ESPAÑOL 2008. Rta periodontal del huésped con diabetes. Periodontology 2000

7/28/2019 ESPAOL 2008. Rta periodontal del husped con diabetes. Periodontology 2000

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En la ltima dcada se ha reconocido que la enfermedadperiodontal no es simplemente una enfermedad infecciosalocalizada, sino que se trata de una enfermedad inflamato-ria crnica, latente en el hospedador. Los pacientes diab-ticos parecen responder a la agresin bacteriana de formaexagerada, en comparacin con los que no tienen diabetes,

a travs de diversos mecanismos posibles, adems de desa-rrollar formas ms graves de enfermedad inflamatoria pe-riodontal. A su vez, estas formas graves de enfermedad pe-riodontal actan, en dichos pacientes, de modo tal que sereduce la sensibilidad a la insulina, lo que se conoce comoresistencia a la insulina. Ello, adems, contribuye a la in-duccin de una hiperglucemia, as como de una hiperinsu-linemia, que son factores de riesgo importantes para las com-plicaciones vasculares diabticas. Por otra parte, estudiosrecientes han sugerido que dichos estados inflamatorios la-tentes favorecen la disfuncin renal y la dislipidemia diab-tica, que son factores de riesgo importantes para la ateros-clerosis. Finalmente, todos estos trastornos dan por resultado

que se incremente el riesgo de coronariopatas, que consti-tuyen la causa principal de mortalidad y morbilidad en laspersonas diabticas. De este modo, parece que las respues-tas exageradas del hospedador, en el caso de las personasdiabticas con periodontitis avanzada, aceleran en ltimainstancia los trastornos vasculares propios de la diabetes,al menos en parte, a travs de la inflamacin periodontal. Elobjetivo de este artculo de revisin es resumir los conoci-mientos actuales sobre la relacin bidireccional entre la dia-betes y la enfermedad periodontal, as como sus complica-ciones, adems de proporcionar futuras estrategias para laprevencin y el tratamiento de la enfermedad periodontalen pacientes diabticos.

Patogenia de la enfermedad periodontalen pacientes diabticos

Se ha afirmado que la diabetes de tipo 2 es una enferme-dad del sistema inmunitario innato (59). Entre los indiciossobre el aumento de la inflamacin en la diabetes destacanel incremento en las concentraciones de un marcador in-flamatorio, la protena C reactiva (67), as como en las con-centraciones de las citocinas proinflamatorias, el factor denecrosis tumoral (TNF-) (93) y la interleucina 6 (IL-6)(60). La ligera elevacin de dichos marcadores inflamatoriosde fase aguda predice el futuro desarrollo de diabetes de tipo

2 en personas no diabticas (61). Con respecto a la diabetes

de tipo 1, se sabe bien que la patogenia de esta enfermedades distinta de la de la diabetes de tipo 2. La autoinmunidadfrente a las clulas del pncreas es la causa principal de laenfermedad. De este modo, durante la destruccin de lasclulas , el sistema inmunitario del hospedador puede es-tar exacerbado, configurando un estado muy similar al de

una inflamacin crnica. De hecho, se sabe que los valoresde IL-6 tambin se elevan en pacientes con diabetes de tipo1 (77). El sistema inmunitario innato se activa de forma si-milar en individuos obesos, un estado prediabtico impor-tante que est experimentando un drstico crecimiento enlas sociedades occidentales y orientales. El estado de infla-macin crnica que se observa en los individuos obesos esel resultado, en gran medida, del aumento de la secrecinde adipocitocinas, como consecuencia de la acumulacinde adipocitos maduros. Varias de las adipocitocinas mejorcaracterizadas son, en esencia, las mismas citocinas proin-flamatorias citadas, como TNF- e IL-6. Esta ltima es uninductor fundamental de las protenas de fase aguda, como

la protena C reactiva (PCR) (18). De hecho, las concentra-ciones de TNF-, IL-6 y PCR se encuentran elevadas, en con-junto, en las personas obesas, independientemente de la pre-sencia o la ausencia de diabetes, y disminuyen con unaprdida de peso adecuada (37, 49). De este modo, el sistemainmunitario innato se activa tanto en los pacientes con dia-betes de tipo 1 y 2, como en los individuos obesos.

Entonces, cul es la causa principal de activacin del sis-tema inmunitario innato en los pacientes con una diabetes

ya establecida? Tras el desarrollo de una diabetes, la hiper-glucemia parece ser una causa importante del aumento dela actividad del sistema inmunitario innato, tanto en la dia-betes de tipo 1 como en la de tipo 2. Recientemente, se hadescrito que la hiperglucemia se asocia con un incremento

en la actividad de las proteincinasa C-y C-, as como enla actividad in vitrode la proteincinasa activada por mit-genos (MAPK) p38 y el factor de transcripcin NF-B (fac-tor nuclear B), lo que contribuye al aumento de la trans-cripcin y la secrecin de IL-6 (12). Se ha demostrado,tambin, que la hiperglucemia induce TNF- a travs del es-trs oxidativo y de la actividad de la MAPK p38 en los mo-nocitos (24). Tambin se ha descrito una mayor liberacinde superxido por parte de los monocitos ante una con-centracin elevada de glucosa, a travs de la proteincinasaC- (82). Adems, se produjo un incremento agudo en la ac-tividad de la proteincinasa C de la membrana en individuosnormales al inducir una hiperglucemia en dichos individuos

(5). De este modo, el eje hiperglucemia-proteincinasa C pa-

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Periodontology 2000 (Ed Esp), Vol. 18, 2008, 157-161

La respuesta periodontal

del hospedador con diabetesFUSANORI NISHIMURA, YOSHIHIRO IWAMOTO YYOSHIHIKO SOGA

Copyright Blackwell Munksgaard

PERIODONTOLOGY 2000ISSN 0906-6713

Copyright Grupo ArsXXIde Comunicacin, S.L.

PERIODONTOLOGY 2000 (Ed Esp)ISSN 1695-1808


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rece ser una causa importante de aumento en la actividadde los monocitos de los pacientes diabticos.

