Enfermedades Lisososma

8/18/2019 Enfermedades Lisososma

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William Márquez P ■

Enfermedades de depósitoE n f e r m e

lisosomal

E n f e r m e d a d e s d e d e p ó s i t o

l i s o s o m a l

William Márquez P

Médico, MSc

Adriana Linares B.

Pediatra oncohematóloga

Fundación Hospital La Misericordia

Universidad Nacional de Colombia

Las enfermedades de depósito lisosomal (lisosomosis) son un grupo heterogéneo de

aproximadamente cincuenta enfermedades, muchas de las cuales tienen su primeramanifestación en la niñez.

Si bien son de baja frecuencia cada una de

manera individual, como grupo tienen una

frecuencia de 1 en 7000 a 8000 nacidos vivos

y es posible que durante el ejercicio profesional

un pediatra se encuentre con más de una.

Con el cono cimien to de la historia naturalde muchas de estas enfermedades se están

reconociendo cada vez más formas atenuadas

de ellas, de tal manera que es probable que su

frecuencia real sea mayor.

Las manifestaciones clínicas son variables

y muchas de ellas son de carácter progresivo

hacia el deterioro e irreversibles. Muchos de

estos pacientes mueren muy temprano, otros

llegan a la vida adulta, con expectativa de

vida menor y, muchos de ellos, con molestias

y discapacidad relacionadas con la extensióny afectación orgánica de la enfermedad.

Se debe sospechar una enfermedad de

depósito lisosomal especialmente en niños

con antecedentes de hídrops fetal is no inmune,

retardo de crecimiento intrau terino, retraso del

desarrollo, pérdida de ganancias del desarrollo,

hipotonía, visceromegalia, anomalías esqueléti-

cas, aspecto tosco de la cara, signos de deterioro

neurológico y muscular, entre otros.

Aunque se han hecho grandes avances en

las opciones terapéuticas para algunas de estas

enfermedades, en la descripción de los distin-tos fenotipos y en las técnicas de diagnóstico,

la detección clínica de signos precoces sigue

siendo uno de los retos más grandes para el

diagnóstico temprano, antes que se establez-

can lesiones irreversibles, especialmente en

aquellos pacientes para los cuales se dispone

de tratamiento específico.

Debido a la gran cantidad de órganos y

sistemas afectados en muchas de ellas, es ideal

que estos p acientes sean del resorte de grupos

multidisciplinarios en los que se puedan evaluarde manera integral y ofrecer las alternativas

terapéuticas necesarias para todos los problemas

que afectan a estos niños.

En las últimas tres décadas se han hecho

grandes avances en la comprensión de las

lisosomosis y, especialmente, en las opciones

CCA P ■Año 4 Módulo 3 ■ 5


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■ Enfermedades de depósito lisosomal

terapéuticas. Los registros de estas enferme-

dades son una buena herramienta para el

conocimiento de los distintos fenotipos y de

las guías de cuidado de estos pacientes.

Caracterización

La primera descripción de una enfermedad de

depósito lisosomal fue en 1881 por Tay Sachs;

sin embargo, solo en 1955 De Duve descubre

el lisosoma. En 1965, Hers establece la aso-

ciación entre la deficiencia de una enzima y

el desarrollo de una enfermedad de depósito

lisosomal, la enfermedad de Pompe.

El lisosoma

Los lisosomas son pequ eñas organelas situadas

en el citoplasma celular de todas las células,

incluidas leucocitos, eritrocitos y plaquetas.

Están rodeados por una membrana en cuyo

interior se encuentran enzimas hidrolíticas

que llevan a cabo la degradación de una gran

cantidad de macromoléculas producidas por

el catabolismo celular.

El lisosoma es uno de los componentes

del sistema vacuolar o endosomalisosoma.

También hacen parte del mismo el endosoma

temprano (localizado periféricamente) y el

endosoma tardío (de localización perinuclear).

El sistema endosomalisosoma es una cadena

para el transporte y la digestión del material

obtenido por endocitosis con funciones en el

reciclaje y sorting de estas moléculas.

