Enfermedad vascular renal en el lupus eritematoso sistémico · Clase VI NL esclerosante avanzada....

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Premio “Víctor Miatello” - XVI Congreso Argentino de Nefrología

Resumen

Introducción. La afectación vascular en el lupus eritematoso

sistémico (LES) es un hallazgo frecuente; los vasos renales pue-

den evidenciar arteriosclerosis u otras vasculopatías, relaciona-

das en general con pronóstico desfavorable.

Material y métodos. Se evaluaron los vasos de 160 biopsias re-

nales (BR) de pacientes con nefritis lúpica (NL). Se establecieron

3 grupos según los hallazgos vasculares: A. Vasos normales; B.

Arteriosclerosis; C. Vasculopatías lúpicas. El grupo C fue subdi-

vidido en depósitos inmunes no complicados (DINC), complica-

dos (DIC) y vasculopatía necrotizante no infl amatoria (VNNI). En

cada grupo se consideraron la edad, antigüedad del LES, creati-

ninemia, proteinuria, presión arterial sistólica y diastólica, cla-

se de NL e índices de actividad y cronicidad, y se compararon los

resultados. Se utilizaron las pruebas de Mann-Whitney, Kruskal-

Wallis, el test de Dunn y la prueba de Fisher. Se consideraron

signifi cativos los valores de p < 0,05.

Resultados. Se evidenciaron lesiones vasculares en 116 casos

(72,5%), arteriosclerosis en 50 de ellos y alguna variante de vas-

culopatía lúpica en los 66 restantes. Los depósitos inmunes fue-

ron los más frecuentes (69,7%), seguidos por la VNNI (25,7%),

y hubo mayor prevalencia de NL clase IV, insufi ciencia renal de

tipo glomerulonefritis de rápida progresión (GNRP), magnitud

de proteinuria e HTA que en los grupos sin alteraciones vascula-

res o con arteriosclerosis exclusivamente.

Conclusiones. Estos resultados sugieren que las vasculopatías

asociadas al LES habitualmente se acompañan de insufi ciencia

renal, GNRP, proteinuria elevada e HTA y representan un factor

de riesgo adicional, por lo cual es importante su reconocimiento

y grado de severidad como otro indicador pronóstico en la NL.

Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica,

vasculopatías lúpicas, depósitos inmunes no complicados, vas-

culopatía necrotizante no infl amatoria.

Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad auto-

inmune en la que el compromiso renal es muy frecuente.1 La

nefritis lúpica (NL) se produce como resultado de una respues-

ta inmunológica e infl amatoria aguda a inmunocomplejos cir-

culantes o in situ cuyo tamaño, carga, idiotipo, especifi cidad

antigénica y localización son factores importantes relaciona-

dos con el tipo y severidad de las lesiones.2

La naturaleza compleja de la NL como entidad anatomoclíni-

ca junto a su curso variable han hecho de la biopsia renal (BR)

una herramienta de gran utilidad que brinda información direc-

ta sobre el estado de los diferentes componentes estructurales y

los factores pronósticos, y la posibilidad de seleccionar terapéu-

ticas adecuadas.3

La categorización en clases, inicialmente según la OMS4 y en

la actualidad con las modifi caciones sugeridas por la Sociedad

Internacional de Nefrología (ISN) y la Sociedad de Patología

Renal (RPS), constituye, junto con los índices de actividad y cro-

nicidad (IA, IC), una guía aceptable y fácilmente reproducible

para el manejo más apropiado de acuerdo con el tipo específi -

co de NL.5,6

No obstante, y más allá de los importantes avances en el cono-

cimiento de la patogenia de la enfermedad, variantes histopa-

tológicas y nuevos recursos terapéuticos, el compromiso vascu-

lar en el LES y sus implicancias clínicas y pronósticas es un tema

relativamente poco explorado, que puede contribuir al deterioro

funcional, independientemente de la clase y severidad de la NL.

Los pacientes lúpicos pueden tener patología vascular hiperten-

siva o vasculopatías vinculadas a su enfermedad sistémica. Éstas

incluyen: depósitos inmunes no complicados, vasculopatía ne-

crotizante no infl amatoria, microangiopatía trombótica y vas-

culitis verdadera o vasculitis necrotizante infl amatoria, seme-

jante a la poliangeítis microscópica. Por otra parte, existen sín-

dromes clínicos que pueden complicar al LES y causar daño vas-

cular, como la púrpura trombótica trombocitopénica, el síndro-

me antifosfolipídico y la trombosis de la vena renal.7-9

El reconocimiento de esta patología vascular en el LES adiciona

importancia clínica, pronóstica y terapéutica a las lesiones glo-

merulares clásicas ya establecidas.

Material y métodos

En este estudio retrospectivo, transversal y observacional se

examinaron los datos clínicos, serológicos y hallazgos histo-

patológicos de 160 pacientes adultos, que satisfacían los cri-

terios establecidos para LES por la Asociación Americana de

Reumatología10,11 y consultaron en la División de Nefrología

entre 1995 y 2008. Las indicaciones clínicas para realizar la BR

fueron hematuria dismórfi ca, proteinuria con microhematu-

ria, síndrome nefrótico, glomerulonefritis de rápida progresión

(GNRP) o insufi ciencia renal (IR). En esta serie de NL fue inves-

tigada especialmente la prevalencia y el tipo de lesión vascu-

Enfermedad vascular renal en el lupus

eritematoso sistémico

Graciela Elena De Rosa1, Florencia von Stecher1, Valeria Alberton2, Gabriela González3, Miguel Angel Nadal4 1. Médica de planta del Departamento de Patología, Hospital de Clínicas “José de San Martín”, Universidad de Buenos Aires. 2. Jefe de Residentes de

Patología, Hospital General de Agudos “Juan A. Fernández”. 3. Médica de planta de la División Nefrología, Hospital de Clínicas “José de San Martín” .

4. Jefe de División Nefrología, Hospital de Clínicas “José de San Martín”.

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G. de Rosa, F. von Stecher, V. Albertón, G. González, M.A. Nadal

lar intrarrenal, y se compararon las manifestaciones clínicas

renales y las alteraciones histopatológicas de actividad y cro-

nicidad entre los diferentes grupos establecidos, con vasculo-

patía y sin ella.