Tal como se ha descrito previamente, el tejido adiposoacumulado en los individuos obesos secreta diversas mol-culas con actividad biolgica, denominadas adipocitocinas,la mayor parte de las cuales comparte su naturaleza con lascitocinas proinflamatorias (88). De hecho, se ha identificado

un gran repertorio de genes inflamatorios en el tejido adi-poso por medio de anlisis de expresin gnica (87, 90). Es-tudios recientes han sugerido que, en las personas obesas,la infiltracin del tejido adiposo con macrfagos podra serun elemento integrante de estos cambios inflamatorios (88).Los adipocitos secretan concentraciones reducidas de TNF-,el cual estimula posteriormente, en los preadipocitos y lasclulas endoteliales, la expresin y secrecin de la protenaquimiotctica de monocitos tipo 1 (MCP-1), la cual atraemonocitos y macrfagos hacia el tejido adiposo (88). Losmacrfagos reclutados, en colaboracin con los adipocitos,secretan grandes cantidades de citocinas proinflamatorias,como la IL-6 y el TNF-, lo cual conduce a la formacin deun crculo vicioso inflamatorio.

Debido a las razones expuestas, en las primeras etapas dela diabetes de tipo 1, en la etapa de obesidad sin diabetesque se corresponde con frecuencia con un estado predia-btico y en la etapa de diabetes establecida con hiperglu-cemia, el sistema inmunitario innato parece estar activadodurante todo el curso clnico de la diabetes. Resulta intere-sante el hecho de que todas estas etapas, la diabetes de tipo1 en jvenes (45), el estado de obesidad sin diabetes (70) yla diabetes de tipo 2 en adultos (53), se asocien con un au-mento en la prevalencia de enfermedad periodontal. De estemodo, la activacin de las respuestas de los monocitos enestos trastornos son mecanismos importantes estrecha-mente asociados con un incremento en la gravedad de la

enfermedad inflamatoria periodontal (fig. 1).

Enfermedad periodontal y resistenciaa la insulina

Se ha sugerido que la inflamacin origina un aumento dela resistencia a la insulina (16). Hasta la fecha, se ha de-mostrado que varias molculas son responsables de la in-duccin de resistencia a la insulina, como el TNF- (26, 27),

la resistina (73) y los cidos grasos libres (3). Entre estas mo-lculas, se ha encontrado que el TNF- se expresa de formaabundante en el tejido adiposo de los individuos obesos dia-bticos. Los ratones que carecen del gen de TNF-, as comode su receptor, no desarrollan resistencia a lo insulina, in-cluso cuando se alimentan con una dieta rica en grasas (81).

Aunque el TNF-a es una de las citocinas inflamatorias queoriginan resistencia a la insulina mejor caracterizadas, va-rios estudios han descrito que la IL-6 tambin genera dicharesistencia (41, 69). Resulta interesante el hecho de que laIL-6 parece suprimir de forma selectiva la accin de la in-sulina en los hepatocitos (36, 72).

Los monocitos de los pacientes diabticos son preactiva-dos por la hiperglucemia (5, 12, 24, 82). Estos individuos tien-den a desarrollar una periodontitis avanzada, tal como se hadocumentado. De este modo, es posible que la infeccin pe-riodontal estimule an ms a los monocitos y macrfagoscirculantes, as como a los macrfagos residentes en los te-

jidos, como las clulas de Kupffer. Los macrfagos circulan-tes activados pueden ser atrados hacia el tejido adiposo, talcomo se ha sealado, y pueden expresar cantidades an ma-

yores de TNF-, lo que da lugar a un aumento de la resis-tencia a la insulina en dichos individuos. Los macrfagos re-sidentes en los tejidos, como las clulas de Kupffer, tambinpueden ser activados por la infeccin periodontal. Las clu-las de Kupffer activadas expresan grandes cantidades de IL-6,lo que conduce a la estimulacin de los hepatocitos, lo que

a su vez produce un aumento de la sntesis y la secrecin de

Nishimura et al.

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Fig. 1. Mecanismo hipottico que seala a la exacerbacin del sistema inmunitario innato, como elemento clave en la induccin de for-

mas ms avanzadas de enfermedad periodontal, en pacientes diabticos de tipo 1 y 2, y en individuo obesos.

Diabetes de tipo 1

Diabetes de tipo 2

Obesidad

Hiperadipocitocinemia(factor de necrosis tumoral , interleucina 6,protena quimiotctica de monocitos 1, y otros)

Hiperadipocitocinemia(factor de necrosis tumoral , interleucina 6,protena quimiotctica de monocitos 1, y otros)

Respuesta autoinmunitaria

Hiperglucemia

Hiperglucemia

Hiperactivacinde la

proteincinasa CExacerbacin de las

respuestas inmunitarias

del hospedadorPeriodontitis

avanzada


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protenas de fase aguda, como la PCR (18). Las clulas deKupffer activadas tambin expresan cantidades superiores deTNF-, lo que da lugar al aumento de la resistencia a la in-sulina en el hgado. Recientemente se ha descrito que la imi-tacin de un estado de inflamacin crnica subaguda me-diante la activacin leve de del factor de transcripcin NF-Ben el hgado de ratones transgnicos origina una resistencia

a la insulina, tanto local como sistmicamente (4).Los pacientes con periodontitis avanzada muestran un au-mento en las concentraciones de IL-6 y PCR, en compara-cin con los controles sanos, desde un punto de vista sist-mico y bucal (46). Adems, estos marcadores inflamatorios,as como las concentraciones de TNF-, se reducen con elxito del tratamiento periodontal (9, 29, 30). Todos estos da-tos respaldan el hecho de que la enfermedad periodontalavanzada origina resistencia a la insulina (54). El rgano quecon mayor probabilidad se ve influido por la infeccin pe-riodontal es el hepatocito, ya que se sabe bien que la PCR esproducida por ste (18). El TNF- circulante tambin puedecausar resistencia a la insulina en las clulas musculares (8),as como en los adipocitos (75). Tambin se ha descrito el pa-

pel del TNF- circulante en la resistencia a la insulina en loscasos de diabetes gestacional (89). En conjunto, resulta evi-dente que los efectos beneficiosos informados del tratamientoperiodontal sobre el control metablico de la diabetes estnmediados por la mejora en la sensibilidad a la insulina (22).

