INSTITUTO POLTECNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLOGICAS

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA

SEMINARIO “PANCREAS ENDOCRINO”

FEBRERO-JUNIO 2016

GRUPO: 5QM2EQUIPO: 6

Belmont Coronel Karla Fonseca Camero Karina García Torres Alba Patricia Pérez Mendieta Brenda Lucia

Fecha de Presentación: 18-MAYO-2016

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ÍNDICE

INTRODUCCIÓN: PÁNCREAS ENDOCRINO………………………………………………..(3)

SINTESIS DE INSULINA y SECRECION DE INSULINA…………………………………….(5)

VÍA DE SEÑALIZACIÓN……………………………………………………………………….(7)

ESTIMULO INSULINA ……………………………………………….……………… ….….(9)

RESPUESTA BIOLOGICA DE INSULINA……………………….……………………….(9)

REGULACION DE INSULINA…………………………………………………………….…(9)

CÉLULAS α Y EL GLUCAGÓN…………………………………………………………….…(10)

COMPOSICION QUÍMICA DEL GLUCAGÓN…………………………………………..(11)

BIOSÍNTESIS DEL GLUCAGÓN ……… ……………………………………………….(11)

VÍA DE SEÑALIZACIÓN…………………………………………………………………………(13)

ESTIMULOS PARA LA SECRECIÓN ………………………………………..................(14)

ÓRGANOS BLANCO ……………………………………………………………..................(15)

RESPUESTA BIOLOGICA DEL GLUCAGÓN……………………….…………………….(16)

REGULACIÓN DEL GLUCAGÓN………………………………………………………………(16)

PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON LA INSULINA Y EL GLUCAGÓN…………….…(17)

BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………………………….(18)

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INTRODUCCIÓN: PÁNCREAS ENDOCRINO

El páncreas es una glándula retroperitoneal ubicada por detrás del estómago a nivel de la L1 y L2.

Fig1. Localización del órgano

Se divide en cabeza, cuerpo y cola; la cabeza está enmarcada por el duodeno y su cola se pone en contacto con el bazo. Tiene dos componentes: uno endocrino y otro exocrino; este último está conformado por los acinos pancreáticos que secretan enzimas digestivas al duodeno.

Fig 2.Partes del páncreas

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EL PÁNCREAS ENDOCRINO

El componente endocrino está formado por los islotes de Langerhans que predominan en la cola del páncreas; contienen varios tipos de células siendo tres las principales: alfa (secretan glucagón), beta(secretan insulina) y delta(secretan somatostatina): las hormonas se vierten directamente a la sangre.

Fig.3 Células que se encuentran en el Islote de Langerhans

La función básica de la insulina es unirse con una proteína receptora en la membrana de los músculos, células adiposas y muchas otras células del cuerpo; el receptor activado por la insulina permite una entrada rápida de la glucosa al interior de las células. El efecto de la insulina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono es permitir la captación, almacenamiento y consumo de glucosa en casi todos los tejidos del cuerpo, pero especialmente en los músculos tejido adiposo e hígado. Sobre el metabolismo de las grasas la insulina promueve la lipogénesis. Esta hormona también interviene en el metabolismo de las proteínas y en el crecimiento estimulando el transporte activo de muchos aminoácidos al interior de la célula y la síntesis de proteínas.

El glucagón facilita la transformación del glucógeno hepático en glucosa sanguínea (glucogenolisis), lo que incrementa la glucemia en pocos minutos. La

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somatostatina es un potente inhibidor de la insulina, glucagón y varias secreciones digestivas.

SÍNTESIS DE INSULINA:El gen responsable de la síntesis está en el brazo corto del cromosoma 11. El primerpéptido de su síntesis es la "pre-proinsulina". En el retículo endoplásmico se pliega espacialmente con 2 puentes disulfuros, formándose la "proinsulina". En el Golgi se estructura una membrana alrededor de un número de moléculas, constituyendo un gránulo. Por la acción de enzimas proteolíticas la pro-insulina genera cantidades equimolares de insulina y péptido C. Adicionalmente, existe captación de zinc, formándose moléculas de zinc-insulina. Todo esto formando la insulina rompiendo los enlaces peptídicos entre las 3 partes de la proinsulina, gracias a las enzimas endopeptidasas, las cuales se activan a un pH acido dentro del granulo ( este pH es gracias a la entrada de protones al granulo por medio de una bomba de protones ). La progresión de los gránulos hacia la membrana plasmática se hace a través de microtúbulos impulsados por filamentos ciliares contráctiles y gradientes de potencial electroquímico.Los gránulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis. La insulina en forma de monómeros, junto al péptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. También existe una pequeña secreción de proinsulina (10% de la insulina).

