1-3-2015

TRATAMIENTO PARA LA

ENFERMEDAD

INFLAMATORIA

INTESTINAL

KELYS RIVERA PADILLA UNIVERSIDAD DEL SIN-ELAS BECHARA ZAINM

Introduccin La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) representa un grupo de afecciones intestinales inflamatorias crnicas idiopticas. Las dos categoras nosolgicas principales que cubre el trmino son la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU); ambas presentan rasgos clnico-patolgicos que se superponen y otros que difieren claramente. La patogenia de la EII no se comprende completamente. Hay factores genticos y ambientales, como la modificacin de las bacterias luminales y el aumento de la permeabilidad intestinal, que juegan un importante papel en la mala regulacin de la inmunidad intestinal, lo que lleva a lesin gastrointestinal. El tratamiento es emprico y se fundamenta en el control de los fenmenos inflamatorios. Los ensayos clnicos realizados han intentado aclarar que los pacientes responden mejor a los diferentes tratamientos utilizados en funcin de localizacin, extensin, gravedad y comportamiento clnico. En la prctica clnica la indicacin de su tratamiento se realiza segn la gravedad de la actividad inflamatoria y la forma de evolucin, en este sentido hay que distinguir si se trata de un ataque inicial y clasificar su severidad de acuerdo a criterios mdicos, biolgicos, endoscpicos e histolgicos.

El manejo de EII debe basarse en: Colitis Ulcerosa vs. Enfermedad de Crohn Localizacin y fenotipo de la enfermedad Severidad Complicaciones Respuesta sintomtica individual Tolerancia a la intervencin medicamentosa Acceso de los pacientes a opciones diagnsticas y tratamiento Evolucin y duracin de la enfermedad en el pasado, con el nmero de recidivas en el

ao calendario

Las metas del tratamiento son:

Mejorar y mantener el bienestar general del paciente (optimizar la calidad de vida, visto desde la perspectiva del paciente)

Tratar la enfermedad aguda: Eliminar los sntomas y minimizar los efectos colaterales y los efectos adversos a

largo plazo Reducir la inflamacin intestinal y si es posible hacer cicatrizar la mucosa

Mantener las remisiones libres de corticoides (disminuir la frecuencia y severidad de las recurrencias y la dependencia de los corticoides)

Evitar hospitalizaciones y ciruga por complicaciones Mantener un buen estado nutricional

Aminosalicilatos

cido 5 aminosaliclico (5-ASA). La primera lnea de tratamiento son los derivados del cido 5-aminosaliclico. A pesar de existir varias preparaciones que incluyen 5-ASA a nivel mundial, en Colombia slo disponemos de presentaciones orales de sulfasalazina y mesalazina, de esta ltima contamos adicionalmente con supositorios y enemas.

A) La sulfasalazina (compuesto de cido 5- aminosaliclico y sulfapiridina). Su principal mecanismo de accin es la inhibicin de la va de la lipoxigenasa en el metabolismo del cido araquidnico por medio de la produccin del leucotrieno B4 y acta preferentemente sobre el colon y parcialmente sobre el leon terminal. La dosis es de 50-100 mg/kg/da en tres dosis.

-Estudios en pacientes con enfermedad de Crohn demostraron que dosis de sulfasalazina de 3-6 g/da son efectivas en paciente con actividad leve a moderada, sobre todo cuando el compromiso es colnico o ileocolnico.

- La sulfasalazina tiene una eficacia modesta en comparacin con placebo y es inferior a los corticosteroides para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa leve a moderadamente.

-Dosis de sulfasalazina de 1,5-3 g/da, no han demostrado ser tiles en el mantenimiento de remisin en pacientes con enfermedad de Crohn

- Sus numerosos efectos secundarios (hasta 45-50%), que incluyen cefalea, nuseas, hemlisis, anemia aplsica, mialgias, artralgias, toxicidad heptica han contribuido a que cada vez sea menos utilizada.