Enfermedad periodontal y disfuncin renal

Tambin se ha sugerido la implicacin de la inflamacin enla disfuncin renal (40), en especial en la nefropata diabtica(11, 19, 52). Se ha descrito la infiltracin de los macrfagos enla nefropata diabtica (17). Se observa la expresin de MCP-

1 en las lesiones caractersticas de la nefropata diabtica hu-mana (84) y la expresin de la molcula de adhesin interce-lular 1 (ICAM-1) en el rin de un modelo animal de nefropata(74), lo que permite afirmar que estos tejidos atraen monoci-tos y macrfagos, y que las clulas reclutadas se adhieren a lostejidos. El grado de infiltracin por parte de los macrfagos esproporcional a la progresin de la lesin renal en los ratonesdiabticos (6). Adems, los ratones que carecen de ICAM-1 sonresistentes al dao renal tras la induccin de la diabetes (7,55). Se sabe que los marcadores inflamatorios de fase aguda,como la PCR, aumentan a medida que se reduce la funcinrenal, incluso en la insuficiencia renal previa a la dilisis, loque sugiere que el sistema inmunitario innato desempea unpapel importante no slo en la patogenia de la nefropata dia-

btica, sino tambin en la de la insuficiencia renal crnica (40).Resulta an ms importante el hecho de que los sujetos dia-bticos con nefropata tienen una incidencia mayor de enfer-medad cardiovascular que aquellos sin nefropata, y se consi-dera que dicha insuficiencia renal es un factor de riesgoindependiente para las enfermedades cardiovasculares, tantoen los individuos con diabetes de tipo 1 (48) como en los in-dividuos con diabetes de tipo 2 (85).

Recientemente, se ha descrito la asociacin entre las en-fermedades inflamatorias periodontales y la nefropata dia-btica, as como con la disfuncin renal. Los pacientes coninsuficiencia renal, en especial aquellos que requieren dili-sis, parecen desarrollar una enfermedad periodontal ms

grave (51). Adems, la inflamacin periodontal avanzada es

proporcional al trastorno renal, tanto en poblaciones diab-ticas (39) como en la poblacin general, que incluye cerca deun 10% de individuos diabticos (38). En los pacientes dia-bticos, el grado de infeccin periodontal se asocia con unamicroalbuminemia, lo que indica que la inflamacin perio-dontal se asocia con la fase inicial de la nefropata (39). Enla poblacin general, la enfermedad periodontal se asocia

con una reduccin de la tasa de filtracin glomerular (38).De este modo, la asociacin entre la enfermedad periodon-tal y los trastornos renales parecen ser bidireccionales. Talcomo se ha descrito previamente, se sabe bien que la dis-funcin renal es un factor de riesgo para la aterosclerosis, in-dependientemente de otros factores de riesgo clsicos, comola hiperglucemia y la hiperlipidemia, en los pacientes con ne-cesidad de dilisis renal (44), as como en diabticos (48, 85),lo cual se analizar ms adelante, en este mismo captulo.

Enfermedad periodontal y dislipidemia

La inflamacin crnica y la infeccin tambin pueden ser

influidas por el metabolismo lipdico (34). Tradicionalmente,se ha sugerido que la sepsis originada por bacterias gramne-gativas origina perfiles lipdicos anormales, con un aumentoen la concentracin de lipoprotenas de baja densidad (LDL)

y del colesterol transportado por dichas protenas (c-LDL)(42). Estos autores han sugerido que los cambios en la com-posicin de lipoprotenas plasmticas podran atribuirse auna alteracin de la sntesis heptica, al metabolismo perif-rico o a la captacin heptica de lipoprotenas y sus rema-nentes, lo que indica que la funcin heptica puede desem-pear un papel en los perfiles lipdicos anormales inducidospor la infeccin (42). La propia endotoxina tambin originauna hipertrigliceridemia en un modelo animal (14, 20).

Asimismo, se ha descrito una asociacin entre la enferme-dad periodontal y los perfiles anormales de lpidos. Se ha des-crito la elevacin de las concentraciones de triglicridos, c-LDL

y colesterol total en los pacientes con periodontitis avanzada(32, 47). Adems, un trabajo reciente sealaba que el trata-miento periodontal intensivo daba lugar a una reduccin delas concentraciones de colesterol total y c-LDL, as como en losvalores de la PCR, lo que sugiere que la infeccin y/o la infla-macin periodontal aumentan las concentraciones de c-LDL(10). Asimismo, un estudio reciente ha afirmado que el tamaode partculas de LDL aumentaba tras el tratamiento periodontalslo en los individuos con alta concentracin de lipopolisac-rido en suero, lo que indica que dicho tratamiento periodon-tal tiene un efecto beneficioso sobre los individuos muy infec-

tados (62). El lipopolisacrido (LPS) es un potente estimuladorde la activacin de los macrfagos, lo que conduce al aumentode la oxidacin de c-LDL, as como al incremento en la capta-cin del producto, que constituye un paso importante en laformacin de clulas espumosas (63). Aunque algunos traba-

jos previos sealaban efectos paradjicos de la infeccin o lainflamacin sobre la concentracin srica de colesterol entreprimates y roedores (35), en funcin de los estudios ya descri-tos parece que la enfermedad periodontal aumenta las con-centraciones de colesterol en seres en humanos, como ha sidodemostrado. Dichas diferencias podran ser una manifestacinde la enfermedad periodontal, ya que sta no es una enfer-medad infecciosa aguda debilitante, que produzca un com-

promiso vital directo, sino que se trata de una enfermedad in-

La respuesta periodontal del hospedador con diabetes

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fecciosa persistente, de bajo grado. Adems, parece que la in-feccin periodontal se asocia no slo con dislipidemia, sinotambin con la formacin de clulas espumosas, un paso ini-cial de la aterosclerosis, ya que se ha descrito que la incuba-cin conjunta de algunas bacterias periodontales, comoPorphyromonas gingivalis, con los macrfagos en presencia dec-LDLl transforma a los macrfagos en clulas espumosas (64).