Fig 4. Estructura de la proinsulina

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Fig. 5. Estructura de la insulina en las porciones alfa y beta.

Secreción:

Fig.6 Esquema de la secreción de la insulina en las células Beta del páncreas.

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La secreción de la insulina comienza cuando la glucosa se une a su receptor GLUT 2 provocando que la enzima glucocinasa pasara esta a Glucosa-6-fosfato donde entrara a glucolisis formando como producto piruvato el cual entrara a la mitocondria formando ATP el cual desactiva en canal de K+ sensible a ATP, provocando que la célula se vuelva más positiva debido a la retención dentro de este del K+, así despolarizando a la célula por lo que permite por el canal de Ca 2+dependiente de voltaje entre ese mismo así activando a los microtubulos para ayudar a los gránulos a desechar por exocitosis a la insulina.

VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA

Una vez secretada al torrente sanguíneo, la insulina ejerce efectos metabólicos en las células mediante su unión al receptor de insulina, el cual es un heterotetrámero (α2β2) unido por varios enlaces disulfuro, la subunidad extracelular α se une a la insulina y la unidad transmembranal β traduce la señal por medio de un dominio tirosina cinasa localizado en la porción citoplasmática de este polipéptido

La función más importante de la insulina es contrarrestar la acción de varias hormonas que causan hiperglicemia, por tanto mantiene bajos los niveles de glucosa sanguínea. Además de su papel en la regulación del metabolismo de la glucosa, la insulina estimula la lipogénesis, disminuye la lipólisis, incrementa el transporte de aminoácidos a la célula, modula la trascripción alterando el contenido celular de numerosos ARNm, estimula el crecimiento, la síntesis de ADN y la replicación celular, efectos que son comunes a los de los Factores de Crecimiento similares a la Insulina tipo I (IGF-I) y tipo II (IGF-II) [1]. IGF-I y IGF-II tienen un alto grado de secuencia similar con la insulina, además el receptor de IGF-I es altamente homólogo al receptor de insulina y las vías de señalización intracelulares que son activadas por estas hormonas son muy parecidas Todas las respuestas post-receptor que se inician por la unión de la insulina a su receptor son mediadas como consecuencia de la activación de varias vías de transducción. Estas incluyen la activación de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K), la cual involucra una unión con sustratos del receptor de la insulina (de los cuales hay cuatro: IRS1, IRS2, IRS3 y IRS4) activados por el dominio tirosina cinasa del receptor. PI3K fosforila fosfolípidos de membrana siendo uno de los principales productos el fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). PIP3 se une a los dominios PH de la cinasa dependiente de PIP3 (PDK) permitiendo su activación. Por su lado, PDK fosforila y activa la proteína cinasa B (también conocida como Akt). Akt/PKB es una proteína cinasa específica de Ser/Thr que regula múltiples procesos biológicos incluyendo el metabolismo de glucosa, apoptosis, expresión de genes y la proliferación celular. La estimulación de la cascada de señalización de Akt/PKB a través de IGF/IRS/PI3K activa corriente abajo una serie de objetivos anabólicos incluyendo mTOR, además de inhibir vías catabólicas que incluyen la glucógeno sintasa cinasa 3β (GSK3β, glycogen synthase kinase 3β) y los factores de

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transcripción FOXO (forkhead transcription factors) y sus genes atróficos atrogin-1 y MuRF1

Fig. 7 Cascada de señalización de la insulina

Otra de los mecanismos llevados a cabo, es la traslocación de la glucosa llevada a cabo por la Glut-4 que es un transportador de alta afinidad para la glucosa (Km = 5 mM) que se expresa fundamentalmente en tejido muscular estriado, tejido muscular cardíaco y adipocito. Este transportador no se expresa en tejidos embrionarios (ni pre ni post-implantación) y es único en el sentido de la regulación de su localización en el citosol o en la membrana por la insulina. En condiciones basales, la vasta mayoría de las moléculas de Glut-4 se encuentran localizadas dentro de vesículas en el citosol que forman dos tipos de compartimientos bien definidos, ya que un grupo de estas vesículas responden a la señal de la insulina y otro grupo responde fundamentalmente al estímulo que representa la actividad física. Este comportamiento representa un mecanismo muy fino de regulación del metabolismo de la glucosa que solo permite la entrada de glucosa al tejido muscular cuando es lo suficientemente elevada como para estimular la secreción de insulina y que en última instancia favorecerá la entrada del excedente de glucosa al interior muscular.

