ESTABILIDAD DE

MEDICAMENTOS

Un factor importante en el aseguramiento de la calidad de los medicamentos (eficacia y seguridad)

CARACTERÍSTICAS DE LA CALIDAD

DE MEDICAMENTOS

Eficacia.

Seguridad.

Biodisponibilidad.

Velocidad de disolución de tabletas.

Dureza de tabletas.

Friabilidad de tabletas

Color de tabletas.

Peso de tabletas.

Viscosidad de una suspensión.

Estabilidad.

CONTROL DE CALIDAD

• La producción de medicamentos

obtener productos perfectos.

• Si se conseguiría este ideal no fuera necesario realizar control de calidad de los diferentes lotes.

• Cada lote, por ejemplo, el 100% de tabletas pesarían exactamente 500 mg, tal como se proyectó.

Estabilidad de

Medicamentos

Un producto farmacéutico está

expuesto a diversos factores:

Estabilidad de principios activos (p.a.)

Interacción entre p.a. y excipientes

El proceso de fabricación (mezclado, secado)

La forma farmacéutica (compresión, disolución)

El sistema de envase, revestimiento, cierre

Condiciones ambientales durante el transporte,

almacenamiento, manipulación.

TIEMPO TRASNCURRIDO ENTRE LA

FABRICACION Y SU USO.

ESTABILIDAD

La ESTABILIDAD es definida como el grado de

resistencia a los cambios físicos y químicos.

Es el tiempo en la cual un producto mantiene, a

través de su periodo de almacenamiento (vida de

estantería) y uso las mismas propiedades y

características que tiene al momento de su

manufactura.

¿Qué importancia tiene el estudio

de la estabilidad de los

medicamentos?

Eficacia (no menos del 90% activo)

Seguridad (productos de degradación tóxicos)

Prestigio (mantener el nombre de marca)

Economía (pérdidas lotes fallidos o por retiro de

mercado)

Competencia profesional (Calidad Pfizer,

Roche, Grunental frente a Lab. Portugal,,

Induquímica, Bios)

Tipos de Estabilidad de

medicamentos

Química (interacciones entre p.a. y excipientes, pH)

Física (temperatura, vibración)

Microbiológica (contaminación microbiana)

Terapéutica

Toxicológica (contaminación

microbiana

Factores que influyen en la velocidad

de degradación de medicamentos Factores externos:

Temperatura Humedad Oxígeno Monóxido de carbono Luz Sonido Movimiento

Factores propios: pH Tamaño de partícula Contenido de agua Tipo de envase Grado de contaminación

Reacción química

Colisión de reactantes (moléculas o iones)

Número de colisiones

Concentración de reactantes

Colisiones efectivas

Moléculas energéticamente activadas

Colisión rica en energía

Velocidad de reacción química

Reacciones mas comunes

Oxido reducción

Hidrólisis

Descarboxilación

Racemización

Reacciones fotoquímicas

Energía ultrasónica Radicales libres

Radiación ionizante sólidos y

soluciones

Molecularidad de reacción

Es el número de moléculas

de reactantes incluidas en cada

estado de transición de una reacción

Br2(g) ↔ 2Br (g)

Ácido maleico → Ácido fumárico

Calor

H2(g) +I2↔ 2HI(g)

2NO + O2 → 2NO2

2NO → N2O2

N2O2 + O2 → 2NO2

Orden de reacción

mn

mn BAKdt

dc)(

Expresa la influencia de la concentración

de los reaccionantes sobre la velocidad

de reacción.

nA + mB E

Descrita en función del tiempo

mn

mn BAKdt

dc)(

C= concentración de especies reaccionantes

[A] y [B] concentración de reactivos A y B

K = Constante de Velocidad a T° determinada

n y m = orden de reacción

n+m = orden total de la reacción

Orden de reacción

Kdt

dc

Kcdt

dc

2Kcdt

dc

Cuando n = 0, ( Orden cero, K = Mol. h/L)

V es independiente de la cc de reactivos

Cuando n = 1, ( Orden uno, K = h-1)