El lisosoma se caracteriza por ser un orga

nelo intracelular con membrana, pH bajo y

contenido de vesículas con enzimas hidrolíti

cas en su interior. La membrana del lisosomacontiene una bomba de protones (bomba de

protones vacuolar), que transporta las molé-

culas del interior al citosol.

Es en el interior del lisosoma donde se

lleva a cabo la degradación de los sustratos.

Los lisosomas tienen otras fu nciones diferentes

a la canalización de moléculas, como repa-

ración de membranas celulares, mediada

por calcio.

Las enzimas lisosomales son glucoproteínas

que se sintetizan en los pliegues del retículo

endoplásmico rugoso. Son trasladadas a la luz

del mismo, donde sufren una Nglucolisación y

son movidas al aparato de Golgi. Allí adquieren

el ligando de manosa 6 fosfato (M6P); para

este proceso requieren la acción secuencial

de dos enzimas, una fosfotransferasa y una

diesterasa.

Solo aquellas que tienen el ligando de

M6P están destinadas al lisosoma; sin este, no

podrán en trar al lisosoma y de esta manera la

destrucción de los sustratos no se llevará a cabo.

No todas las enzimas lisosomales adquieren

el ligando de M6P: la glucocerebrosidasa no

lo requiere, pero aún no es claro este proceso

para ella.

El complejo enzimaligando es transpor-

tado al endosoma tardío donde se disocia y el

receptor es reciclado y devuelto al aparato de

Golgi para transportar una nueva hidrolasa y

la enzima es incluida en el lisosoma por un

endosoma. En el último paso, dentro del lisoso

ma, la enzima sufre un proceso de proteolisis,

plegamiento y agregación.

Patogénesis

Las enfermedades de depósito lisosomal son un

grupo de enfermedades en las que se encuen-

tran defectos en múltiples niveles de la síntesis

y degradación de las hidrolasas lisosomales:

alteraciones de la síntesis y plegamiento, defec-

tos de la activación, defectos en los sustratos ydefectos en las proteínas de membrana.

Según el concepto expresado, la continua

captación lisosomal de material no metabo

lizado produce hipertrofia de los lisosomas

con alteración de la función celular y posible

destrucción de las células afectadas.

6 ■ Precop SCP ■Ascofame


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Wílliam Márquez P ■

Los signos y síntomas de cada una de las

enfermedades reflejan, en general, el patrón

de distribución de los productos naturales no

degradados a causa de la deficiencia enzimática,

pero esta acumulación dentro de los macrófagos

no explica del todo el crecimiento visceral ni

muchas de las manifestaciones. Por ejem plo, en

la enfermedad de Fabry la hipertrofia cardíaca

puede llevar a gran crecimiento cardíaco, pero

menos de 0,5% es material de depósito.

La acumulación del material no degradado

resulta en alteraciones estructurales visibles con

microscopios de luz y electrónico. En algunas

enfermedades la acumulación del material de

depósito lleva al aumento de citoquinas o al

aumento intracelular de óxido nítrico, lo que va

a alterar la función del macrófago.

En los pacientes con afectación neurológica

también se encuentra activación de los macró-

fagos, que es una de las razones por las cuales

hay daño cerebral. O tra alteración notoria es el

aumento del calcio intracelular, que va a con-

tribuir a la muerte neuronal, por ejemplo en la

enfermedad de Gaucher.

La acumu lación extralisosomal del m aterial

de depósito produce alteraciones de la seña-

lización transmembrana e intracelular, lo que

origina alteraciones de la función mitocondrial.

Los eventos secundarios a la acumulación del

material de depósito pueden n o ser susceptibles

de mejorar con el tratamiento y esto debe ser

tenido en cuenta.

La mayoría de estas enfermedades se deben a

una alteración enzimática, pero pueden ser causa-

das por la alteración de más de una vía enzimática;

por ejemplo , la enfermedad de Morquio tiene dosdefectos enzimáticos y le enfermedad de Sanfilippo

cuatro alteraciones.