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ESTÍMULOS PARA LA SECRECIÓN DE LA INSULINA

Aunque el proceso de estimulación de las células Beta y la secreción de insulina no se comprenda completamente, se sabe que el metabolismo provoca la síntesis de glucosa mediante un precursor de la insulina llamado proinsulina. La proinsulina se transforma en la insulina dentro de las células Beta y esta insulina se almacena entonces en gránulos y se libera en respuesta a ciertos estímulos. La glucosa es el estímulo más importante para la secreción de insulina.

Otros estímulos pueden ser:

Aminoácidos Hormonas tales como:

o Adrenocorticoideso Glucocorticoideso Tiroxinao Estrógenoo ACTHo Hormona del crecimiento

Estimulación vagal Sulfonilurea (droga) Cuerpos cetónicos

RESPUESTA:

: Hígado: estimula la síntesis de glucógeno y de lípidos e inhibe la glucogenolisis y la cetogénesis.: Músculo: estimula la entrada de glucosa y aminoácidos y la síntesis de glucógeno y de proteínas.: Tejido adiposo: estimula la entrada de glucosa y la síntesis de triglicéridos o lipogénesis.

REGULACIÓN DE LA INSULINA

El principal factor regulador de su secreción es la glucemia. Cuando el nivel glucémico se eleva alrededor de un 10% sobre su valor normal (1oo mg %), se libera insulina con una rápida depleción de los gránulos de secreción en las células 13 del páncreas. Este efecto de la glucosa ocurre 30 a 60 segundos después del alza de la glucemia. La glucosa estimula también la síntesis de insulina, pero este efecto se produce en un lapso mayor que el requerido para la liberación de la hormona acumulada en las células b.

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Debido a la acción periférica de la insulina, disminuye la glucemia, lo que a su vez deja de estimular la liberación y síntesis de insulina. Por otra parte, la pancrecozimina, hormona secretada por la mucosa duodenal y gástrica y que, como hemos visto, regula la secreción enzimática del páncreas, tiene características similares al glucagón. Actúa además, al parecer, directamente sobre las células 13 de los islotes de Langerhans y aumenta la secreción de insulina. Esto podría explicar por qué la glucosa administrada por vía oral tiene un mayor efecto estimulante sobre la secreción de insulina que la suministrada por vía endovenosa.

Se ha demostrado experimentalmente que la estimulación del vago aumenta y la adrenalina inhibe la secreción de insulina. Su importancia fisiológica como regulador de la secreción no está, sin embargo, del todo aclarada.

CÉLULAS α Y EL GLUCAGÓN

Es una hormona producida por el páncreas, que se encarga de regular la cantidad de glucosa de la sangre y está implicada en el metabolismo de las glucosas, entre su variedad de funciones, está la de liberar la reserva de glucógeno que se encuentra almacenado en el hígado; provocando así la elevación de glucosa en la sangre cuando hay una falta de ella repentina, estimulando la cantidad de aminoácidos y aumentando la glucosa en mayor cantidad.

Fig.8 Ciclo del glucagón

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COMPOSICION QUÍMICA DEL GLUCAGÓN

Es un péptido de 29 aminoácidos sintetizado y segregado por las células α del páncreas endocrino. La estructura de glucagón es idéntica en todos los mamíferos y ha conservado un alto grado de analogía a lo largo de la evolución.

Fig.9 Estructura química del glucagón

BIOSÍNTESIS DEL GLUCAGÓN.

El glucagón es una hormona peptídica, deriva del procesamiento selectivo por las células α del páncreas las cuales también la secretan. El cerebro, glándulas salivares e intestino sintetizan y secretan péptidos inmunológicamente relacionados con el glucagón.Esta hormona al ser una hormona de origen peptídica va a derivar de un precursor de mayor de tamaño el cual se denomina preproglucagón.El ARNm del preproglucagón se expresa en páncreas e intestino humanos, así como en cé1ulas del núcleo del tracto solitario.