La muestra de tejido renal se obtuvo por punción percutánea bajo

control ecográfi co con aguja descartable semiautomática.

a. Parámetros clínicos y de laboratorio En todos los pacientes se registraron edad, sexo, tiempo de evo-

lución del LES (lapso entre la aparición de algún criterio clínico

y/o serológico de LES y la fecha de la BR) y de la enfermedad re-

nal, creatinina sérica (Cr) obtenida por el método de Jaffe (valo-

res normales [VN] ≤ a 1,2 mg/dl en mujeres y ≤ 1,3 mg/dl en hom-

bres). Se diagnosticó IR con Cr > 1,4 mg/dl e insufi ciencia renal

aguda con incremento de la Cr mayor al 50% de su valor basal.

La proteinuria de 24 horas se calculó por el método del ácido sul-

fosalicílico 3% (VN ≤ 150 mg/24 horas) y la presión arterial sis-

tólica (PS) y diastólica (PD) fue medida con tensiómetro de mer-

curio al momento de la BR. Se consideró síndrome nefrótico a la

proteinuria ≥ 3,5 g/24 horas con hipoalbuminemia < 3 g/dl, e hi-

pertensión arterial (HTA) a las cifras de PS y PD ≥ 140/90 mmHg.

Se diagnosticó GNRP a la asociación de proteinuria, hematuria

dismórfi ca con o sin cilindros hemáticos y aumento de la Cr en

días o menos de 12 semanas.

A todos los pacientes se les examinó el sedimento urinario por lo

menos en 2 oportunidades con microscopia óptica y contraste de

fase. La presencia de 3 o más hematíes (con > 80% de dismórfi -

cos, > 5% de acantocitos y/o eliptocitos, con o sin cilindros he-

máticos por campo de 400X) se consideró evidencia de microhe-

maturia de origen glomerular.

b. PatologíaLas muestras fueron procesadas para microscopia óptica (MO) e

inmunofl uorescencia (IF) mediante técnicas convencionales. Para

la MO se realizaron cortes seriados de 3 μm de espesor y tinciones

con hematoxilina-eosina (H-E), ácido peryódico de Schiff (PAS),

tricrómico de Masson (T. Masson) y metenamina plata (M. Ag).

El material fue considerado representativo cuando se obtuvieron

mínimamente 10 glomérulos.

Los cortes en crióstato para IF directa fueron incubados con an-

ticuerpos marcados con isotiocianato de fl uoresceína, dirigidos

contra IgG, IgA, IgM, C1q, C3 y fi brinógeno.

Las biopsias realizadas con anterioridad a la publicación de la

clasifi cación de la ISN/RPS 2004 (Tabla 1), fueron reclasifi cadas

de acuerdo con dichas modifi caciones. Los IA e IC glomerula-

res y tubulointersticiales se establecieron según los criterios de

Austin y cols.6

c. Clasifi cación de nefritis lúpica En 2004 se dio a conocer una nueva propuesta de clasifi cación

que surgió del trabajo de un grupo de nefrólogos, patólogos re-

nales y reumatólogos, reunidos en una conferencia organizada

por la ISN/RPS 5. Esta clasifi cación mantiene algunos elementos

de las anteriores pero incorpora la microscopía electrónica (ME)

para determinar la distribución y localización de los depósitos in-

munes y otras modifi caciones detalladas en la Tabla 1.

d. Índices de actividad y cronicidad de Austin y cols.6

Índice de actividad (0-24)

Hipercelularidad endocapilar (0-3+)

Exudación leucocitaria (0-3+)

Depósitos hialinos subendoteliales (0-3+)

Necrosis fi brinoide/cariorrexis (0-3+) x 2

Semilunas celulares (0-3+) x 2

Infl amación intersticial (0-3+)

Índice de cronicidad (0-12)

Esclerosis glomerular (0-3+)

Semilunas fi brosas (0-3+)

Atrofi a tubular (0-3+)

Fibrosis intersticial (0-3+)

Tabla 1. Clasifi cación de la nefritis lúpica (ISN/RPS).

Clase INL mesangial mínima.

Glomérulos normales en la MO, con depósitos mesangiales por IF.

Clase II

NL proliferativa mesangial.

Hipercelularidad puramente mesangial, de cualquier grado, o

expansión matricial en la MO, con depósitos inmunes mesangiales.

Pueden verse unos pocos y aislados depósitos parietales subepiteliales

o subendoteliales con IF o ME, pero no con la MO.

Clase III

NL focal.a

Glomerulonefritis focal, activa o inactiva, segmentaria o global, endo

y/o extracapilar, con compromiso <50% de los glomérulos, típica-

mente con depósitos subendoteliales focales, con o sin alteraciones

mesangiales.

• III (A): lesiones puramente activas: NL proliferativa focal.

• III (A/C): lesiones activas y crónicas: NL proliferativa y escle-

rosante focal.

• III (C): con cicatrices glomerulares crónicas inactivas: NL

focal esclerosante.

Clase IV

NL difusa.a

Glomerulonefritis difusa, activa o inactiva, segmentaria y/o global,

endo y/o extracapilar, con compromiso ≥50% de los glomérulos, típi-

camente con depósitos subendoteliales difusos, con o sin alteraciones

mesangiales. Esta clase se divide en difusa segmentaria (IV-S),

cuando >50% de los glomérulos afectados tienen lesiones segmenta-

rias y difusa global (IV-G), cuando >50% de los glomérulos compro-

metidos tienen lesiones globales. Se defi ne como segmentaria a la

lesión glomerular que compromete menos de la mitad del ovillo.

• IV-S (A) o IV-G (A): lesiones puramente activas: NL prolifera-

tiva difusa segmentaria o global.

• IV-S (A/C) o IV-G (A/C): lesiones activas y crónicas: NL proli-

ferativa y esclerosante difusa, segmentaria o global.

• IV-S (C) o IV-G (C): con cicatrices glomerulares crónicas

inactivas: NL esclerosante difusa, segmentaria o global.

Clase V

NL membranosa.b

Depósitos inmunes subepiteliales, globales o segmentarios, o sus

secuelas morfológicas por MO y por IF o ME, con o sin alteraciones

mesangiales.

Clase VI

NL esclerosante avanzada.

