más activo en bloquear losreceptores-adrenérgicos que R
OH
O NH*
![Page 38: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/38.jpg)
R /S-warfarina: S 8veces más activo que Ranticoagulante, antitrombótico
R /S-verapamilo: (-) 5-18 veces más activo que (+)bloqueante AV, antiarrít-mico
O O
OH O
*
NCN
H3CO
H3CO
OCH3
OCH3
*
![Page 39: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/39.jpg)
Un isómero tiene la actividad deseada,pero el otro es tóxico!!!
Talidomida
NH
N
O
OO
ONH
N
O
OO
O
(S)-talidomida
teratogénico
(R)-talidomida
sedativo
La actividad farmacológica difiere cuali y cuantitativamente entre los estereoisómeros
![Page 40: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/40.jpg)
Cada isómero tiene una actividad diferente
N
O
O
(2S, 3R)-(+)-propoxifeno (analgésico)(2R, 3S)-(-)-propoxifeno (antitusivo) 32
Dextro y levopropoxifeno
![Page 41: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/41.jpg)
Se desarrolla el racemato aún con propiedades indeseables en un isómero
S / R-ketaminaanestésico vs.alucinógeno
NH
Cl
O
*
![Page 42: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/42.jpg)
La combinación de isómeros tiene ventajas terapéuticas
rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de cuatro diastereoisómeros en partes iguales y actúa como y -bloqueantes.R,R-dilevalol: -bloqueante, efectos hepatotóxicosmayores que la mezcla y no se comercializó.
NH
HO
H2NCOHO H
HH3CR
R
![Page 43: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/43.jpg)
Indacrinona: ambos enantiómeros son uricosúricos, peroel (-) es más potente natriurético. Colocando en la forma farmacéutica una relación 4:1 (+:-) se optimizan ambosefectos respecto del uso de la mezcla racémica o de unenantiómero puro
Cl
Cl
HOOCCH2O
O
CH3
![Page 44: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/44.jpg)
Significancia FARMACOCINÉTICA de la ESTEREOISOMERÍA
A) ABSORCIÓN: principios activos quirales son absorbidos por difusión pasiva o por transporte activo( L-DOPA), aunque casi no hay difusión pasiva estereoselectiva.
TRANSPORTE ACTIVO ESTEREOSELECTIVO
F rel = (-)-D-metotrexate = 0.025 (vía oral) (+)-L- metotrexate
![Page 45: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/45.jpg)
B) DISTRIBUCIÓN: la estereoselectividad de este proceso puede llevar a la deposición de en enantiómero en un tejido particularUNIÓN A PROTEÍNAS: es estereoselectiva para muchos fármacos
Principio activo Fracción libre Relación (+) (-) (+/-)
ibuprofeno 0.006 (S) 0.004 (R) 1.5propranolol 0.203 0.176 (S) 1.2verapamilo 0.064 0.110 (S) 0.6warfarina 0.012 (R) 0.009 (S) 1.3
![Page 46: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/46.jpg)
C) METABOLISMO: xenobióticos enantioméricos puedenunirse con diferente afinidad a las enzimas “metabolizantes”con las que forman complejos diastereoméricos
C1) Estereoselectividad respecto al sustrato
Principio activo Clearance Relación (hepático) (+) (-) (+/-)
propranolol: oral 2.78 1.96 1.41 intravenosa 1.21 1.03 1.17 verapamilo: oral (rac) 1.72 7.46 4.30 intravenosa 0.80 1.40 1.75
warfarina: oral 0.23 0.33 1.42
![Page 47: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/47.jpg)
C2) Estereoselectividad respecto al producto:El sistema enzimático es capaz de diferenciar entre los dosgrupos químicamente equivalentes de un centro proquiral
NHHN
O
O
NH
(R)
HN
O
NH
(S)
HN
O
O
OH
HO
O
90 %metabolito 5S 10 %metabolito 5R
![Page 48: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/48.jpg)
C3) Estereoselectividad respecto al sustrato y al producto:Uno de los enantiómeros de la mezcla racémica conduce a un metabolito en el que se forma un nuevo centro estereogénico de forma diastereoselectiva
(S) NH2HO
HO
(S)(R)NH2HO
HO
OH
(S)--metildopa(1R, 2S)--metilnoradrenalina
![Page 49: Estereoquimica](https://reader038.fdocuments.mx/reader038/viewer/2022102621/5571f97d49795991698fb19a/html5/thumbnails/49.jpg)
C) METABOLISMO:Ejemplos interesantes relacionados con la quiralidad:
* (S)-warfarina (activa) es metabolizada por el C-P450IIC9* (R)-warfarina es metabolizada por el C-P450IIIA4
- cimetidina inhibe al C-P450, pero no a la isoenzima P450IIC9- metronidazol inhibe al P450IIC9 lo que causa gran efecto sobre la warfarina racémica
RACEMIZACIONES / INVERSIÓN DE CONFIGURACIÓN:
(R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno dado como racemato todo resulta farmacoló- gicamente activo
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D) EXCRECIÓN: la excreción renal y hepática puedenser estereoselectivas y afectar la cantidad de fármacoenantiopuro remanente
Principio activo Clearance renal Relación (+) (-)
tocainida 55 55 1.0 terbutalina 2.7 1.5 1.8
pindolol 453 (R) 534 (S) 1.34 Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido porcimetidina la relación cae al 1.26, por bloqueo del clearence.