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La estructura del preproglucagón está conformado por un péptidoseñal (PS) compuesto por 20 aminoácidos y una prohormona (proglucagón) formada por 6 exones, que es la región que se transcribe la cual comprende dominios de ARNm funcionalmente diferentes. La prohormona (proglucagón), es capaz de liberar otros péptidos a través de un proceso de post-traducción tejido específico.Los dominios van a ser el polipétido pancreático (GRPP) que constituye el extremo N-terminal de señal característica de las prohormonas, estas prohormonas están destinadas atravesar alguna membrana en su proceso de biosíntesis; luego se encuentra la secuencia que dará lugar al glucagón, después se tiene una secuencia denominada IP-1 el cual es un péptido intermediario, en seguida se encuentra el GLP-1, después se encuentra otra secuencia intermediaria IP-2 y por último la secuencia GLP-2. En la célula el preproglucagón llega al retículo endoplásmico rugoso (RER), aquí el péptido señal se separa de la prohormona (proglucagón) y esta última sale del RER.El procesamiento alternativo al que es sometido el preproglucagón, en los diferentes tejidos, parece ser el resultado de la expresión diferencial de un grupo de enzimas, llamadas prohormonaconvertasas, que tienen capacidad para romper la molécula en lugares específicos de la unión entre aminoácidos . El proglucagón va estar compuesto entonces por los 6 exones, para obtener el glucagón se procesa a nivel de páncreas por acción de enzimas denominadas prehormonaconvertasa 1 y 2, dando origen al glucagón. El páncreas sintetiza predominantemente glucagón. El intestino no sintetiza glucagón, en cambio genera oxytomodulinaglicentina, GLP-1 y GLP-2.El glucagón actúa en el metabolismo de sustratos energéticos y el GLP-1 es la señal intestinal más importante para inducir síntesis y secreción de insulina en el páncreas.

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Fig.10 Biosíntesis del Glucagón

VÍA DE SEÑALIZACIÓN:

Fig. 11 Vía de señalización del glucagón

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Cuando el glucagón sintetizado en el páncreas : 1.- llega al hígado se une a receptores específicos en la membrana celular de los hepatocitos.2.- El receptor a su vez sufren un cambio conformacional de su dominio citoplasmático. La nueva conformación hará posible que se una a una proteína G (una fosfatasa). 3.-Entonces la porteína G reemplazará la molécula de GDP que lleva por una de GTP.4.- Esto modificará la proteína liberando su subunidad alpha que desencadena una cascada de reacciones que acabarán con la formación de glucosa. 5.-La subunidad alpha activará la adenilato ciclasa a partir de ATP, que lo convertirá en AMPc (AMP cíclico)6.-El AMPc a su vez se unirá al enzima cinasa A (también proteína quinasa A, o PKA). PKA está involucrada en el metabolismo de lípidos, además del metabolismo de glucógeno y glucosa del que estamos hablando.7.- PKA al unir AMPc se disociará en dos subunidades la R (reguladora, que mantiene la enzima no funcional) y la C (catalítica). 8.-Una vez la subunidad C liberada fosforilizará para activar a la fosforilasaquinasa. A su vez ésta fosforilará a la fosforilasa b del glucógeno. La fosforilación activará el enzima (denominada fosforilasa a) la cual ya degrada el polímero de glucógeno liberando moléculas individuales de glucosa (glucosa-1-fosfato) que podrán entrar en la glucolisis para la obtención de energía.

ESTÍMULOS PARA LA LIBERACIÓN DE GLUCAGÓN

El principal factor estimulador de la secreción de glucagón es una disminución de la concentración de glucosa en sangre. La coordinación con este efecto estimulador de una hipoglucemia es una acción inhibidora independiente de la insulina. Así, la presencia de insulina reduce o modula el efecto de una baja concentración sanguínea de glucosa para estimular la secreción de glucagón. No obstante, en ausencia de insulina (es decir, diabetes mellitus de tipo I), la respuesta del glucagón a la hipoglucemia se reduce y puede llevar a una grave hipoglucemiaperpetuada.

Hipoglucemia. Ejercicio. Ayuno. Aminoácidos. Estimulo simpático. Estimulo parasimpático. VIP y Acetilcolina GIP, Gatrina y Colecistoquinina (CCK).

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Tabla 1.Factores Estimuladores e inhibidores de la secreción de Glucagón

ÓRGANOS BLANCO

Los efectos primarios del glucagón se producen en el hígado ya que tiene efectos intensos e inmediatos para incrementar la glucogenólisis y la liberación de glucosa en la sangre.En el riñón, el glucagón inhibe la reabsorción tubular de sodio.