90% o más de glomérulos globalmente esclerosados sin actividad

residual.

MO: microscopia óptica. IF: inmunofl uorescencia. ME: microscopia electrónica.

a Indicar la proporción de glomérulos con lesiones activas y esclerosantes. Indicar

la proporción de glomérulos con necrosis fi brinoide y semilunas celulares. Indicar

grado (leve, moderado, severo) de atrofi a tubular, infl amación intersticial y fi bro-

sis, severidad de arteriosclerosis u otras lesiones vasculares.

b Puede ocurrir en combinación con clases III o IV, en cuyo caso ambas deberán

ser diagnosticadas. Puede mostrar esclerosis avanzada.

247

Enfermedad vascular renal en el lupus eritematoso sistémico

Figura 1. Figura 2.

Figura 3. Figura 4.

Figura 5. Figura 6.

Indice de actividad. Figura 1. Glomérulos con hipercelularidad endocapilar; el de la izquierda muestra además una semiluna celular (fl echa) (PAS,

100X). Figura 2. Trombos hialinos (fl echas) (PAS, 400X). Figura 3. Necrosis fi brinoide (en rojo) (T. Masson, 200X). Figura 4. Depósitos subendoteliales

(“asas de alambre”, en rojo) (T. Masson, 1000X). Figura 5. Exudación de leucocitos neutrófi los (puntas de fl echa) (PAS, 1000X). Figura 6. Infl amación

intersticial (PAS, 400X).

248


Para acordar el puntaje a cada una de las lesiones del índice de

actividad se utiliza una escala de 0 a 24 puntos, y se suman los

puntajes de cada uno de los 6 parámetros, establecidos de la si-

guiente manera: ausente: 0 punto; lesión presente en menos del

25% de los glomérulos, en 25 al 50% o en más del 50%: 1, 2 y 3

puntos, respectivamente. A la necrosis fi brinoide y a las semilunas

se les otorga puntaje doble por considerarse lesiones de mayor

gravedad. También se incluye a la infl amación intersticial dentro

de los signos de actividad, cuya tasación se efectúa en relación

al área de la biopsia ocupada por los mismos (<20%, 20-40%,

>40%: 1, 2 y 3 puntos, respectivamente). Las alteraciones inclui-

das dentro del índice de actividad son potencialmente tratables, a

diferencia de las crónicas, que representan daño irreversible.

Las lesiones que integran el índice de cronicidad de Austin y

cols. son los glomérulos con esclerosis global de los ovillos (glo-

mérulos en oblea) y las semilunas constituidas total o predo-

minantemente por colágeno, para cuya valoración se emplea la

misma metodología utilizada para las lesiones glomerulares ac-

tivas. En la actualidad, dentro de la esclerosis glomerular se in-

cluye también a la esclerosis segmentaria como expresión mor-

fológica de cronicidad. La atrofi a tubular y la fi brosis intersti-

cial completan los parámetros y se estima su porcentaje de igual

modo que el infi ltrado intersticial.

e. Clasifi cación de vasculopatíasEn este trabajo aplicamos la clasifi cación de Appel y cols.8 de com-

plicaciones vasculares en el LES con algunas modifi caciones, es-

pecialmente en la categoría de los depósitos de inmunocomple-

jos que dicha clasifi cación denomina “no complicados” (Tabla 2).

• Arterio-arteriolosclerosis: incluye hialinosis arteriolar (Figura

11), engrosamiento de la media por hipertrofi a, hiperplasia o re-

modelación, fi brosis intimal arterial (Figura 12) y reduplicación

de fi bras elásticas. Las lesiones fueron clasifi cadas como leves,

moderadas o severas de acuerdo con el grado de reducción de las

luces (leves: <25%; moderadas: 25-50%; severas: >50%)

Figura 7. Figura 8.

Figura 9. Figura 10.

Indice de cronicidad. Figura 7. Glomérulo en oblea (PAS, 200X). Figura 8. Semiluna fi brosa (SF) (PAS, 200X). Figura 9. Atrofi a tubular con túbulos

retraídos con membranas engrosadas y dilatados, con cilindros hialinos (rojo) (PAS, 40X). Figura 10. Fibrosis intersticial (azul) (T. Masson, 200X).

SF

249


• Depósitos inmunes no complicados (DINC): en la MO, los

vasos son normales o presentan engrosamiento subendote-

lial o medial por material hialino, vítreo (Figura 13). La IF

muestra depósitos granulares de inmunoglobulinas y com-

plemento (IgG, IgA, IgM, C1q y C3 en combinaciones varia-

bles) en arteriolas renales (Figura 14). Pueden ocurrir en

cualquier clase de NL, aunque son más comunes en las for-

mas proliferativas.

Como en algunas ocasiones estos depósitos causan oclusión

completa o suboclusión de los vasos comprometidos y daño

isquémico, en aquellos casos con reducción severa de las lu-

ces (>50%), decidimos llamarlos depósitos de inmunocom-

plejos complicados (DIC) (Figura 15).

• Vasculopatía necrotizante no infl amatoria (VNNI): afecta ar-

teriolas preglomerulares y menos frecuentemente las interlobulares.

Las luces están reducidas u ocluidas por un material eosinofílico, dé-

bilmente PAS positivo y fucsinófi lo con T. Masson (Figura 16). La IF

revela depósitos de Ig, complemento (Figura 17) y fi brinógeno. El

endotelio puede presentar tumefacción, desprendimiento o necrosis.

• Vasculitis necrotizante infl amatoria o vasculitis verdadera:

esta lesión se caracteriza por infi ltración leucocitaria de la pared

vascular por neutrófi los y mononucleares (Figura 18), que fre-

cuentemente se asocia con necrosis fi brinoide y ruptura de la lá-

mina elástica. La IF demuestra depósitos de fi brina.

• Microangiopatía trombótica: la microangiopatía trombóti-

ca afecta preferentemente arteriolas preglomerulares y arterias

interlobulares. En muchos casos es muy difícil de distinguir de

la VNNI, ya que el daño endotelial, la necrosis fi brinoide de la

pared y trombosis de la luz también son hallazgos comunes en

esta lesión vascular. En las arterias interlobulares, la íntima pue-

de evidenciar aspecto mucoide o edematoso y proliferación inti-

mal concéntrica (Figura 19). La IF muestra positividad para fi bri-

nógeno y en ocasiones para IgM o C3.