Enfermedad periodontal y aterosclerosis

Las personas diabticas son ms proclives al infarto de mio-cardio que las no diabticas (2). Se calcula que los pacientesdiabticos sin infarto de miocardio previo tienen un riesgo deinfarto tan alto como los no diabticos con infarto previo (25).La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia, as como lahiperglucemia, la disfuncin renal y la dislipidemia, son fac-tores de riesgo independientes para la aterosclerosis (2). Deeste modo, si la infeccin periodontal actuara como un fac-tor de riesgo importante para dicha enfermedad en indivi-duos diabticos, tal como se ha sugerido (76), favorecera los

cambios vasculares a travs de diversos mecanismos distin-tos e independientes (fig. 2), lo que puede estar respaldado,en parte, por el hecho de que un control estricto de glucosaen sangre, por s solo, no es suficiente para reducir de formasignificativa el riesgo de desarrollar trastornos macrovascula-res, como el infarto de miocardio y el ictus, en individuos dia-bticos (79). Trabajos recientes han sealado que la inflama-cin desempea un papel crucial en el desarrollo de laaterosclerosis (68). Un valor elevado de PCR es un buen fac-tor predictivo del futuro desarrollo de una coronariopata (66).

Adems, se considera actualmente que la protena C reactivano es simplemente un marcador sensible de inflamacin, sinoque es una molcula importante que participa de forma ac-

tiva en el establecimiento de lesiones vasculares por mediode diversos mecanismos (65). La PCR favorece la expresinen la superficie celular de ICAM-1 y de la molcula de adhe-sin celular vascular 1 (VCAM-1) (57), as como la secrecinde IL-6 (83) y de MCP-1 (58) en las clulas endoteliales. LaPCR potencia la sensibilidad de las clulas endoteliales antela citotoxicidad mediada por linfocitos T (50). Asimismo, fa-vorece la proliferacin y la migracin de clulas musculareslisas (86). Adems, se une al c-LDL, para dar lugar a un com-

plejo c-LDL/PCR (78), que es fcilmente captado por los ma-crfagos (94), lo que supone un paso inicial importante parala formacin de clulas espumosas. La reduccin de la infla-macin con aspirina es eficaz para disminuir el riesgo de in-farto de miocardio, incluso en varones aparentemente sanos(66), lo que sugiere que los tratamientos antiinflamatoriospueden ser, en el futuro, estrategias teraputicas eficaces en

los individuos proclives a la aterosclerosis, como es el caso delos diabticos con enfermedad periodontal avanzada.

Estrategias futuras para el tratamientode la enfermedad periodontal con diabetes

Tal como se ha expuesto, los mecanismos fundamentalespor los que los individuo obesos diabticos y prediabticos sonproclives a una periodontitis avanzada parecen estar media-dos por una exacerbacin de la respuesta inmunitaria del hos-pedador, en especial de las respuestas innatas (fig. 1). La in-feccin o inflamacin periodontal exacerba an ms dichasrespuestas, lo que conduce a la aceleracin en el desarrollo de

complicaciones diabticas, como la nefropata y los trastornosmacrovasculares (fig. 2). De hecho, un estudio reciente ha de-mostrado que la enfermedad periodontal avanzada predice lamuerte por insuficiencia cardiorrenal en indios Pima con dia-betes de tipo 2 (71). De este modo, la prevencin de la enfer-medad periodontal en pacientes diabticos que tienen mayorriesgo de periodontitis se convierte en un aspecto importante.

Recientemente se ha desarrollado un nuevo frmaco pararecuperar la sensibilidad a la insulina en personas diabticascon resistencia a la insulina, en especial las que son obesas.Este frmaco, la tiazolidinediona, es conocido como glitazona.La glitazona activa, esencialmente, un receptor nuclear, el re-ceptor g activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-)

(43). Entre las actividades de ste, se encuentra la reduccindel tamao de los adipocitos maduros, y el aumento en el n-mero de adipocitos premaduros pequeos, lo que reduce laexpresin de varios genes caractersticos de los adipocitos ma-duros, como el de TNF- (56). La glitazona tambin suprimela produccin de IL-6 inducida por el LPS de P. gingivalisy deFusobacterium nucleatumen los adipocitos (91). Resulta inte-resante el hecho de que se haya demostrado que la glitazonaacta como un agente antiinflamatorio sobre clulas inmuni-

Nishimura et al.

160

Fig. 2. Esquema hipottico que seala que la enfermedad perio-

dontal en pacientes diabticos exacerba la aterosclerosis vascular

por medio de una inflamacin persistente de bajo grado, as como

a travs de la aceleracin de la resistencia a la insulina, la nefro-

pata diabtica y la dislipidemia, todas las cuales constituyen cl-

sicos factores de riesgo. Estos factores, finalmente, conducen a un

aumento en el riesgo de desarrollo de complicaciones macrovas-

culares, como el infarto de miocardio y el ictus.

Diabetes

aceleracin

Inflamacin

Factores deriesgo clsicos

Exacerbacinde cambios

aterosclerticos

Complicaciones macrovasculares Infarto de miocardio Ictus

Enfermedad periodontal

Resistencia a la insulina

Nefropata diabtica

Dislipidemia


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tarias, como los monocitos (31), y que se hayan sugerido susposibles efectos beneficiosos en las enfermedades autoinmu-nitarias, como la artritis reumatoide (33), la encefalomielitisautoinmunitaria (15) y la miocarditis autoinmunitaria (92).Tambin se ha sugerido que este agente mejora la nefropatadiabtica (28). De este modo, si fuera antiinflamatorio, estefrmaco podra ser beneficioso tambin para impedir la pro-gresin de la enfermedad periodontal en pacientes diabticos.

Otro candidato es el frmaco hipolipidemiante, estatina.sta inhibe, en esencia, la actividad de la enzima 3-hidroxi-

3-metil-glutaril-coenzima A-reductasa, que es limitante de lavelocidad de sntesis del colesterol (23). Sin embargo, tam-bin se ha descrito el efecto pletropo de este frmaco, in-cluido el antiinflamatorio (13). De hecho, se ha descrito el po-sible efecto de la estatina sobre la inhibicin de la nefropatadiabtica (80). La estatina reduce las concentraciones de PCR,

y se ha demostrado un efecto antiinflamatorio que es inde-pendiente de su reduccin del colesterol (1). Se ha halladoque la administracin de estatina a ratones diabticos su-prime la actividad del factor NF-B en los riones, ademsde bloquear la expresin de ICAM-1 y la posterior infiltracinpor macrfagos (80). Adems, se ha demostrado reciente-mente, que el tratamiento de los monocitos de pacientes con

enfermedad de Crohn con estatina reduce la secrecin de

MCP-1 y de TNF-, los cuales estaban muy potenciados enlos monocitos de pacientes con enfermedad de Crohn, encomparacin con los de individuos sanos, lo que sugiere unaposible estrategia para reducir la migracin de los macrfa-gos hacia los tejidos inflamados en dichos pacientes (21).