La gravedad de estas enfermedades está rela-

cionada con la actividad residual de las enzimas; se

considera que existe un umbral para esta actividad

residual, por debajo del cual viene la incapacidad

para manejar el sustrato y la consiguiente acumula-

ción. Se ha demostrado que cambios pequeños en

esta actividad residual puede ocasionar alteraciones

serias en la tasa de acumu lación del sustrato.

En general, se considera que a menor

actividad residual de la enzima más temprana-

mente se iniciarán las manifestaciones clínicas

y por ende su gravedad (en enfermedad de

Gaucher es un poco diferente). En aquellas

enfermedades para las cuales hay terapia de

reemplazo enzimático disponible, mientras

menor actividad residual menos respuesta

clínica se obtendrá.

Las manifestaciones clínicas no se dan

únicamente por el acúmulo del material depo-

sitado, sino por interferencias intracelulares e

intercelulares, especialmente en los mecanismos

de señalización.

Genética

En general, todas son autosómicas recesivas

salvo dos excepciones, las enfermedades de

Hunter y Fabry, que son ligadas con el cromo -

soma X. Se conocen muchos de los genes que

codifican estas enzimas y se han establecido

correlaciones genotipofenotipo para algunas

de ellas, aunque la gran variabilidad fen otípica

indica un alto índice de mutaciones.

Clasificación

Las lisosomosis se clasifican según el material

que se deposita:

■ Esfingolipidosis:

Enfermedad de Gaucher

Enfermedad de NiemannPick tipos A y BEnfermedad de Fabry

Enfermedad de Farber

Ganglios idos is GM1

Enfermedad de Sandhoff

Enfermedad de Tay Sachs

Leucodistrofia metacromática

Enfermedad de Krabbe



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■ Mucopolisacaridosis:

Síndrome de Hurler

Síndrome Scheie

Síndrome de Hunter

Síndrome de Sanfilippo (variantes A, B, C y D )Síndrome de Morquio (variantes A y B)

Síndrome de MaroteauxLammy

Síndrome de Sly

■ Enferm edad por depósito de glucógeno

Tipo II (Pompe)

■ Glucoproteinosis:

Manosidosis

Fucosidosis

Sialidosis

Aspartilglucasaminuria

Enfermedad de Schindler

■ Defectos múltiples de enzimas:

Deficiencia múltiple de sulfatasa

Galactosialidosis

Mucoli pidosis II/III

Mucolipidosis IV

■ Defectos del trans porte lisosomal:

Cistinosis

Enfermedad por depósito de ácido siálico

■ Otras enfermedad es debidas a defectos de

proteínas lisosomales

Enfermedad de Danon

Deficiencia de hialuronidasa

■ Otra s lipidosis :

Enfermedad de NiemannPick C

Enfermedad de Wolman

Lipofucsinosis neuronal ceroide

Esta clasificación agrupa las enfermedades

por grupos con defecto enzimático similar, no

por el tipo de man ifestaciones clínicas, por lo

cual es necesario aclarar que muchas de ellas

pueden tener manifestaciones clínicas muy

similares y alteraciones de vías metabólicas

muy diferentes.

Otra posibilidad es tener alterada la misma

vía metabólica y un amplio espectro de mani-

festaciones clínicas, por lo que la correlación

genotipofenotipo no siempre se da.

Una buena aproximación a la sospecha

de una enfermedad de depósito lisosomal es

tener en cuenta las manifestaciones clínicas

según la edad y a partir de ellas establecer

las posibilidades diagnósticas. Es frecuente

que pacientes con cuadros clínicos atenuados

pasen inadvertidos hasta etapas avanzadas de

la vida.

Manifestaciones clínicas

Las lisosomosis son enfermedades sistémicas

progresivas, pero con evolución variable aun

dentro de la misma enfermedad. Dado que

los lisosomas se encuentran en todas las

células excepto en los eritrocitos maduros,

es posible que cualquier órgano se pueda

afectar por la disfunción de las hidrolasas

lisosomales.