Figura 11. Hialinosis arteriolar (PAS, 400X). Figura 12. Fibrosis intimal arterial moderada (T. Masson, 200X).

Figura 13. Depósitos hialinos en la pared arteriolar

(depósito inmune no complicado) (PAS, 200X).

Figura 14. Depósitos de IgG en la pared arterio-

lar (no complicados) (IF-IgG, 200X).

Figura 15. Depósitos hialinos suboclusivos (de-

pósitos inmunes complicados) (PAS, 200X).

Tabla 2. Lesiones vasculares en el LES.

• Arterio-arteriolosclerosis

• Depósitos inmunes (no complicados y complicados)

• Vasculopatía necrotizante no infl amatoria (también llamada vasculopatía lúpica)

• Vasculitis necrotizante infl amatoria (tipo poliangeítis microscópica, también

llamada vasculitis verdadera)

• Microangiopatía trombótica (asociada a síndrome urémico hemolítico, púr-

pura trombótica trombocitopénica o anticuerpos antifosfolípidos)

250


f. Análisis estadístico Para las variables continuas se calcularon los promedios (X) y

como medida de dispersión el desvío estándar (DE). Los resultados

se expresaron como X ± DS.

Para analizar las diferencias entre los grupos se utilizaron las

pruebas de Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, el test de comparacio-

nes múltiples de Dunn y la prueba exacta de Fisher.

Los datos se procesaron con GraphPad InStat versión 3.00 para

Windows 95, GraphPad Software, San Diego, California, EE.UU.

En todo el estudio los valores de p < 0,05 fueron considerados es-

tadísticamente signifi cativos.

Resultados

Parámetros clínicosEl estudio incluyó en total 160 pacientes adultos con diag-

nóstico de NL, 3 clase II, 15 clase III, 119 clase IV, 8 clase V, 10

clases V + IV y 5 clases V + III . Fueron 142 mujeres (88,7%) y

18 varones (11,2%) con edad promedio de 31,5 años. Todos sa-

tisfacían un mínimo de 4 criterios de la Asociación Americana

de Reumatología para el diagnóstico de LES.

El grupo A (vasos normales; n = 44 pacientes) estuvo integrado

por 38 mujeres y 6 varones, con edad promedio de 31,7 ± 11,4 años

(rango: 18-65 años), el grupo B (arteriosclerosis; n = 50 pacien-

tes) por 45 mujeres y 5 varones, con edad promedio de 34,1 ± 9,0

años (rango: 20-58 años), y el grupo C (vasculopatías lúpicas; n =

66 pacientes) por 59 mujeres y 7 varones, con edad promedio de

33,5 ± 11,3 años (rango: 16-64 años). La Tabla 3 muestra los diferen-

tes hallazgos morfológicos vasculares y su categorización estable-

cida mediante MO e IF. Se investigaron anticuerpos antifosfolípidos

en todos los casos con lesiones vasculares no arterioescleróticas.

Los tiempos de evolución del LES variaron entre 1 mes y 24 años,

con promedios de 4,7, 5,2 y 4,9 años para los grupos A, B y C, res-

pectivamente. Las cifras de Cr, proteinuria, PS y PD de cada grupo

se expresan en la Tabla 4.

Se detectó microhematuria glomerular en la totalidad de los pa-

cientes. La IR fue más frecuente en el grupo C, cuya Cr sérica fue

signifi cativamente mayor que la de los restantes grupos (X = 1,63

Figura 16. Necrosis y trombosis arteriolar (T. Masson, 200X). Figura 17. Depósito de complemento en arteriola (IF, anti C1q, 400X).

Figura 18. Infi ltración leucocitaria de la pared arteriolar (H&E 400X). Figura 19. Hiperplasia intimal concéntrica y trombosis arteriolar (M. Ag,

200X).

251


mg/dl; p = 0,0005), mientras que el grupo A tuvo las cifras de Cr

más bajas (X = 0,98 mg/dl). Estos datos de la función renal coin-

ciden con el porcentaje de GNRP, que fue del 33,3% en el grupo

C, 18% en el B y 9% en el A. También se registraron proteinurias

más elevadas en los pacientes del grupo C (p = 0,008).

En el grupo A hubo 31,8% de pacientes hipertensos (14 casos), en

el B 42% (21 casos) y en el C 58,7% (37 casos). Aunque la HTA fue

más frecuente y severa en los pacientes con vasculopatías lúpicas,

las PS y PD promedio fueron 135,9 mmHg y 84,1 mmHg, respecti-

vamente, y al comparar los grupos entre sí, sólo hubo diferencias

signifi cativas en la PS entre los grupos A y C, mientras que la PD

no alcanzó el nivel de signifi cancia.

En la Tabla 5 se indica la distribución por clases de las NL en cada

uno de los grupos, y en la Tabla 6 los respectivos IA e IC.

La comparación de los IA entre los grupos A y B no mostró dife-

rencias signifi cativas, pero sí las hubo entre los grupos A y C (p

< 0,0001) y entre B y C (p < 0,0001). Los IC también estuvieron

signifi cativamente elevados en los grupos B y C con respecto al

grupo con vasos normales (p < 0,0074).

Del total de BR analizadas retrospectivamente, 44 (27,5%) mostraron

vasos normales en la MO (Figura 20) y ausencia de depósitos en la IF.

En este grupo se registraron las cifras de Cr, porcentaje de GNRP,

proteinuria y PS y PD más bajas; no obstante, 14 pacientes

(31,8%) eran hipertensos. La edad promedio fue semejante a la de

los otros grupos y si bien predominó la clase IV (total = 63,6%; 24

casos y otros 4 con asociación de clases V y IV), el 36,4% restante

tuvo otras categorías de NL.

El grupo A también evidenció menor porcentaje de lesiones cró-

nicas, con un IC promedio de 2,6, el más bajo de toda la serie.

El grupo B incluyó 50 BR (31,2%) con lesiones arterioscleróticas

consistentes en hialinosis arteriolar con depósitos de IgM y/o C3,

fi brosis intimal arterial con reduplicación de fi bras elásticas e hi-

pertrofi a medial, de grado leve en 66%, moderado en 32% y se-

vero en 2% (Figuras 21 a 24).

