Epidemiologia diagnóstica
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Los tópicos que abordaremos en relación a las PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Tipos y propósitos
de la aplicación
CARACTERÍSTICAS• Validez:
Sensibilidad y Especificidad
• Repetibilidad
• Prevalencia real y aparente
PREDICTIBILIDAD DEL RESULTADO• Valor predictivo del
resultado positivo y negativo
• Formas de mejorar el valor predictivo
• Formas de combinación de técnicas
Una PRUEBA DIAGNÓSTICA es un proceso
simple o en etapas diseñado para detectar signos
clínicos, cambios tisulares o respuestas del
hospedero, por el cual, y a través de un valor
continuo o después de una categorización produce
un resultado: positivo o negativo.
(Greiner y Gardner, 2000)
USOS DE LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS
• Determinar las causas de enfermedad en enfermos clínicos
• Determinar la gravedad de la enfermedad, predecir el pronóstico y determinar la respuesta probable al tratamiento
• Las pruebas de cribado (screening) se utilizan en pacientes aparentemente sanos o sin signos clínicos para buscar una enfermedad subclínica.
Pueden aplicarse con distintos propósitos
• TRATAR: detectar un síndrome o
enfermedad para luego decidir el
tratamiento.
• SEGREGAR: identificar a los animales
enfermos para eliminarlos o separarlos de
la población
• ESTABLECER UN PRONÓSTICO: acerca
de la posibilidad de haber adquirido la
afección de forma subclínica o que un
futuro puede verse afectado por esa
enfermedad de forma clínica.
SIEMPRE ASOCIADOS A LA TOMA DE
DECISIÓN
Diagnóstico a diferentes niveles
• Diagnóstico individual: buscamos caracterizar la enfermedad o afección en el individuo
• Diagnóstico poblacional: el objetivo es saber si la población ha estado expuesta a un patógeno o tener una aproximación de los niveles de infección en el rodeo
Veamos un ejemplo…
El recuento de célulassomáticas en leche es una
prueba diagnóstica que permitemedir de manera indirecta las
infecciones intramamarias
Diagnóstico a nivel de vaca: identificación de vacas afectadas para segregar y ordeñar al final
Diagnóstico a nivel de tanque de leche: estimación del grado de infección en el rodeo y evaluación del impacto económico de la enfermedad
EL RESULTADO DE LA PRUEBA DIAGNÓSTICA COMO UNA APROXIMACIÓN AL ESTADO REAL DE INFECCIÓN O ENFERMEDAD EN UN CONJUNTO DE INDIVIDUOS
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5 0,55 0,6 0,65 0,7 0,75 0,8 0,85 0,9 0,95 1 1,05 1,1 1,15 1,2
Densidad Optica
Núm
ero
de a
nim
ales
No infectados Infectados
Resultado prueba diagnóstica
Estado real de infección o enfermedad
Atributos de la pruebas diagnósticas
Los resultados son similares cuando la prueba es aplicada una y otra vez bajo las mismas condiciones
Grado en que la prueba mide lo que se
supone debe medir
REPETIBILIDAD VALIDEZ
RepetibilidadEs la capacidad de la prueba de producir similares
resultados cuando es aplicada en diferentes
situaciones sobre la misma muestra o por
diferentes personas sobre la misma muestra.
Términos utilizado en la bibliografía: Repetibilidad
Reproducibilidad Fiabilidad
Factores que influyen sobre la variación de los resultados:
INTRA-INDIVIDUAL
• El resultado de la prueba varía en el mismo individuo
• Considerar las condiciones al momento de tomar la muestra
INTRA-OBSERVADOR
• Diferentes resultados obtenidos por el mismo operador utilizando al misma muestra y bajo las mismas condiciones
• > Subjetividad < repetibilidad
INTER-OBSERVADOR
• Diferencias entre observadores
• Estimar cuantitativametneel grado de concordancia
ValidezSENSIBILIDAD
• Probabilidad de que un individuo enfermo (infectado) sea positivo a la prueba. P(T+/infectado).
• Es un atributo de la técnica respecto de los infectados o enfermos
ESPECIFICIDAD• Probabilidad de que un
individuo sano (no infectado) sea negativo a la prueba. P(T-/no infectado).
• Es un atributo de la técnica respecto de los no infectados o sanos
La validez de una técnica diagnóstica se expresa en términos de su Sensibilidad y Especificidad
ENSAYO DE VALIDACIÓN: Tabla 2x2
PRUEBA DE REFERENCIA
INFECTADO NO INFECTADO
PRUEBA A VALIDAR
POSITVO (a) VP (b) FP VP+FP
NEGATIVO (c) FN (d) VN FN+VN
VP+FN FP+VN TOTAL
La enteritis hemorrágica proliferativa porcina es una enfermedad que puede causar serios daños en la producción, por lo que el desarrollo de técnicas diagnósticas para el monitoreo de la misma ha sido motivo de
intensa búsqueda.