La mayoría de las enfermedades de depó-

sito lisosomal tienen afectación neurológica,

aunque esta afectación no es igual para todas

ellas; en algunas se encuentra en todos los

pacientes y en otras, solo se da en algunos,

con afectación muy grave.

Otra afectación es la del tejido mesenquimal,

que se encuentra en todas las mucopolisaca

ridosis, con disostosis múltiple y compresión

de médula espinal.

El sistema reticuloendotelial se afecta en

todas las esfingolipidosis y es el tejido de mejor

respuesta al tratamiento.

Hay otras manifestaciones clínicas que,

aunque son poco usuales, no se deben dejar

de lado.

Los siguientes son síntomas y signos que

sugieren enfermedad de depósito lisosomal:



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■ Síntomas:

Edema articular

Crisis episódicas de dolor en extremidades

Acroparestesias

Sensibilidad al frío y al calorIntolerancia al ejercicio

Voz gruesa

Infecciones recurrentes como sinusitis, otitis media

y neumonía

■ Signos:

Macrocefalia

Macroglosia

Facies tosca

Hirsutismo

Hernia umbilical e inguinal

Esplenomegalia, hepatomegalia

Hídropsfetalis no inmune

■ Alteracione s de laborato rio y radiológicas:

Proteinuria inexplicada

Anemia y trombo citopenia inexplicadas; linfocitos

vacuolados

Lesión de la sustancia blanca e hidrocefalia obstructiva

La afectación del sistema reticuloendotelial

dará citopenias y visceromegalias como m ani-

festaciones típicas. Otras alteraciones son:

■ Alteracione s neurológicas:

Retardo mental progresivo

Pérdida de habilidades adquiridas

Demencia progresiva

Convulsiones, mioclonías

Hipotonía, debilidad, distonía

Hipertonía, espasticidad

Neuropatía periférica

■ Anomalías del comp ortamie nto y psicosis

■ Alteracione s oftalmológicas:Opacidad corneal

Cataratas

Manchas rojo cereza

Degeneración macular

Atrofia óptica

Oftalmoplejia, parálisis de núcleos oculares

Estrabismo

■ Alteracio nes cardíacas:

Miocardiopatía inexplicada (hipertrofia miocárdica)

Enfermedad valvular cardíaca

Arritmia

■ Alteracio nes renales:

Proteinuria, isostenuria

Disfunción tubular

■ Alteracio nes cutáneas:

Angioqueratomas

Nódulos subcutáneos

Ictiosis

Hipohidrosis

Pelo ralo y grueso

El patrón de iniciación de los signos es de

gran utilidad en la compren sión de las lisoso

mosis (véase tabla).

Diagnóstico por laboratorio

El diagnóstico de los pacientes con lisosom osis

se puede hacer por hallazgos morfológicos y

por estudios bioquímicos.

Estudios morfológicos

Los estudios morfológicos, que son presuntivos,

se pueden hacer en sangre periférica, médula

ósea, baz o, hígado y piel.

En sangre periférica es común encontrar

linfocitos vacuolados y granulaciones en

los neutrófilos, pero no son características

patognomónicas ni ayudan a diferenciar una

enfermedad de otra.

En muestras de médula ósea y bazo obteni-

das por punción de pacientes con muchas de

las lisosomosis se pueden ver las células espu-mosas, que son macrófagos cargados de lípidos.

Estas células se pueden recono cer con facilidad

en fresco, y en estudios histológicos.

En pacientes con enfermedad de Gaucher

se puede ver, con las técnicas descritas, la

célula de Gaucher, que es distinta de la célula



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Tabla. Relación de la edad de iniciación y los signos en lisosomosis

Edad de iniciación Signos

Primer año

Enfermedad de Niemann-Pick tipo A Retardo en el desarrollo, hepatoesplenomegalia

Enfermedad de Gaucher tipo 2 Falta de m edro, hepatoesplenomegalia,signos de tallo cerebral