Puesto que estos frmacos ya estn comercializados, se-ra interesante observar sus efectos sobre la prevencin delcomienzo y la progresin de la enfermedad inflamatoria pe-riodontal en pacientes diabticos (fig. 3). Si se parte de la no-cin de que la enfermedad periodontal asociada a la diabe-

tes es una alteracin de la inmunidad innata, dicho abordajepodra dar, en ltimo trmino, una respuesta a esta cuestin.

Agradecimientos

Este trabajo ha sido financiado por una subvencin (n15209071, n18791593, n17390562 y n17209066) de la So-ciedad Japonesa para la Promocin de la Ciencia.

Periodontology 2000, Vol. 43, 2007, 245-253

Bibliografa disponible en la versin electrnica

de la revista: www.ArsXXI.com/PERIO

La respuesta periodontal del hospedador con diabetes

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Fig. 3. Si se supone que la exacerbacin en la respuesta del hospe-

dador es la causa principal del desarrollo de formas ms avanza-

das de enfermedad periodontal en individuos diabticos, las es-

trategias antiinflamatorias podran protegerlos del desarrollo de

una periodontitis grave. Se ha sugerido que los agonistas del re-

ceptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), ya co-

mercializados para el tratamiento de la resistencia a la insulina, y

las estatinas, comercializadas para tratar la hipercolesterolemia,

muestran efectos pletropos, entre los que se encuentran aquellos

de tipo antiinflamatorio. Los efectos de dichos frmacos sobre la

prevencin de la enfermedad periodontal daran una respuesta, al

menos parcial, a dicha cuestin.

Sensibilizacin a la insulina

Resistencia a la insulina

DiabetesObesidad

Exacerbacinde la respuestadel hospedador

Reduccin del colesterol

Estatinas

Antiinflamatorio?

Antiinflamatorio?

Periodontitis avanzada

Agonista de PPAR(glitazona)

Dislipidemia


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La respuesta periodontaldel hospedador con diabetes

Fusanori Nishimura, Yoshihiro Iwamotoy Yoshihiko Soga

Bibliografa

1. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM; PRINCE In-

vestigators. Effect of statin therapy on C-reactive protein le-

vels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRIN-

CE): a randomized trial and cohort study. J Am Med Assoc

2001: 286: 6470.

2. Bierman EL. George Lyman Duff Memorial Lecture. Athero-

genesis in diabetes.Arterioscler Thromb1992: 12: 647656.

3. Boden G, Chen X, Ruiz J, White JV, Rossetti L. Mechanisms

of fatty acid-induced inhibition of glucose uptake. J Clin

Invest1994: 93: 24382446.

4. Cai D, Yuan M, Frantz DF, Melendez PA, Hansen L, Lee J,

Shoelson SE. Local and systemic insulin resistance resulting

from hepatic activation of IKK- and NF-B. Nat Med2005:11: 183190.

5. Ceolotto G, Gallo A, Miola M, Sartori M, Trevisan R, Del

Prato S, Semplicini A, Avogaro A. Protein kinase C activity is

acutely regulated by plasma glucose concentration in human

monocytes in vivo. Diabetes1999: 48: 13161322.

6. Chow F, Ozols E, Nikolic-Paterson DJ, Atkins RC, Tesch GH.

Macrophages in mouse type 2 diabetic nephropathy: cor-

relation with diabetic state and progressive renal injury.

Kidney Int2004: 65: 116128.

7. Chow FY, Nikolic-Paterson DJ, Ozols E, Atkins RC, Rollin

BJ, Tesch GH. Intercellular adhesion molecule-1 deficiency is

protective against nephropathy in type 2 diabetic db/db

mice.J Am Soc Nephrol2005: 16: 17111722.

8. Ciaraldi TP, Carter L, Mudaliar S, Kern PA, Henry RR. Effectsof tumor necrosis factor-alpha on glucose metabolism in

cultured human muscle cells from nondiabetic and type 2

diabetic subjects. Endocrinology1998: 139: 47934800.

9. DAiuto F, Parkar M, Andreou G, Suvan J, Brett PM, Ready

D, Tonetti MS. Periodontitis and systemic inflammation:

control of the local infection is associated with a reduction in

serum inflammatory markers.J Dent Res2004: 83: 156160.

10. DAiuto F, Nibali L, Parkar M, Suvan J, Tonetti MS. Shortterm

effects of intensive periodontal therapy on serum inflam-

matory markers and cholesterol.J Dent Res2005:84: 269273.

11. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P, Bruseghin M, Cernigoi

AM, Saller A, Plebani M, Fioretto P. Acute-phase markers of

inflammation and glomerular structure in patients with type

2 diabetes.J Am Soc Nephrol2005: 16(Suppl. 1): S78S82.12. Devaraj S, Venugopal SK, Singh U, Jialal I. Hyperglycemia

induces monocytic release of interleukin-6 via induction of

protein kinase -a and -. Diabetes2005: 54: 8591.

13. Diomede L, Albani D, Sottocorno M, Donati MB, Bianchi

M, Fruscella P, Salmona MD. In vivo anti-inflammatory effect

of statins is mediated by nonsterol mevalonate products.

Arterioscler Thromb Vasc Biol2001: 21: 13271332.

14. Feingold KR, Staprans I, Memon RA, Moser AH, Shigenaga

JK, Doerrler W, Dinarello CA, Grunfeld C. Endotoxin rapidly

induces changes in lipid metabolism that produce hypertri-

glyceridemia: low doses stimulate hepatic triglyceride pro-

duction while high doses inhibit clearance.J Lipid Res1992:

15. Feinstein DL, Galea E, Gavrilyuk V, Brosnan CF, Whitacre

CC, Dumitrescu-Ozimek L, Landreth GE, Pershadsingh HA,

Weinberg G, Heneka MT. Peroxisome proliferator-activated

receptor-gamma agonists prevent experimental autoimmu-

ne encephalomyelitis.Ann Neurol2002: 51: 694702.