Este grupo de pacientes mostró Cr promedio de 1,2 mg/dl y cifras de

PS y PD más elevadas que aquellos con vasos normales (131,6 mmHg

y 80,1 mmHg versus 125,1 mmHg y 79,5 mmHg, respectivamente);

sin embargo, las diferencias no fueron signifi cativas. Se diagnosti-

có IR en 13 casos (26%), que correspondió a GNRP en el 18%. Hubo

21 pacientes hipertensos (42%) y la proteinuria fue mayor que en el

grupo A (3,9 g/24 horas versus 3,2 g/24 horas; no signifi cativo).

El estudio histopatológico del grupo B demostró 37 NL clase IV

(74%), un IA promedio semejante al del grupo A y un IC signifi -

cativamente mayor que el IC de aquél (3,5 versus 2,6; p < 0,05).

El grupo C estuvo integrado por 66 vasculopatías vinculadas al

LES, 46 correspondieron a depósitos inmunes, 34 de ellas del tipo

DINC y 12 con oclusión o suboclusión de la luz (DIC) (Figuras 25

y 26), 17 fueron VNNI y los 3 casos restantes incluyeron 2 mi-

croangiopatías trombóticas y un síndrome antifosfolipídico, los

cuales fueron excluidos del análisis estadístico.

La Cr promedio del grupo C fue 1,6 mg/dl, la proteinuria 4,7

g/24 horas, la PS 135,9 mmHg y la PD 84,1 mmHg; estos valo-

res fueron los más altos de la serie, con diferencias signifi cativas

respecto de los demás grupos, excepto la PD. Un tercio de los

casos fueron GNRP, cifra signifi cativamente mayor que la obser-

vada en los grupos A y B (p = 0,0021 y 0,0355, respectivamente).

Figura 20. Arteriola intersticial normal (T. Masson, 100X).

Tabla 3. Características histológicas de los vasos renales en 160 NL.

n %

Vasos normales 44 27,5

Arteriosclerosis

• Leve

• Moderada

• Severa

50

(33)

(16)

(1)

31,2

Depósito de inmunocomplejos

• no complicados

• complicados

46

(34)

(12)

28,7

Vasculopatía necrotizante no infl amatoria 17 10,6

Microangiopatía trombótica 2 1,3

Síndrome antifosfolípido 1 0,6

Tabla 4. Datos clínicos de los tres grupos de pacientes con NL.

Grupo A Grupo B Grupo C p

Edad (X ± DE; años) 31,7 ± 11,4 34,1 ± 9,0 33,5 ± 11,3 0,2793

Evolución (X ± DE; años) 4,7 ± 5,8 5,2 ± 5,5 4,9 ± 5,5 0,8591

Cr sérica (X ± DE; mg/dl) 0,98 ± 0,8 1,2 ± 1,1 1,6 ± 1,3 0,0005

Proteinuria (X ± DE; g/ 24 h) 3,2 ± 2,8 3,9 ± 5,2 4,7 ± 3,2 0,008

PS (X ± DE; mmHg) 125,1 ± 19,9 131,6 ± 22,3 135,9 ± 22,0 0,0446

PD (X ± DE; mmHg) 79,5 ± 14,2 80,1 ± 12,6 84,1 ± 14,1 0,1112

Tabla 5. Clases de NL en cada uno de los grupos.

Grupo A Grupo B Grupo C

Clase II 1 2 0

Clase III 9 6 0

Clase IV 24 37 58

Clase V 3 3 2

Clase V + III 3 2 0

Clase V + IV 4 0 6

Tabla 6. Índices de actividad y cronicidad en cada uno de los grupos.

Grupo A Grupo B Grupo C p

Indice de actividad 8,2 ± 3,1 8,0 ± 3,2 10,8 ± 3,5 <0,0001

Indice de Cronicidad 2.6 ± 1.1 3.5 ± 1.2 3.5 ± 1.7 0.0074

252


El 97% de las vasculopatías lúpicas se encontró en la NL cla-

se IV y las 2 restantes en la NL membranosa (Figura 27). Debe

destacarse que los DIC y las VNNI con reducción severa de las

luces de las arteriolas del hilio glomerular se asociaron fre-

cuentemente con colapso isquémico de las paredes capilares

(Figura 28).

Aunque el número de casos es pequeño, especialmente para

los DIC y las VNNI, se decidió comparar a estos subgrupos en-

tre sí, ya que no existen estudios previos que hayan investiga-

do si las manifestaciones clínicas y patológicas de los pacien-

tes con estas vasculopatías difieren o son semejantes.

La Tabla 7 muestra las características clínicas e histopatoló-

gicas de los pacientes del grupo C, subdivididos en aquellos

con DINC (C1), DIC (C2) y VNNI (C3).

Los pacientes con DINC (Figuras 29 y 30) tuvieron valores

mayores que aquellos con vasos normales en todos los pará-

metros analizados; no obstante, el aumento fue muy seme-

jante al grupo con lesiones vasculares arterioscleróticas y no

significativo en las pruebas estadísticas.

Los DIC (Figuras 31 y 32) fueron hallados en NL clase IV

(11/12) y en una clase V. Según estos resultados preliminares,

en este subgrupo las cifras de Cr fueron superiores a las de las

demás patologías vasculares, la IR estuvo presente en el 66,6%

de los casos y hubo 58% de GNRP (C2 versus C1, p = 0,0210;

C2 versus A, p = 0,0008; C2 versus B, p = 0,0083). La protei-

nuria también fue más elevada que en los DINC y las VNNI, el

66,6% fueron hipertensos e histológicamente presentaron ma-

yor número de lesiones crónicas y los IC más altos (X = 5,5).

La VNNI (Figuras 33 a 36) fue hallada en las NL clase IV con IA

más altos (X = 13,5), que resultaron los mayores entre los diferen-

tes subgrupos de vasculopatías lúpicas (p = 0,0006). En estos pa-

cientes también se registraron las PS y PD más elevadas, mientras

que la Cr tuvo un promedio de 1,9 mg/dl, inferior a los DIC, pero

junto con éstos fueron las lesiones vasculares halladas en la ma-

yoría de pacientes con IR. El 58,8% de los casos con VNNI pre-

sentó IR, en comparación con el 26,5% de aquellos con DINC (p

= 0,0338); sin embargo, no hubo diferencias signifi cativas en el

porcentaje de GNRP entre las VNNI y los DIC (p = 0,7104).