Enfermedad de Farber Ronquera, vóm ito, ed em a articular, linfadenopatia

Gangl iosidosis GMI tipo 1Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio,

hepatoesplenomegalia

Enfermedad de Hurler Facies tosca, rigidez articular

Enfermedad de Hunter

E nfe rm ed ad de S an fi lip po Fac ie s to sca , rigid ez a rti cu la r, re tard o m ental grave

Mucolipidosis IIFacies arrugada desde el nacimiento,

hiperplasia gingival, rigidez articular

Mucolipidosis IV Retardo en el desarrollo, opacidad corneal

Segundo año

Enfermedad de Niemann-Pick tipo B Hepatoesplenomegalia

G anglio sid osis G M! tipo 2 Retard o en el d esarrollo , sobresalto notorio

E nferm ed ad de Mo rq uio E nan ism o, an orm alid ad es esq ue léticas, laxitud articu lar

S índrome de Marotea ux-Lamy F ac ies tos ca , rigidez a rt icular , opa cida d cornea l

Mucolipidosis III Rigidez de manos y hombros

Lipofuscinosis neuronal ceroide

tipo infantil tardíoCrisis mioclónicas, disminución visual, retardo mental

Niñez

Enfermedad de Niemann-Pick

(forma neuropática crónica)Tetraparesia, retardo mental, hepatomegalia

E nf ermeda d de Ga ucher t ipo 1 E sp lenomega lia, a nemia , t romboci topenia

Lipofuscinosis neuronal ceroide

tipo juvenilCeguera, convulsiones, retardo mental

AdolescenciaE nfe rm ed ad d e G au ch er tip o 3 E sp le no me ga lia, cri sis m io cló nic as

GalactosialidosisOpacidad corneal, facies tosca, convulsiones,

mancha retiniana rojo cereza

Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Ch arria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG , Orkin SH, Ginsburg D, Look AT.

Nathan and Oski's Hematology of infancy and childhood. 6- ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1403.

espumosa. Esta célula no es específica, pues

también se puede ver ocasionalmente en

algunos pacientes con talasemia o leucemia

mieloide crónica.

Distintas de las dos células mencionadas,se pueden ver histiocitos azul marino en

todas las lisosomosis, pero especialmente en

pacientes con enfermedad de Niemann Pick.

En médula ósea y bazo, en pacientes con

enfermedad de Hurler o deficiencia múltiple

de sulfatasa, se puede observar la anomalía

de AlderReilly.

Los estudios histológicos en hígado y piel

pueden mostrar las células ya mencionadas,

pero estos especímenes no son los ideales

para hacer el diagnóstico. Por ejemplo, en

pacientes con enfermedad de Gaucher no se

han descrito hasta el momen to alteraciones enlos estudios de piel.

Estudios bioquímicos

Para confirmar el diagnóstico de los pacientes

con enfermedades de depósito lisosomal es

necesario hacer estudios bioquímicos.



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Wílliam Márquez P ■

Estos estudios se pueden hacer en muestras

de sangre (leucocitos), orina o fibroblastos.

Usualmente son pruebas que no están dentro de

la rutina de los laboratorios y requieren centros

más especializados para su determinación.

Para la mayoría de ellas se puede establecer

la enzima deficiente o el material que se está

acumulando; sin embargo, debe solicitarse

la determinación según las manifestaciones

clínicas del paciente.

Es necesario establecer un diagnóstico tem-

prano, especialmente de aquellas que afectan

sistema nervioso central y hueso, dado que

son los órganos que van a dar la mayor carga

de enfermedad.

En las enfermedades de depósito lisosomal

algunas proteínas asociadas con la membrana

del lisosoma (LAMP1 y LAMP2) se pueden

encontrar elevadas y la detección de estas

puede ser un marcador útil para la detección

de este grupo de enfermedades.

Se han desarrollado pruebas de inmu

nocuantificación para la detección de estas

proteínas. Los estudios de tamización buscan

inicialmente detectar su presencia y, una vez

detectadas, establecer un “grupo de riesgo” que

debe confirmarse con otras pruebas. Estas prue-

bas confirmatorias se pueden hacer en gotas de

sangre seca obtenidas del recién nacido.