Inmunoperoxidasa
Infectado No infectado Total
InmunofluorescenciaPositivo 194 (a) 29 (b) 223 (a+b)
Negativo 17 (c) 1032 (d) 1049 (c+d)
Total 211 (a+c) 1061 (b+d) 1272 (a+b+c+d)
Prueba de referencia o de oro
Prueba sujeta a evaluación
A continuación se presentan datos de un ensayo de validación:
Sensibilidad = P (T+/Infectado) = a/(a+c) = 194/211 = 0,92
Especificidad = P (T-/No infectado) = d/(b+d) = 1032/1061 = 0,97
Inmunoperoxidasa
Infectado No infectado Total
InmunofluorescenciaPositivo 194 (a) 29 (b) 223 (a+b)
Negativo 17 (c) 1032 (d) 1049 (c+d)
Total 211 (a+c) 1061 (b+d) 1272 (a+b+c+d)
92 cerdos positivos a Inmunofluorescencia de cada 100 cerdos con enteritis hemorragica proliferativa por Inmunoperoxidasa
97 cerdos negativos a Inmunofluorescencia de cada 100 cerdos sin enteritis hemorragica proliferativa por Inmunoperoxidasa
Inmunoperoxidasa
Infectado No infectado Total
InmunofluorescenciaPositivo 194 (a) 29 (b) 223 (a+b)
Negativo 17 (c) 1032 (d) 1049 (c+d)
Total 211 (a+c) 1061 (b+d) 1272 (a+b+c+d)
Prevalencia real = P (Infectado/N) = (a+c)/(a+b+c+d) = 211/1272 = 0,166
Prevalencia aparente = P (T+/N) = (a+b)/(a+b+c+d) = 223/1272 = 0,175
175 cerdos positivos a Inmunofluorescencia de cada 1000 cerdos evaluados
166 cerdos infectados utilizando Inmunoperoxidasa de cada 1000 cerdos evaluados
La Sensibilidad y la Especificidad no es un parámetro constante bajo toda circunstancia
Los valores de sensibilidadpueden depender de:
• Estado de la infección• Duración de la infección• Abundancia de parásitos
• Epidemia o endemiaEs decir, de la población de referencia, los individuos
enfermos o infectados
Ya que depende de la población de animales seleccionados en el estudio de validación. Es importante leer eso en los prospectos de las pruebas diagnósticas comerciales.
Los valores de especificidad puedendepender de:
• Otros anticuerpos o reacciones cruzadas
• Factores no específicos (productos vegetales)
• Exposición a otros patógenos (Anticuerpos de Brucela Suis
similares a Yersinia enterocolítica)La población de referencia son los individuos sanos o no infectados
Ejemplos de técnicas
Medición de la condición corporal en las vacas.• Validez: en que grado mide el balance energético• Repetibilidad: grado según el operario
Examen de vísceras en el frigorífico• Validez: identificar el tipo de lesión presente• Repetibilidad: variación entre inspectores
La báscula para pesar animales• Validez: pesa más o menos de lo que animal realmente pesa • Repetibilidad: ajuste para minimizar las oscilaciones
Ejemplos de técnicas
Sero-aglutinación en placas• Validez: si mide realmente la infección• Repetibilidad: cuando es hecha por diferentes personas de la
misma manera no se observan diferencias
Inmunofluorescencia • Validez: detecta el estatus de infección en la célula o produce
reacciones cruzadas• Repetibilidad: diferente personal de laboratorio obtiene los
mismos resultados
Considerando que no existe una prueba completa (perfecta) en términos de Se y Sp…
… se busca reducir la proporción de falsos positivos o negativos dependiendo de las consecuencias que tengan estos individuos mal clasificados en mi decisión sanitaria.
Por Ejemplo, si deseo comprar animales libres de brucelosis y defino el estatus del animal mediante una prueba serológica. ¿En qué atributo de validez enfatizaría?
Por otro lado, ¿qué tipo de técnica preferiría respecto de su Se y Sp si Ud. fuese el vendedor de esos animales?
PRUEBA DE REFERENCIA
INFECTADO NO INFECTADO
PRUEBA A VALIDAR
POSITVO (a) VPSE
(b) FP1-SP VP+FP
NEGATIVO(c) FN1- SE
(d) VNSP FN+VN
VP+FN FP+VN TOTAL
El error de clasificación que deseo minimizar depende de la decisión sanitaria a tomar
El dicho popular es “Lo que cuesta duele”, siempre existe una forma de visualizar problemas de forma económica, es decir otorgándole un valor.
¿Qué error de la técnica me resulta más caro si deseo descartar animales tuberculosos del rodeo pero los animales son de alto valor genético? ¿Qué deseo minimizar?
Quiero estar seguro de que el rodeo esta libre de la enfermedad para que me paguen más el litro de leche. ¿En qué priorizo?