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D) INTERACCIÓN ENTRE FÁRMACOS
E) POLIMORFISMO
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Las diferencias farmacocinéticas entre enantiómeros son terapéuticamente relevantes cuando hay diferencias
farmacodinámicas importantes entre ambos.
La comparación del efecto farmacológico de dos enantiómeros permite sacar conclusionesa cerca del requerimiento estereoquímico del receptor, si tal efecto es independiente de la farmacocinética de ambos.
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FDA: Food and Drug Administration
Década del ‘90 comenzó a dar pautas para desarrollar entidades terapéuticas que exhiben estereoisomerismoA) La identidad del producto racémico , la calidad, potencia y pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista estereoquímico
B) El perfil farmacocinético y la potencial interconversión entre enantiómeros debe establecerse en animales y humanos.
C) Si la farmacocinética de ambos enantiómeros es diferente debe estudiarse completa para cada uno.
D) La actividad farmacológica de cada uno debe establecerse en relación al máximo efecto observado
E) Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racémico son suficientes
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¿ Por qué la quiralidad de los fármacoses un conocimiento importante para los
futuros farmacéuticos?
La tendencia actual en la comercializaciónde fármacos presenta un rápido incremento en la venta de principios activos ópticamente
puros a expensas de aquirales.
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En el año 2000 los fármacos quirales, ya sea comercializadas como mezclas racémicas o
enantioméricamente puros dominan el mercado farmacéutico.
IMPORTANTE: entender cómo la quiralidad afecta a la interacción fármaco-receptor.
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RECEPTORES NICOTÍNICOS: ANTAGONISTAS
Podemos encontrar : - antagonistas de los receptores ganglionares (NN) que no distinguen entre el sistema nervioso simpático y parasimpático,sin utilidad terapéutica - antagonistas de la placa neuromotora o bloqueantes neu-romusculares (NM): Extracto de Chondodendron tomentosum =curare, cloruro de (+)-tubocurarina
N
NO
OH
H3C CH3
H3C H
H H
OHH3CO
OOCH3
2 Cl-
+
+
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Distancia nicotínica o “curarizante” en las uniones neuromusculares: 1,4 nm
9-10 nm
8 nm
Sitios de unión de la ACh
Cys
S
N+ N+
Interacción de los derivadosde bis-amoniocuaternario:distancia 1.4 nm
Bloqueadores neuromusculares se usan como coadyuvantes de laanestesia general (relajación de músculo esquelético)
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A) competitivos, estabilizantes, no despolarizantes opaquicurares: (+)-tubocurarina, vencuronio, pancuronio
Bloquean al canal iónico en la forma de reposo cerrado, por la doble unión antes propuesta, ocupan el sitio de la ACh pero no puedenintroducir la cabeza catiónica en el surco del receptor, compiten con ACh y revierten su acción en presencia de inhibidores de la acetilcoli-nesterasa
N
O
H
O
N+
O
R
O
R
2 Br-
+
R= H VencuronioR= CH3 Pancuronio
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N
H3CO
OCH3
O
CH3
H
OCH2
SO3-
+
2
Atracurio (besilato): fármaco blando (inactivaciónmetabólica, rápida, predecible y controlada)
Diseñado a partir de (+)-tubocurarina y suxetonio que por eliminación de Hofmann a pH sanguíneo se va administrandohasta acabar cirugías.
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Por reducción de la cadena hasta una distancia de 0.7 nm entrelos N, se desarrollaron derivados activos y selectivos sobre el receptor ganglionar (distancia nicotínica en ellos 0.7 nm), a losderivados se los llama ganglioplégicos y se usaron como antihiper-tensivos, pero por efectos secundarios se han dejado. Importancia: permitieron conocer la diferente topología entre el receptor nicotínico ganglionar (NN) y neuromuscular (NM)
N+
N+
2 X-
hexametonio
N+
X
N+2 X-
X= CH2 pentametonioX= S tiametonioX= NCH3 azametonio
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B) despolarizantes o leptocurares: Suxametonio, decametonioinhibidores no competitivos, su acción bloqueadora va precedida de una despolarización breve e indeseable del receptor, dado que emulan a la ACh entrando al receptor, pero se mantienen unidos más tiempo que ella, al no repolarizarse la membrana finalmente se relaja.No revierten la acción de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Suxametonio (útil terapéuticamente) es el análogo blando deldecametonio, se hidroliza muy rápidamente dando bloqueo breve
N+ N+
2 X-
decametonio
N+
ON+
2 X-
( )10
OO
O
succinilcolina o suxetoniodistancia entre N+: 1.35 nm