16. Fernandez-Real JM, Ricaet RW. Insulin resistance and inflam-

mation in an evolutionary perspective: the contribution of

cytokine genotype/phenotype to thriftiness. Diabetologia

1999: 42: 13671374.

17. Furuta T, Saito T, Ootaka T, Soma J, Obara K, Abe K, Yoshi-

naga K. The role of macrophages in diabetic glomerulos-

clerosis.Am J Kidney Dis1993: 21: 480485.

18. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic

responses to inflammation. N Engl J Med1999: 340: 448454.

19. Gomes MB, Nogueira VG. Acute-phase proteins and microal-

buminuria among patients with type 2 diabetes. Diabetes Res

Clin Pract2004: 66: 3139.

20. Gouni I, Oka K, Etienne J, Chan L. Endotoxin-induced hy-

pertriglyceridemia is mediated by suppression of lipopro-

tein lipase at a post-transcriptional level.J Lipid Res1993: 34:

139146.

21. Grip O, Janciauskiene S, Lindgren S. Circulating monocytes

and plasma inflammatory biomarkers in active Crohns di-

sease: elevated oxidized low-density lipoprotein and the

anti-inflammatory effect of atorvastatin. Inflamm Bowel

Dis2004: 10: 193200.

22. Grossi SG, Skrepcinski FB, DeCaro T, Robertson DC, Ho AW,

Dunford RG, Genco RJ. Treatment of periodontal disease in

diabetics reduces glycated hemoglobin.J Periodontol1997:

68: 713719.

23. Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of

hypercholesterolemia. N Engl J Med1988: 319: 2433.

24. Guha M, Bai W, Nadler JL, Natarajan R. Molecular me-

chanisms of TNF alpha gene expression in monocytic cells

via hyperglycemia-induced oxidant stress-dependent and

independent pathways.J Biol Chem2000: 273: 1772817739.

25. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M.Mortality from coronary heart disease in subjects with type

2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior

myocardial infarction. N Engl J Med1998: 339: 229234.

26. Hotamisligil GS, Budavari A, Murray D, Spiegelman BM.

Reduced tyrosine kinase activity of the insulin receptor in

obesity-diabetes. Central role of tumor necrosis factor-alpha.

J Clin Invest1994: 94: 15431549.

27. Hotamisligil GS, Murray DL, Choy LN. Tumor necrosis fac-

tor alpha inhibits signaling from the insulin receptor. Proc

Natl Acad Sci U S A1994: 91: 48544858.

28. Imano E, Kanda T, Nakatani Y, Nishida T, Arai K, Motomura

M, Kajimoto Y, Yamasaki Y, Hori M. Effect of troglitazone on

microalbuminuria in patients with incipient diabetic ne-

phropathy. Diabetes Care1998: 21: 21352139.29. Iwamoto Y, Nishimura F, Nakagawa M, Sugimoto H, Shikata

K, Makino H, Fukuda T, Tsuji T, Iwamoto M, Murayama Y..

The effect of antimicrobial periodontal treatment on circu-

lating tumor necrosis factor-alpha and glycated hemoglo-

bin level in patients with type 2 diabetes. J Periodontol

2001: 72: 774778.

30. Iwamoto Y, Nishimura F, Soga Y, Takeuchi K, Kurihara M,

Takashiba S, Murayama Y. Antimicrobial periodontal treat-

ment decreases serum C-reactive protein, tumor necrosis

factor-alpha, but not adiponectin levels in patients with

chronic periodontitis.J Periodontol2003: 74: 1231 1236.

31. Jiang C, Ting AT, Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit pro-

duction of monocyte inflammatory cytokines. Nature1998:

391: 8286.


7/9

32. Katz J, Flugelman MY, Goldberg A, Heft M. Association

between periodontal pockets and elevated cholesterol and

low density lipoprotein cholesterol levels. J Periodontol

2002: 73: 494500.

33. Kawahito Y, Kondo M, Tsubouchi Y, Hashiramoto A, Bishop-

Bailey D, Inoue K, Kohno M, Yamada R, Hla T, Sano H. 15-

deoxy-delta(12,14)-PGJ(2) induces synoviocyte apoptosis

and suppresses adjuvant-induced arthritis in rats. J Clin

Invest2000: 106: 189197.

34. Khovidhunkit W, Memon RA, Feingold KR, Grunfeld C.

Infection and inflammation-induced proatherogenic chan-

ges of lipoproteins.J Infect Dis2000: 181: S462S472.

35. Khovidhunkit W, Kim MS, Memon RA, Shigenaga JK, Moser

AH, Feingold KR, Grunfeld C. Effects of infection and in-

flammation on lipid and lipoprotein metabolism: mecha-

nisms and consequences to the host. J Lipid Res2004: 45:

11691196.

36. Klover PJ, Zimmers TA, Koniaris LG, Mooney RA. Chronic

exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance

in mice. Diabetes2003: 52: 27842789.

37. Kopp HP, Kopp CW, Festa A, Krzyzanowska K, Kriwanek S,

Minar E, Roka R, Schernthaner G. Impact of weight loss on

inflammatory proteins and their association with the insulin

resistance syndrome in morbidly obese patients.Arterioscler

Thromb Vasc Biol2003: 23: 10421047.

38. Kshirsager AV, Moss KL, Elter JR, Beck JD, Offenbacher S,

Falk RJ. Periodontal disease is associated with renal insuf-

ficiency in the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC)

study.Am J Kidney Dis2005: 45: 650657.

39. Kuroe A, Taniguchi A, Sekiguchi A, Ogura M, Murayama Y,

Nishimura F, Iwamoto Y, Seino Y, Nagasaka S, Fukushima

M, Soga Y, Nakai Y. Prevalence of periodontal bacterial in-

fection in non-obese Japanese type 2 diabetic patients: re-

lationship with C-reactive protein and albuminuria. Horm

Metab Res2004: 36: 116118.