Es posible hacer el diagnóstico de defi-

ciencia de mu chas de las enzimas lisosomales

en mu estras de sangre seca en papel de filtro;

esta metodología es fácil, rápida y menos

costosa que las determinaciones enzimáticas

en muestras de sangre fresca. Otra de lasventajas es el transporte, para que se hagan

determinaciones lejos de donde se encu entra

el paciente.

También es posible detectar enfermedades

de depósito lisosomal con la técnica de espec-

trometría de masa. Se han podido detectar

glucolípidos elevados en mucopolisacaridosis,

leucodistrofia y enfermedades de Gaucher,

Fabry y Krabbe.

Existen algoritmos para el diagnóstico de las

enfermedades lisosomales (véase figura 1).

Tratamiento

Se han obtenido grandes avances en el tra-

tamiento de este grupo de enfermedades,

desde la administración exógena de la enzima

deficiente hasta el trasplante de médula ósea

para intentar conseguir la síntesis de la enzima

deficiente.

El trasplante de médula ósea se ha llevado

a cabo para algunas de estas enfermedades y

la mejoría clínica es variable, sin reversión

completa del fenotipo en la mayoría de los

casos.

La terapia de reemplazo enzimático solo

esta disponible para algunas de estas enfer-

medades. Con ella hay gran reversión de las

manifestaciones clínicas en algunos pacientes,

pero aún hay algunos que no mejoran com ple-

tamente o que no se benefician de ella, como

los pacientes con afectación neu rológica en la

enfermedad de Gaucher.

Otra posibilidad terapéutica es la reducción

de sustrato, que se ha desarrollado básicamente

para las glucoesfingolipidosis. Un iminoazú

car, el Nbutildeoxinojirimicin, es capaz de

bloquear la glucosiltransferasa específica

para la ceramida, con bloqueo en la síntesis

de todos los glucoesfingolípidos basados en

glucosilceramida.

A continuación se hará una breve des-

cripción de algunas de las lisosomosis: esfin

golipidosis, leucodistrofia metacromática,

enfermedad de Krabb e, gangliosidosis G ,

enfermedad de Krabbe, enfermedad de Farber,

enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis y

mucolipidosis.



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Figura 1. Algoritmo diagnóstico de las enfermedades lisosomales

Fuente: Sociedad Española de Errores Innatos del Metabolismo. Enfermedades lisosomales. Disponible (septiembre 5 de 2005) en: http://www.eimaep.org/

algoritmo^

Esfingolipidosis

Las esfingolipidosis son un subgrupo de los

trastornos por depósito lisosomal que afectan

principalmente al sistema nervioso cen tral, pero

también afectan al sistema reticuloendotelial.Pueden o no, asociarse con visceromegalias.

En general, se diagnostican p or dosificación

de la enzima d eficiente. E n la Enfermedad de

NiemannPick el diagnóstico se hace por la

demostración de alteración de la esterificación

del colesterol en cultivos de fibroblastos.

Leucodistrofia metacromática

En la forma juvenil se encuentra a taxia y signos

piramidales con hiporreflexia. La tetraplejia

espástica y el déficit cognoscitivo aparecen

después de los doce años de edad.

En el adulto se inicia con demencia, distonía,

paresia espástica y algunos pacientes pueden

tener atrofia óptica.

El diagnóstico se fundamenta en la demos-

tración de la deficiencia de la enzima arilsul

fatasa A. El tratamiento es sintomático.


http://www.eimaep.org/http://www.eimaep.org/


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Enfermedad de Krabbe

La forma temprana es la más común . Se inicia

antes de los seis meses de edad, con irritabili-

dad notoria, hiperacusia, hipertonía, retraso

del desarrollo psicomotor e hipertermia no

asociada con infección. También, co n el tiempo,

se desarrolla tetraplejia espástica, atrofia óptica

y convulsiones tónicas o clónicas.

El diagnóstico se basa en la identificación

de la disminución o falta de la enzima galac

tocerebrosidasa en leuco citos o en cu ltivos de

fibroblastos.