V es dependiente de la cc de reactivos

Cuando n = 2, ( Orden dos, K = L/h.Mol)

V es dependiente de la cc de 2 reactivos

Mol/L

Mol/L

Mol/L

Tiempo (h)

Tiempo (h)

Tiempo (h)

mn

mn BAKdt

dc)(

Orden de reacción

CH3COOC2H5 + NaOH (sol) CH3COONa + C2H5OH

Velocidad = K ( CH3COOC2H5 )1 ( NaOH )1

Orden total = 1 + 1 = 2

Ecuaciones para determinar el t90

(tiempo de vida útil)

La ecuación de velocidad de orden cero es:

At = A0 - K0 t t1/2 = A0/2K0 t90 =A0/10K0

Para orden uno:

Ln A = Ln A0 - K t t1/2 = 0,693/K t90 =0,105/K

Efecto de la temperatura en la

velocidad de degradación

K = A e(-Ea/RT)

Ecuación de

Arrhenius Donde:

K = Constante de velocidad de reacción de algún orden

A = Constante dependiente de del sistema

Ea = Energía de activación

T = Temperatura absoluta ºK ( 1 ºC = 273.16 ºK)

R = Constante universal de los gases ( 8.31 J/ºK - mol;

1,987 cal /ºK - mol) .

Formas de la ecuación de

Arrhenius

Energía de activación de

moléculas medicamentosas

Compuesto Reacción Ea (Kcal/mol)

Acido ascórbico

Aspirina

Atropina

Benzocaina

Cloramfenicol

Epinefrina

Procaina

Tiamina

Oxidación

Hidrólisis

Hidrólisis

Hidrólisis

Hidrólisis

Oxidación

Hidrólisis

Hidrólisis

23

14

14

19

20

23

14

20

El rango usual de Ea es de aproximadamente 12 a 24 Kcal/mol

con valores de inicio entre 19 y 20 Kcal/mol.

Determinación de la vida en

estantería

La predicción de la vida en estantería debe

adoptarse tras un estudio analítico diseñado

cuidadosamente de los diferentes componentes de

cada producto farmacéutico.

Garret y Carper, determinaron el t90 de preparaciones

farmacéuticas, utilizando métodos de ensayos

acelerados, sustentados sobre principios de cinética

química .

Determinación de la vida en estantería

K 40ºC

K 50ºC

K 60º

K 70º

C

O

N

C

E

N

T

R

A

C

I

Ó

N

Tiempo (h)

70ºC

60ºC

50ºC

40ºC

30ºC

25ºC

20ºC

Log K

→

1/T ºK

Ejemplo Para la sulfacetamida, la constante de primer orden en la región de

pH (5-11) es 9 x10-6 s-1 a 120ºC. La energía de activación es 22,9

Kcal/mol a pH 7, 4. Calcular la vida de estantería a 25ºC.

)393

1

298

1(

)987.1)(3.2(

9.22)(log

120

25

K

K06.4)(log

120

25

K

K

5

120

25107.8 x

K

K)109()107.8( 165

25 sxxK

11025 1085.7 sxK sx

sxt 8

11090 1034.11085.7

105.0

añost 25.490

t90 =A0/10K0

Consideraciones de la FDA

La frecuencia en los ensayos es cada 3 meses el primer ano, cada 6 meses el segundo y luego anualmente, incluyendo el periodo desde la elaboración hasta la administración.

El número de lotes es de tres, es decir se trabaja por triplicado, elaborados en plantas piloto, pero con las mismas características de la producción a gran escala.

Estos ensayos deben realizarse dentro y fuera de su envase.

Consideraciones de la FDA

Un cambio significativo en los ensayos , significa:

Pérdida del 5% de su potencia

Cantidad del producto de degradación mayor que el limite.

El producto excede en su pH límite.

La disolución excede los límites para 12 tabletas o cápsulas.

Fallo en las apreciaciones de color, separación de fases, resuspendibilidad, dureza, sedimentación, entre otras consideradas para el acaso importante.