40. Lacson E Jr, Levin NW. C-reactive protein and end-stage re-

nal disease. Semin Dial2004: 17: 438448.41. Lagathu C, Bastard JP, Auclair M, Maachi M, Capeau J, Caron

M. Chronic interleukin-6 (IL-6) treatment increased IL-6 se-

cretion and induced insulin resistance in adipocyte: preven-

tion by rosiglitazone. Biochem Biophys Res Commun2003:

311: 372379.

42. Lanza-Jacoby S, Wong SH, Tabares A, Baer D, Schneider D.

Disturbance in the composition of plasma lipoproteins

during gram-negative sepsis in the rat. Biochim Biophys Acta

1992: 1124: 233240.

43. Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA, Wilkison WO,

Willson TM, Kliewer SA. An antidiabetic thiazolidinedione

is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activa-

ted receptor gamma (PPAR gamma).J Biol Chem1995: 270:

1295312956.44. Liu Y, Coresh J, Eustace JA, Longenecker JC, Jaar B, Fink NE,

Tracy RP, Powe NR, Klag MJ. Association between cholesterol

level and mortality in dialysis patients: role of inflamma-

tion and malnutrition.J Am Med Assoc2004: 291: 451459.

45. Loe H. Periodontal disease. The sixth complication of dia-

betes mellitus. Diabetes Care1993: 16: 329334.

46. Loos BG, Craandijk J, Hoek FJ, Wertheim-van Dillen PM, van

der Velden U. Elevation of systemic markers related to car-

diovascular diseases in the peripheral blood of periodontitis

patients.J Periodontol2000: 71: 15281534.

47. Losche W, Karapetow F, Pohl A, Pohl C, Kocher T. Plasma

lipid and blood glucose levels in patients with destructive

periodontal disease.J Clin Periodontol2000: 27: 537541.

48. Manske CL. Coronary artery disease in diabetic patients with

nephropathy.Am J Hypertens1993: 6: 367S374S.

49. Monzillo LU, Hamdy O, Horton ES, Ledbury S, Mullooly C,

Jarema C, Porter S, Ovalle K, Moussa A, Mantzoros CS. Effect

of lifestyle modification on adipokine levels in obese subjects

with insulin resistance. Obes Res2003: 11: 10481054.

50. Nakajima T, Schulte S, Warrington KJ, Kopecky SL, Frye RL,

Goronzy JJ, Weyand CM. T-cell-mediated lysis of endothe-

lial cells in acute coronary syndrome. Circulation2002: 105:

570575.

51. Naugle K, Darby ML, Bauman DB, Lineberger LT, Powers R.

The oral health status of individuals on renal dialysis. Ann

Periodontol1998: 3: 197205.

52. Navarro JF, Mora C, Maca M, Garca J. Inflammatory para-

meters are independently associated with urinary albumin

in type 2 diabetes mellitus.Am J Kidney Dis2003: 42: 5361.

53. Nelson RG, Shlossman M, Budding LM, Pettitt DJ, Saad MF,

Genco RJ, Knowler WC. Periodontal disease and NIDDM in

Pima Indians. Diabetes Care1990: : 836840.

54. Nishimura F, Murayama Y. Periodontal inflammation and

insulin resistance lessons from obesity.J Dent Res2001: 80:

16901694.

55. Okada S, Shikata K, Matsuda M, Ogawa D, Usui H, Kido Y,

Nagase R, Wada J, Shikata Y, Makino H. Intercellular adhes-

ion molecule-1-deficient mice are resistant against renal

injury after induction of diabetes. Diabetes2003: 52: 2586

2593.

56. Okuno A, Tamemoto H, Tobe K, Ueki K, Mori Y, Iwamoto K,

Umesono K, Akanuma Y, Fujiwara T, Horikoshi H, Yazaki Y,

Kadowaki T. Troglitazone increases the number of small

adipocytes without the change of white adipose tissue mass

in obese Zucker rats.J Clin Invest1998: 101: 13541361.

57. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ETH. Direct proinflammatory

effect of c-reactive protein on human endothelial cells. Cir-

culation2000: 102: 21652168.

58. Pasceri V, Cheng JS, Willerson JT, Yeh, ET. Modulation of

creactive protein-mediated monocyte chemoattractant pro-tein-1 induction in human endothelial cells by antiather-

osclerosis drugs. Circulation2001: 103: 25312534.

59. Pickup JC. Inflammation and activated innate immunity in

the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care2004: 27:

813823.

60. Pickup JC, Mattock MB, Chusney GD, Burt D. NIDDM as a

disease of the innate immune system: association of acute-

phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome

X. Diabetologia1997: 40: 12861292.

61. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM.

Creactive protein, interleukin 6, and risk of developing type

2 diabetes mellitus.J Am Med Assoc2001: 286: 327334.

62. Pussinen PJ, Mattila K. Periodontal infections and atheros-

clerosis: mere associations? Curr Opin Lipidol2004: 15: 583588.

63. Pussinen PJ, Vilkuna-Rautiainen T, Alfthan G, Palosuo T,

Jauhiainen M, Sundvall J, Vesanen M, Mattila K, Asikainen S.

Severe periodontitis enhances macrophage activation via

increased serum lipopolysaccharide. Arterioscler Thromb

Vasc Biol2004: 24: 21742180.

64. Qi M, Miyakawa H, Kuramitsu H. Porphyromonas gingivalis

induces murine macrophage foam cell formation. Microb

Pathog2003: 35: 259267.

65. Rattazzi M, Puato M, Faggin E, Bertipaglia B, Zambon A,

Pauletto P. C-reactive protein and interleukin-6 in vascular

disease: culprits or passive bystanders?J Hypertens2003: 21:

17871803.


8/9

66. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens

CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular

disease in apparently healthy men. N Engl J Med1997: 336:

973979.

67. Rodriguez-Moran M, Guerrero-RomeroF. Increased levels of

C-reactive protein in noncontrolled type II diabetic subjects.

J Diabetes Complications1999: 13: 211215.

68. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J

Med1999: 340: 115126.

69. Rotter V, Nagaev I, Smith U. Interleukin-6 (IL-6) induces

insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and

tumor necrosis factor-alpha, overexpressed in human fat

cells from insulin-resistant subjects.J Biol Chem2003: 278:

4577745784.

70. Saito T, Shimazaki Y, Sakamoto M. Obesity and periodonti-

tis. N Engl J Med1998: 339: 482483.