Gangliosidosis GM1

Son esfingolipidosis en las cuales los ganglió

sidos, oligosacáridos y dermatán sulfato son

depositados principalmente en el sistema

nervioso y en otros órganos. Hay tres subtipos

clínicos según grupo edad de presentación:

infantil (tipo I), juvenil (tipo II) y del adulto

(tipo III).

En la forma infantil, desde el nacimiento , el

niño presenta facies tosca, similar al fenotipo

de Hurler, con disostosis múltiple, mancha

rojo cereza, retardo psicomotor con deterioro

neurológico progresivo que ocurre antes de

los seis meses de vida.

Aparecen crisis convulsivas rebeldes al

tratamiento y alrededor de los dos años estos

niños están sordos y ciegos y mueren usual-

mente por complicaciones pulmonares. No se

ha reportado hídrops fetalis no inmune.

En la forma juvenil los pacientes no tienen la

apariencia tosca ni la visceromegalia de la formainfantil. Presentan ataxia, convulsiones, deterioro

progresivo neurológico y del lenguaje.

En la forma adulta aparecen tardíamente

signos extrapiramidales como rigidez e hiper-

tonía y trastornos del habla y de la marcha

Todas las gangliosidosis G M1 son cau sadas

por deficiencia de la enzima galactosidasa 6,

que se identifica mejor en cultivos de fibro-

blastos. Los pacientes no tienen tratamiento

específico.

Enfermedad de Farber

Es causada por la deficiencia de la enzima liso-

somal ceramidasa, lo que lleva a la acumulación

de ceramida en varios tejidos, especialmente el

conectivo. Los pacientes inician sus síntomas

y signos con artritis y artralgias asociadas con

nódulos periarticulares.

Los pacientes cursan con retraso del desarrollo

psicomotor, atrofia muscular, hiporreflexia y

afectación laríngea que se pone de manifiesto

por estridor y disfonía.

Enfermedad de Fabry

Es causada por la deficiencia de la enzima

galactosidasa a , con acum ulación progresiva

de globosiltriasilceramida. Para el diagnóstico

el método de elección en los hombres es la

determinación de la actividad enzimática de

la enzima en plasma, leucocitos o células de

cultivo. Los métodos para su determinación

pueden variar, siendo uno de los más recientes

y utilizados el de papel de filtro.

En las mujeres los valores de la actividad

enzimática se pueden superponer con los

de mujeres sanas y por ello no es tan útil.

El diagnóstico de la mutación puede ser

útil en ellas si se conoce en los varones de

la familia.

Mucopolisacaridosis

Los pacientes con mucopolisacaridosis tienen

excreción aumentada de glucosaminglicanos

en orina que se pueden identificar. Para este

grupo de enfermedades existen diferentes tipos

de pruebas diagnósticas.



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Pruebas cualitativas y semicuantitativas

El análisis inicial de los glucosaminoglicanos

(GAG) se hace en orina, mediante los méto-

dos de albúmina ácida, en el cual los GAG se

precipitan en pH ácido y el método de CPC,

en el que los GAG se precipitan en presencia

de una sal cuaternaria de amonio.

Una vez efectuado este filtro inicial, las

muestras positivas se someten a un proceso

de extracción para luego hacer electroforesis

en gel de agarosa; los GAG se separan, gracias

a su carga y peso molecular, lo que permite

la identificación del tipo específico de GAG

acumulado en el paciente.

Pruebas cuantitativas

Una vez realizado el proceso de selección

inicial, se procede a la medición enzimática

por método fluorométrico para establecer el

diagnóstico definitivo. Esta medición se puede

llevar a cabo en leucocitos o fibroblastos. La

figura 2 esquematiza el proceso de diagnóstico

para las mucopolisacaridosis.

Pruebas cualitativas y semicuantitativas

1 ^4 u

Negativa Positiva Negativo

i f f i f

Electroforesis de glucosaminoglicanos en orina

Positiva

Determinación de en zima deficiente

Negativa

Descartada mucopolisacaridosis

Figura 2. Esquema del proceso diagnóstico de las mucopolisacaridosis por impresión clínica

Fuente: elaborada con base en: Echeverry OY, Barrera LA, Bermúdez M et al. Mucopolisacaridosis IH (síndrome de Hurler). Primeros casos en Colombia.