Figura 21. Hialinosis arteriolar severa (PAS, 400X). Figura 22. Depósitos en íntima arteriolar (IF, anti-C3, 400X).

Figura 23. Fibrosis intimal arterial moderada (PAS, 200X). Figura 24. Hipertrofi a medial arteriolar (PAS, 400X).

253


En esta serie también se hallaron 2 pacientes con microangiopa-

tía trombótica [MAT 1 y MAT 2] (Figuras 37 y 38) y uno con sín-

drome antifosfolípido (SAF), cuyas biopsias evidenciaron NL cla-

se IV; en el SAF se observaron además lesiones vasculares vincu-

lables a él (Figuras 39 y 40). Las características clinicopatológi-

cas de estos 3 casos, no incluidos en el análisis estadístico, se des-

criben en la Tabla 8.

A diferencia de las vasculopatías con oclusión de la luz por depó-

sitos inmunes o trombosis descriptas previamente, estos 3 casos

no desarrollaron IR aguda o de rápida progresión y la HTA sólo es-

tuvo presente en la paciente con SAF.

Discusión

El compromiso vascular en el LES es frecuente y se estima que

10-40% de los pacientes tienen alguna forma de vasculopa-

tía.12 En esta serie de 160 NL, la incidencia fue del 72,5%, y el

39,3% consistió en depósitos inmunológicos extensos.

La presencia de inmunocomplejos en el endotelio es considera-

da la causa principal de la mayoría de las lesiones vasculares des-

criptas en el LES y la activación del complemento, probablemen-

te a través de la formación de C5b-9, se cree que contribuye a la

necrosis y destrucción de la membrana basal endotelial. La ex-

presión del componente C4d en las plaquetas de pacientes lúpi-

cos adiciona argumento para la propuesta patogénica del com-

plemento en el desarrollo de trombosis.13 Cohen y cols. sostienen

que el rol del complemento en la inducción de trombosis no es

dependiente del nivel de anticuerpos antifosfolípidos y sugieren

que la inmunodetección de C4d en los glomérulos podría identi-

fi car pacientes con riesgo de trombosis.14 También se ha descripto

en el LES un efecto protrombótico mediado por C5a, el cual indu-

ce la liberación de heparán sulfato por la célula endotelial.

Los anticuerpos antiendotelio, antiDNA de doble cadena y an-

tifosfolípidos, comúnmente presentes en el LES, pueden cau-

sar daño endotelial al desencadenar una respuesta infl amatoria.

Recientemente, se ha demostrado la participación de la cascada

del complemento para mediar la formación de trombosis induci-

da por anticuerpos antifosfolípidos.15

Figura 27. Sector de un glomérulo con NL clase V y a su lado, arteriola con

depósito inmune complicado (T. Masson 400X).

Figura 28. Necrosis fi brinoide de la arteriola aferente y severo colapso

isquémico de los capilares glomerulares (PAS, 400X).

Figura 25. Comparación de la morfología de los depósitos inmunes com-

plicados (DIC) y no complicados (DINC) (PAS, 200X).

Figura 26. Depósitos de inmunocomplejos que reducen u ocluyen las lu-

ces arteriolares (C1q, 200X).

254


Figura 29. Leve engrosamiento hialino de la pared arteriolar (PAS, 400X). Figura 30. Depósitos de C1q en pared arteriolar (IF, 400X).

Figura 31. Depósitos suboclusivos en pared arteriolar (PAS, 400X). Figura 32. Arteriola con extensos depósitos inmunes y luz reducida (IgG,

400X).

Figura 33. NL proliferativa difusa y necrosis fi brinoide de la arteriola afe-

rente (PAS, 200X).

Figura 34. Arteriola con necrosis fi brinoide y trombosis, sin infi ltración

infl amatoria de la pared (PAS, 400X).

255


Los pacientes lúpicos suelen manifestar alteraciones en la expre-

sión de moléculas de adhesión, especialmente selectina-E, ICAM-

1 (molécula de adhesión intercelular) y VCAM-1 (molécula de ad-

hesión de la célula vascular). La activación de células endotelia-

les y el consecuente aumento de la expresión de moléculas de ad-

hesión serían claves en la patogenia de estas vasculopatías. Hasta

el momento, la BR es el método principal para la detección del

daño endotelial, aunque recientemente se han investigado algu-

nos marcadores biológicos circulantes, como la trombomodulina,

selectina-E soluble y VCAM-1 por ELISA, demostrándose que los

niveles de trombomodulina y VCAM-1 se hallan signifi cativamen-

te elevados en los pacientes con NL y lesiones vasculares. Por otra

parte, se ha investigado el nivel de trombomodulina en pacien-

tes con y sin microangiopatía trombótica, evidenciándose valores

signifi cativamente mayores en quienes tienen dicha lesión vascu-

lar.16 También se ha intentado detectar lesiones vasculares me-

Figura 37. Trombosis arteriolar (MAT 1) (T. Masson, 400X). Figura 38. Hiperplasia intimal concéntrica (MAT 2) (T. Masson, 400X).

Figura 35. Extensos depósitos inmunes en todo el espesor de la pared

arteriolar (C1q, 400X).

Figura 36. Oclusión de la luz arteriolar por depósitos de inmunocomplejos

(IgG, 400X).

Tabla 7. Parámetros clínicos, índices de actividad y cronicidad de los subgrupos C1, C2 y C3.

C1 DINC C2 DIC C3 VNNI p

Edad (X ± DE; años) 33,8 ± 10,9 32,4 ± 8,1 33,5 ± 14,1 0,8889

Cr sérica (X ± DE; mg/dl) 1,2 ± 0,8 2,4 ± 1,4 1,9 ± 1,6 0,0035

Proteinuria (X ± DE; g/24 h) 4,0 ± 3,4 5,9 ± 2,9 5,0 ± 2,9 0,0473

PS (X ± DE; mmHg) 128,7 ± 17,8 135,8 ± 20,8 150,6 ± 24,3 0,0039

PD (X ± DE; mmHg) 79,3 ± 12 85,8 ± 12,9 92,6 ± 15,0 0,0056

Indice de actividad 10,3 ± 2,7 8,1 ± 3,3 13,5 ± 3,3 0,0006

Indice de cronicidad 2,9 ± 1,1 5,5 ± 2,0 3,2 ± 1,5 0,0005

Tabla 8. Hallazgos en dos pacientes con MAT y uno con SAF asociados a NL.