71. Saremi A, Nelson RG, Tulloch-Reid M, Hanson RL, Sievers

ML, Taylor GW, Shlossman M, Bennett PH, Genco R, Knowler

WC. Periodontal disease and mortality in type 2 diabetes.

Diabetes Care2005: 28: 2732.

72. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Mooney RA. Interleukin-6

induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes

2002: 51: 33913399.

73. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR,

Wright CM, Patel HR, Ahima RS, Lazar MA. The hormone

resistin links obesity to diabetes. Nature2001: 409: 307312.

74. Sugimoto H, Shikata K, Hirata K, Akiyama K, Matsuda M,

Kushiro M, Shikata Y, Miyatake N, Miyasaka M, Makino H.

Increased expression of intercellular adhesion molecule-1

(ICAM-1) in diabetic rat glomeruli: glomerular hyperfil-

tration is a potential mechanisms of ICAM-1 upregulation.

Diabetes1997: 46: 20752081.

75. Szalkowski D, White-Carrington S, Berger J, Zhang B. An-

tidiabetic thiazolidinediones block the inhibitory effect of

tumor necrosis factor-alpha on differentiation, insulins-

timulated glucose uptake, and gene expression in 3T3-L1

cells. Endocrinology1995: 136: 14741481.76. Taniguchi A, Nishimura F, Murayama Y, Nagasaka S, Fu-

kushima M, Sakai M, Yoshii S, Kuroe A, Suzuki H, Iwamoto Y,

Soga Y, Okumura T, Ogura M, Yamada Y, Seino Y, Nakai Y.

Porphyromonas gingivalisinfection is associated with caro-

tid atherosclerosis in non-obese Japanese type 2 diabetic

patients. Metabolism2003: 52: 142145.

77. Targher G, Zenari L, Bertolini L, Muggeo M, Zoppini G.

Elevated levels of interleukin-6 in young adults with type 1

diabetes without clinical evidence of microvascular and

macrovascular complications. Diabetes Care2001: 24: 956

957.

78. Taskinen S, Kovanen PT, Jarva H, Meri S, Pentikainen MO.

Binding of c-reactive protein to modified low-density-

lipoprotein particles: identification of cholesterol as a novelligand for c-reactive protein. Biochem J2002: 367: 403412.

79. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive

blood-glucose control with sulphonylureas or insulin com-

pared with conventional treatment and risk of complications

in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet1998:352:

837853.

80. Usui H, Shikata K, Matsuda M, Okada S, Ogawa D, Yamashita

T, Hida K, Satoh M, Wada J, Makino H. HMG-CoA reductase

inhibitor ameliorates diabetic nephropathy by its pleiotropic

effects in rats. Nephrol Dial Transplant2003: 18: 265272.

81. Uysal KT, Wiesbrock SM, Marino MW, Hotamisligil GS. Pro-

tection from obesity-induced insulin resistance in mice lac-

king TNF-alpha function. Nature1997: 389: 610614.

82. Venugopal SK, Devaraj S, Yang T, Jialal I. Alpha-tocophenol

decreases superoxide anion release in human monocytes

under hyperglycemic conditions via inhibition of protein

kinase C-alpha. Diabetes2002: 51: 30493054.

83. Verma S, Li SH, Badiwala MV, Weisel RD, Fedak PW, Li RK,

Dhillon B, Mickle DA. Endothelin antagonism and inter-

leukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of c-

reactive protein. Circulation2002: 105: 18901896.

84. Wada T, Furuichi K, Sakai N, Iwata Y, Yoshimoto K, Shimizu

M, Takeda SI, Takasawa K, Yoshimura M, Kida H, Kobayashi

KI, Mukaida N, Naito T, Matsushima K, Yokoyama H. Up-

regulation of monocyte chemoattractant protein-1 in tubu-

lointerstitial lesions of human diabetic nephropathy. Kidney

Int2000: 58: 14921499.

85. Wang SL, Head J, Stevens L, Fuller JH. Excess mortality and

its relation to hypertension and proteinuria in diabetic pa-

tients. The World Health Organization Multinational Study of

Vascular Disease in Diabetes. Diabetes Care1996: 19: 305

312.

86. Wang CH, Li SH, Weisel RD, Fedak PW, Dumont AS, Szmitko

P, Li RK, Mickle DA, Verma S. C-reactive protein upregulates

angiotensin type 1 receptor in vascular smooth muscle cells.

Circulation2003: 107: 17831790.

87. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Liebel RL,

Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage ac-

cumulation in adipose tissue.J Clin Invest2003: 112: 1796

1808.

88. Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory

changes in adipose tissue.J Clin Invest2003: 112: 17851788.

89. Winkler G, Cseh K, Baranyi E, Melczer Z, Speer G, Hajos P,

Salamon F, Turi Z, Kovacs M, Vargha P, Karadi I. Tumor

necrosis factor system in insulin resistance in gestational

diabetes. Diabetes Res Clin Pract2002: 56: 9399.

90. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, Sole J,Nichols A, Ross JS, Tartaglia LA, Chen H. Chronic inflam-

mation in fat plays a crucial role in the development of

obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003: 112:

18211830.

91. Yamaguchi M, Nishimura F, Naruishi H, Soga Y, Kokeguchi S,

Takashiba S. Thiazolidinedione (pioglitazone) blocks P. gin-

givalisand F. nucleatum, but not E. coli, lipopolysaccharide

(LPS)-induced interleukin-6 (IL-6) production in adipocy-

tes.J Dent Res2005: 84: 240244.

92. Yuan Z, Liu Y, Liu Y, Zhang J, Kishimoto C, Wang Y, Ma A, Liu

Z. Peroxisome proliferation-activated receptor-gamma li-

gands ameliorate experimental autoimmune myocarditis.

Cardiovasc Res2003: 59: 685694.

93. Zinman B, Hanley AJ, Harris SB, Kwan J, Fantus IG. Circulatingtumor necrosis factor-alpha concentrations in a native Ca-

nadian population with high rates of type 2 diabetes mellitus.

J Clin Endocrinol Metab1999: 84: 272278.

94. Zuwaka TP, Hombach V, Torzewski J. C-reactive protein-

mediated low density uptake by macrophages: implications

for atherosclerosis. Circulation2001: 103: 11941197.


9/9

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