Revista Colombia Médica 1995; 26: 69-92. Disponible (septiembre 16 de 2005) en: http://colombiamedica.univalle.edu.co/VOL26NO3/hurler.html

14 ■ Precop SCP Ascofame

http://colombiamedica.univalle.edu.co/VOL26NO3/hurler.htmlhttp://colombiamedica.univalle.edu.co/VOL26NO3/hurler.html


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Mucolipidosis

Las tipos II y III corresponden al grupo de

enfermedades lisosomales. Hay deficiencia

de Nacetilglicosamina 1fosfotransferasa. Se

encuentran elevadas en el medio extracelular

(sangre, plasma, líquido amniótico) todas las

enzimas lisosomales (por incapacidad para su

entrada al lisosoma) diez o más veces los valores

normales y hay disminución de la actividad

enzimática en células como los fibroblastos.

Para el diagnóstico de las mucolipidosis

también existen algoritmos (véase figura 3).

Figura 3. Algoritmo de diagnóstico para m ucolipidosis

Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH. Mucolipidosis: clinical and genetic aspects. Rev Neurol 1998; 27(156) : 337-34

Lecturas recomendadasKolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the

reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH,

Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski's Hematology of

infancy and childhood. 6a ed. EUA: WB Saunders; 2003:

1399-1454.

Meikle PJ, Hopwood JJ. Lysosomal storage diseases: emergingtherapeutic options require early diagnosis. EurJ Pediatr 2003;

162(Suppl 1): S34-37.

Vellodi A. Lysosomal storage disorders. Br J Haemat 2005;

128(4): 413-431.

Wilcox WR. Lysosomal storage disorders: the need of better

pediatric recognition and comp rehensive care. J Pediatr 2004;

144(5 Suppl): S3 - 14



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1. En cuanto a la epidemiologíade las enfermedades de

depósito lisosomal es falso que

2. En relación con las

manifestaciones clínicas de

las enfermedades de depósito

lisosomal es cierto que

3. En cuanto al diagnóstico de



A. todas son autosómicas recesivas

B. su frecuencia general, como grupo, es de 1

en 7000 a 8000 nacidos vivos

C. las manifestaciones iniciales pueden

presentarse en cualquier momento de la

vida

D. son de presentación panétnica

A. ocurren únicamente por efecto del material

depositado

B. la afectación del sistema nervioso central

es por efecto compresivo del material

depositado

C. se pueden deber a efecto del material de

depósito, alteración de los mecanismos de

señalización, aumento de calcio intracelular

y a efectos de citoquinas

D. a una estrecha correlación fenotipo-

genotipo

A. solamente se puede hacer estableciendo las

mutaciones

B. es necesario siempre hacer biopsias

tisulares

C. se establece mediante el nivel deficiente de

la enzima únicamente

D. requiere la evaluación de las

manifestaciones clínicas para hacer la

dosificación del la actividad residual

de la enzima o infiltración del material

acumulado



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4. Respecto al tratamiento delas enfermedades de depósito


5. Respecto a las

manifestaciones clínicas de


lisosomal es verdadero que

A. para todas existe terapia de reemplazoenzimático

B. solamente requieren terapia de reemplazo

enzimático para el control de todas las

manifestaciones clínicas

C. la gran mayoría no tiene tratamiento

específico y los pacientes van a morir como

consecuencia de la enfermedad

D. las medidas de soporte no son importantes

en la evolución de las manifestaciones

clínicas

A. la alteración de una vía metabólica es

característica de una sola enfermedad

B. la alteración de una vía metabólica puede

ser causa de más de una enfermedad

C. mientras más tempranas las manifestaciones

clínicas menos grave la enfermedad

D. las manifestaciones se debenexclusivamente al material acumulado en el

órgano afectado


Enfermedades Lisososma

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