MAT 1 MAT 2 SAF

Edad (años) 26 32 22

Sexo F F F

Cr sérica (mg/dl) 1,3 1,1 0,9

Proteinuria (g/24 h) 0,2 2,5 2,9

PS (mmHg) 110 110 140

PD (mmHg) 70 60 100

Clase de NL IV-G (A/C) IV-G (A/C) IV-S (A/C)

Índice de actividad 7 9 6

Índice de cronicidad 4 5 4

256


diante el conteo de células endoteliales circulantes y un estudio

reciente basado en este método no mostró diferencias entre pa-

cientes con NL sin lesiones vasculares y controles, pero fue signi-

fi cativamente mayor en aquellos con compromiso vascular, es-

pecialmente en los que tenían microangiopatía trombótica.17 Por

otra parte, hubo una estrecha correlación entre el número de cé-

lulas endoteliales circulantes con la Cr y la presión arterial. Este

procedimiento podría ser útil como marcador potencial de vascu-

lopatía en la NL y también para monitorear la severidad, actividad

de la enfermedad y la efi cacia del tratamiento.

El desarrollo acelerado de arteriosclerosis es una complicación

conocida en las enfermedades autoinmunes, entre ellas el LES

y el SAF. La peroxidación de lípidos es frecuente en estos pa-

cientes y contribuye a la infl amación vascular; la formación en

la pared arterial de complejos constituidos por lipoproteínas

de baja densidad oxidadas y glicoproteína I beta 2, que son li-

berados a la circulación, junto con la detección de autoanti-

cuerpos contra ellos, sugiere la naturaleza inmunogénica de

los complejos y un rol proaterogénico activo en estos proce-

sos autoinmunes.18

De los 50 pacientes con lesiones arterioscleróticas, el 66% tuvo

hialinosis arteriolar, fi brosis intimal arterial o hipertrofi a muscu-

lar leves; en el tercio restante, éstas fueron de grado modera-

do y sólo en uno severas. No obstante y a pesar de que la pre-

sión arterial, Cr y proteinuria fueron más elevadas que en el gru-

po A, no hubo diferencias signifi cativas con respecto a dicho gru-

po. Entre las variables patológicas analizadas, sólo el IC fue sig-

nifi cativamente mayor que el del grupo sin alteraciones vascula-

res (p < 0,05).

Dentro de las vasculopatías lúpicas, los DINC son la lesión vascu-

lar más común, que se caracteriza por depósitos granulares de in-

munoglobulinas (IgG, IgA e IgM en combinaciones variables), ge-

neralmente asociados con depósitos de C1q y C3, en arteriolas,

capilares e incluso venas. El hallazgo de IgM y C3 es insufi cien-

te para el diagnóstico de esta vasculopatía, ya que ambos compo-

nentes se hallan frecuentemente atrapados en forma inespecífi ca

en los vasos con arteriosclerosis, patología que, como se ha vis-

to, no es rara en estos pacientes. En la MO los vasos son norma-

les o presentan engrosamiento subendotelial y medial por mate-

rial hialino, vítreo.

Este tipo de lesión puede ocurrir en cualquier clase de NL, aunque

es más común en las formas proliferativas.

En nuestro estudio, de los 66 pacientes con vasculopatías atri-

buibles al LES, el 51,5% mostró DINC. Clínicamente, este subtipo

fue muy semejante al grupo B, tanto en las cifras de Cr (1,2 mg/

dl en ambos), GNRP (17,6% versus 18%), proteinuria (4 g versus

3,9 g/24 horas), PS (128,7 versus 131,6 mmHg) y PD (79,3 versus

80,1 mmHg) y sin diferencias signifi cativas con respecto al grupo

A. Sólo el IA resultó signifi cativamente mayor que el de los gru-

pos A (p = 0,0039) y B (p = 0,0018).

Los DIC sólo fueron hallados en 12 NL, 11 clase IV y una membra-

nosa; no obstante, merecen un comentario especial porque 8 de

ellos (66,6%) se asociaron con HTA e IR y en general todas las BR

mostraron mayor número de lesiones crónicas, con un IC prome-

dio de 5,5 e IA más bajos que el resto de las vasculopatías lúpicas.

El compromiso de la luz vascular por estos depósitos y la isquemia

subsecuente probablemente sean responsables de la glomerulos-

clerosis y del mayor daño tubulointerstical crónico evidenciados

en estos pacientes.

En 1997, Takazoe y cols.19 publicaron un caso con características

similares a lo que nosotros hemos denominado DIC, bajo la de-

nominación de depósitos masivos no complicados de inmuno-

complejos en un paciente lúpico sin lesiones glomerulares acti-

vas, con extensos depósitos circunferenciales en arteriolas y ar-

terias pequeñas, sin necrosis, trombosis o infl amación de la pared

vascular, asociados con disfunción renal e isquemia glomerular.

El depósito de inmunocomplejos dentro de las luces capilares glo-

merulares (trombos hialinos) y arteriolas preglomerulares puede

relacionarse con IRA e HTA severa; el reconocimiento de estas al-

teraciones en la BR es de gran utilidad por su potencial refracta-

riedad a los tratamientos con pulsos convencionales y su respues-

ta favorable a la plasmaféresis en algunos casos.20

La VNNI fue la segunda forma de compromiso vascular vinculado

al LES más frecuente en esta serie luego de los DINC; su signifi ca-

Figura 39. Arteria interlobar con severa fi brosis intimal y recanalización

de la luz en SAF (T. Masson, 200X).

Figura 40. Arteriola con severa hiperplasia fi brosa intimal en SAF (T. Mas-

son, 400X).

257


do clínico y su rol en la fi siopatología renal no han sido bien es-

tablecidos hasta el momento, probablemente por su coexistencia

con glomerulonefritis proliferativa activa.