Fig12. Órganos Blanco donde causa efecto el glucagón

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Factores estimuladoresAyuno

Disminución de la concentración de glucosa

Aumento de la concentración de aminoácidos (especialmente

arginina)Colecistocinina (CCK)

Agonistas b-adrenérgicosAcetilcolina

Factores estimuladoresAyuno

Disminución de la concentración de glucosa

Aumento de la concentración de aminoácidos (especialmente

arginina)Colecistocinina (CCK)

Agonistas b-adrenérgicosAcetilcolina

Factores inhibidores

Insulina

Somatostatina

Aumento de la concentración de

ácidos grasos y de cetoácidos

RESPUESTA BIOLÓLGICA:

Aumenta la concentración de glucosa en sangre: El glucagón aumenta la concentración de glucosa en sangre por medio de las siguientes acciones coordinadas: (1) El glucagón estimula la glucogenólisis y, simultáneamente, inhibe la formación de glucógeno a partir de la glucosa. (2) El glucagón aumenta la gluconeogénesis al disminuir la producción de fructosa 2,6-bisfosfato, que reduce la actividad fosfofructocinasa. Así, el sustrato es dirigido hacia la formación de glucosa. Los aminoácidos son utilizados para la gluconeogénesis, y los grupos amino resultantes son incorporados a la urea.

Aumenta la concentración en sangre de ácidos grasosy de cetoácidos: El glucagón aumenta la lipólisis e inhibe la síntesis de ácidos grasos, lo que desvía también los sustratos hacia la gluconeogénesis.Los cetoácidos ácido b-hidroxibutírico y ácido acetoacético se producen a partir de ácidos grasos.

REGULACIÓN DEL GLUCAGÓN:

Las acciones del glucagón están coordinadas para aumentar y mantener la concentración de la glucosa en la sangre. Así, los factores que causan la estimulación de la secreción de glucagón son los que informan a las células a de que se ha producido una disminución de la glucosa en sangre.

El principal factor regulador es el nivel de glucosa en sangre. Los bajos niveles de glucosa estimulan de forma directa a las células A, acción que se ve inhibida de forma paracrina por la presencia de insulina.

Los aminoácidos también elevan el glucagón, lo cual es importante para evitar una hipoglucemia provocada por una comida rica en proteínas. En presencia de glucosa este efecto es menor.

Los ácidos grasos libres, en humanos, ejercen un efecto inhibidor sobre la secreción de glucagón.

Los péptidos intestinales secretados en respuesta a la ingesta, provocan liberación de glucagón (CCC y gastrina).

Las catecolaminas, la hormona del crecimiento y los glucocorticoides estimulan su secreción, estos últimos de forma directa y de forma indirecta por su acción sobre el incremento de aa en plasma.

La estimulación simpática a través de receptores alfa adrenérgicos estimulan la liberación de glucagón, siendo ésta una de las vías de

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actuación del estrés. La estimulación vagal y ACh también tienen un efecto estimulador.

PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON LA INSULINA Y EL GLUCAGÓN :

El principal trastorno con implicación de la insulina es la diabetes mellitus. En una forma de diabetes mellitus (tipo I), hay una secreción inadecuada de insulina; en otra forma (tipo II), hay una resistencia a la insulina de los tejidos diana.

Diabetes mellitus insulinodependiente. (tipo I): Está causada por la destrucción de células b, con frecuencia como resultado de un proceso autoinmunitario. Cuando las células b pancreáticas no secretan cantidades adecuadas de insulina, las consecuencias metabólicas son importantes: se alteran los metabolismos de los carbohidratos, las grasas y las proteínas

Tabla.2 Principales cambio en diabetes mellitus tipo I y sus causas

Cambios Causas

Aumento de la concentración de glucosa en sangre

Por una menor captación de glucosa al interior de las células, disminución de la utilización de glucosa y aumento de la gluconeogénesis;

Aumento de la concentración en sangre de ácidos grasos y cetoácidos

Aumento de la lipólisis, aumento de la conversión de ácidos grasos a cetoácidos y disminución de la utilización de cetoácidos por los tejido

Aumento de la concentración de aminoá- cidos en sangre

Por aumento de la degradación de proteínas a aminoácidos. Hay también una pérdida de la masa magra corporal (es decir, un estado catabólico) y pérdida de tejido adiposo.

Diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo II): La diabetes mellitus de tipo II está causada por una regulación por disminución de los receptores de insulina en los tejidos diana y resistencia a la insulina. La insulina suele ser secretada por las células b, pero en concentraciones normales no puede activar los receptores en el músculo, hígado y tejido adiposo; así, la insulina es incapaz de producir sus efectos metabólicos habituales.

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Fig13. Comparación de la diabetes tipo I y tipo II

BIBLIOGRAFIA:1. Segarra E. E. “FISIOLOGÍA DE LOS APARATOS Y SISTEMAS”. 2006.

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