Examinando el resultado del diagnóstico desde una perspectiva clínica
Resultado de la prueba
diagnóstica
PRUEBA DE REFERENCIA
INFECTADO NO INFECTADO
PRUEBA A VALIDAR
POSITVO (a) VP (b) FP VP+FP
NEGATIVO (c) FN (d) VN FN+VN
VP+FN FP+VN TOTAL
• El resultado POSITIVO O NEGATIVO, basado en la prueba que estoy aplicando, puede ser erróneo porque puede ser un Falso negativo o un Falso positivo.
• Existe una proporción de animales clasificados erróneamente en cada grupo ¿cómo se expresan esos valores?
VALORES PREDICTIVOS (VP)Inmunoperoxidasa
Infectado No infectado Total
InmunofluorescenciaPositivo 194 (a) 29 (b) 223 (a+b)
Negativo 17 (c) 1032 (d) 1049 (c+d)
Total 211 (a+c) 1061 (b+d) 1272 (a+b+c+d)
VP positivo = P (Infectado/T+) = a/(a+b) = 194/223 = 0,87
VP negativo = P (No infectado/T-) = d/(c+d) = 1032/1049 = 0,98
87 cerdos con enteritis hemorragica proliferativa porInmunoperoxidasa de cada 100 positivos a Inmunofluorescencia
98 cerdos sin enteritis hemorragica proliferativa porInmunoperoxidasa de cada 100 negativos a Inmunofluorescencia
Relación entre Prevalencia real y Valores predictivos
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
5% 15% 17% 25% 35% 45% 55% 65% 75% 85% 95% 98%
VALO
RES
PRED
ICTI
VOS
PREVALENCIA REAL
VP POSITIVO
VP NEGATIVO
Relación directa entre prevalencia y
VPP
Relación indirecta entre prevalencia y
VPN
Estos son los valores predictivos para los resultados de la prueba de inmunofuoresencia (SE=0.92 SP=0.97)
Formula Bayesiana del Valor Predictivo
Infectado No InfectadoPrueba + Se 1-SpPrueba - 1-Se Sp
P 1-P N
Valor Predictivo del resultado positivoa / ( a + b )
Se * P / (Se * P + (1-Sp) * (1-P))
Valor Predictivo del resultado negativod / ( d + c )
Sp * (1-P) / (Sp * (1-P) + (1-Se) * P)
De esta manera podemos estimar los valores predictivos a partir de conocer la Se y Sp de la técnica y la prevalencia de la enfermedad
¿Qué se puede hacer para incrementar el valor predictivo de la técnica?
Dado que el valor predictivo depende de los índices de validez (SE y
SP) y de la prevalencia real, las estrategias podrían ser:
1. Trabajar sobre grupos de alto riesgo (de mayor prevalencia)
utilizando un indicador de riesgo de ese subgrupo, por ejemplo
edad, exposición especial, incorporaciones recientes, etc.
2. Muestreo repetido sobre los mismos individuos
3. Uso de muestras combinadas (pools)
4. Uso combinado de técnicas: en paralelo o en serie.
Combinación de técnicas
EN PARALELO• Objetivo: Incrementar la
sensibilidad y el VP-
• El individuo es considerado enfermo si al menos una de las pruebas realizadas, resulta positiva
EN SERIE O CONSECUTIVAS
• Objetivo: Incrementar la especificidad y el VP+
• Se utiliza primero una prueba de tamizaje (alta sensibilidad) para posteriormente implementar una prueba confirmatoria (alta especificidad) sobre las muestras resultantes positivas
Combinación en paralelo
Enfermos SanosA o B + 4950 22325 27275A y B - 50 72675 72725
5000 95000 100000
Sensibilidad3800 + 950 + 200 / 5000 99,0%
A + B + = 3800A + B - = 950A - B + = 200
Combinación en serie
Enfermos SanosPrueba + 4750 9500 14250Prueba - 250 85500 85750
5000 95000 100000
Enfermos SanosPrueba + 3800 1425 5225Prueba - 950 8075 9025
4750 9500 14250
Ejemplos de pruebas en serie
Brucelosis (Bovinos)• Prueba de BPA como tamizaje y luego
confirmación de positivos con 2 Mercaptoetanol u otras técnicas.
Enfermedad de Aujezsky (cerdos)• Dos pruebas de ELISA, ELISA screening y el
ELISA confirmación
Las pruebas diagnósticas nos permitirán ver parte de “Iceberg”
ENFERMEDAD SUBCLÍNICA5 terneros sero-positivos por cada 100 terneros en la recría
ENFERMEDAD CLÍNICA1 terneros con tos de cada 100 terneros en la re-cría
MUERTE
ENFERMEDAD SEVERA
ENFERMEDAD MODERADA - LEVE
INFECCIÓN SIN SIGNOS CLÍNICOS DE ENFERMEDAD
EXPUESTOS SIN INFECCIÓN
Friss y Sellers, 1996