Sung y cols.21 han descripto un paciente lúpico con manifesta-

ciones clínicas de GNRP y cardiomiopatía isquémica, cuya prime-

ra BR mostró NL proliferativa leve y VNNI. En la segunda BR, rea-

lizada un mes después ante la persistencia de la IR, se halló una

evidente glomerulopatía isquémica. La ausencia de otras lesiones

que justifi caran el fallo renal les ha permitido a estos autores en-

fatizar el rol de la obliteración microvascular en la fi siopatología

de la IR aguda y disfunción miocárdica de ese paciente. Esto in-

dicaría que el pronóstico renal y la posibilidad de recuperación

pueden estar determinados en forma independiente por las le-

siones oclusivas vasculares, razón por la cual es indispensable su

oportuno y adecuado reconocimiento histopatológico. No obs-

tante, comúnmente la VNNI con IR aguda o de rápida progresión

se asocia con NL clase IV.

En este trabajo la VNNI fue observada en NL clase IV, una de ellas

en combinación con clase V. Todas tenían IA elevado (X = 13,5) y

clínicamente el 82,3% de los pacientes presentó HTA y el 58,8%

deterioro de la función renal, con Cr promedio de 1,9 mg/dl.

La MAT puede ser la única complicación del LES o presentarse

junto a alguna de las clases de NL. Su incidencia es baja, menor

al 3%;8,22 generalmente no se asocia con anemia hemolítica mi-

croangiopática, aunque esta manifestación hematológica puede

estar presente. Según trabajos previos, la sobrevida renal se re-

laciona con la extensión y severidad de las lesiones vasculares.23

Debe destacarse que en los 2 casos de microangiopatía trombóti-

ca descriptos en nuestra serie, el número de vasos con dichas le-

siones fue escaso, lo cual quizás explique la ausencia de HTA e IR

que comúnmente se asocian a estas formas de vasculopatías.

Aunque los anticuerpos antifosfolípidos, tanto anticardiolipina

como anticoagulante lúpico, se encuentran en el 40% de los pa-

cientes lúpicos,24 los mecanismos fi siopatológicos de la MAT renal

en el LES no se conocen con certeza y la BR es el único método

para su diagnóstico y evaluación pronóstica.

La vasculitis verdadera, con necrosis e infi ltración infl amatoria de

la pared vascular, es una complicación muy poco frecuente. Otros

síndromes clínicos de vasculopatía incluyen el SAF, púrpura trom-

bocitopénica y trombosis de vena renal, que han sido referidos

hasta en el 5% de pacientes lúdicos.8,25

La nefropatía del SAF se caracteriza por lesiones trombóticas en

glomérulos y arteriolas (microangiopatía trombótica) en la etapa

aguda e hiperplasia intimal fi brosa de las arterias interlobulares y

arteriolas, trombos organizados con o sin recanalización y atrofi a

cortical focal en la cronicidad. Las manifestaciones clínicas rena-

les más comunes son IR aguda o crónica, HTA habitualmente se-

vera, proteinuria de grado leve a severo y hematuria.26,27

Los anticuerpos anticardiolipina (aCL) IgG generalmente son po-

sitivos persistentemente en pacientes con SAF y complicaciones

trombóticas, y se han propuesto dos mecanismos patogénicos

asociados con la presencia de aCL, uno relacionado con coagula-

ción anormal y el otro con injuria de la célula endotelial.28

La ausencia de vasculitis necrotizante infl amatoria entre las

NL revisadas coincide con la rareza de la lesión referida por

varios autores.29,30

La actual clasifi cación de la ISN/RPS estipula que el diagnósti-

co de la NL debe incluir el grado de enfermedad vascular aun-

que a todas las lesiones vasculares por inmunocomplejos las en-

globa bajo la denominación de vasculopatía lúpica, para distin-

guirlas de la vasculitis infl amatoria semejante a la poliangeí-

tis microscópica y considera que todas ellas pueden asociarse o

no a glomerulonefritis por inmunocomplejos, combinación que

se relaciona con mayor riesgo de progresión a enfermedad re-

nal terminal.31

Conclusiones

Las complicaciones vasculares en el LES son muy frecuentes y tie-

nen implicancias en la evolución, pronóstico y tratamiento de los

pacientes lúpicos. En este trabajo se halló compromiso vascular

en el 72,5% de los casos y al compararse los efectos sobre la pre-

sión arterial, proteinuria y creatininemia, se demostró que todos

estos parámetros estuvieron elevados, en especial en los DIC y las

VNNI, patologías que se expresaron habitualmente como protei-

nuria en rango nefrótico, HTA y rápido deterioro de la función re-

nal de tipo GNRP, resaltando que este síndrome no corresponde

únicamente a proliferación extracapilar o glomerulonefritis seve-

ras, sino también a afectación tubulointersticial aguda y en oca-

siones a compromiso vascular intrarrenal como algunos de los

que se analizan en este trabajo.

La asociación con NL proliferativas, generalmente difusas y seve-

ras, quizás sea la razón por la cual estas lesiones han permaneci-

do subestimadas durante mucho tiempo, y una prueba de ello es

que no están incluidas en los índices de actividad y cronicidad de

Austin, probablemente los más utilizados en nefropatología como

complemento de las clasifi caciones que se fueron creando y mo-

difi cando a lo largo de las últimas décadas.

Los DINC son las lesiones más comúnmente halladas y aunque

suele denominarse vasculopatía lúpica a cualquier lesión vascu-

lar con depósito de inmunocomplejos en el LES, aparentemente

su signifi cado no es equivalente al de los DIC y las VNNI, que con-

sideramos lesiones de mayor severidad y con graves implicancias

respecto al pronóstico, más allá de que el número de casos anali-

zados sea relativamente pequeño.

En conclusión, las diferencias clínicopatológicas halladas entre

los pacientes con y sin patología vascular, en especial en aque-

llos con DIC y VNNI, sugieren la infl uencia de estas lesiones sobre

la expresión clínica y especialmente en el pronóstico, lo cual hace

aconsejable su correcta clasifi cación y probablemente su inclu-

sión dentro de los índices de actividad de la NL.

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Enfermedad vascular renal en el lupus eritematoso sistémico · Clase VI NL esclerosante avanzada....

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