B) La mesalazina en el mantenimiento de remisin clnica en estos pacientes ha sido muy controversial. Se basa en el principio activo de la sulfazalina, utilizando enlaces azo o cubierta entrica de etilcelulosa para evitar su rpida absorcin en el intestino delgado. La dosis diaria puede variar desde 25 hasta 100 mg/kg/da dependiendo de la severidad del caso.

-Un metanlisis con 15 estudios aleatorizados y controlados, con 2.097 pacientes, encontr una diferencia significativa en reducir el riesgo de recadas sintomticas en pacientes sometidos a ciruga (-13,1%, NNT: 10), pero no en pacientes tratados mdicamente (-4,7%, NNT: 20), comparados con placebo. -En un estudio europeo prospectivo, multicntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseado para prevenir recadas postoperatorias en 318 pacientes con enfermedad de Crohn, no encontr diferencia significativa entre el grupo asignado a mesalazina 4 g/da y placebo despus de 18 meses de seguimiento (24,5% vs. 31,4%,) Una reciente revisin sistemtica de Cochrane, del uso de 5-ASA en el mantenimiento de remisin clnica inducida mdicamente en pacientes con enfermedad de Crohn, no demostr diferencias significativas en seis estudios que cumplan los criterios de inclusin, cuando se comparaban con placebo.

- Alrededor del 20% de los pacientes pueden presentar efectos indeseables independientes de la dosis. Los ms comunes son cefalea, nuseas, vmitos, rash, dispepsia y diarrea. Existen preparados de aplicacin tpica en forma de supositorios, espumas o enemas para las variantes de afectacin distal que constituyen una herramienta til en el tratamiento de la EII peditrica.

C) La balsalazida es un nuevo aminosalicilato, en forma de profrmaco, que es metabolizado por las bacterias azorreductasas del colon.

- Ha sido ensayada en pacientes adultos con CU activa leve o moderada a dosis de 6,75 g/da durante 8 semanas, demostrando una mayor rapidez y eficacia en el control de los sntomas que la mesalazina.

D) La olsalazina es transformada prcticamente en su totalidad en mesalazina por accin de la flora intestinal. La dosis diaria puede variar desde 1-3 g/da.

-No es muy bien tolerada y se ha encontrado que hasta 10% de los pacientes con esta medicacin presentan diarrea, esto obviamente altera los resultados antes descritos.

CORTICOIDES

Son las sustancias ms utilizadas en el tratamiento de la EII de moderada a grave. Habitualmente producen una supresin importante de la inflamacin y un rpido alivio de los sntomas. Tienen un potente efecto antiinflamatorio, fruto de su unin al receptor glucocorticoide en el ncleo celular, inhibiendo prcticamente todas las vas de la respuesta inmune, interrumpiendo, por tanto, la cascada inflamatoria.

Los ms utilizados son la prednisona y la metilprednisolona, que estn disponibles para ser administrados por va oral o intravenosa (accin sistmica) y la budesonida.

A) La budesonida es un potente glucocorticoide de accin tpica caracterizado por una gran afinidad por el receptor esteroideo, elevada potencia antiinflamatoria y escasa biodisponibilidad sistmica debido a un importante metabolismo heptico de primer paso, lo que determina que sus efectos secundarios sean menores que los de los corticoides convencionales, se presenta en cpsulas de liberacin ileal

-Est indicada en el brote leve/moderado de enfermedad de Crohn ileal o ileocecal a dosis de 9 mg/da durante 8-12 semanas. Tambin puede utilizarse en forma de enema en los casos de colitis ulcerosa distal.

-En la actualidad, no hay evidencia para recomendar el uso clnico de la budesonida oral para la induccin de la remisin en la colitis ulcerosa activa; de hecho, parece que la mesalazina es superior a la budesonida para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa (Sherlock, 2010).

B) La Prednisona las dosis recomendadas fluctan entre los 40 a 60 mg diarios de Prednisona (o su equivalente por va oral), dependiendo de la gravedad y extensin de la enfermedad, dosis que empieza a reducirse en forma gradual cada 7 6 14 das segn sea la respuesta, hasta completar un perodo de 2 a 3 meses. En los casos graves, fulminantes, se debe recurrir a la va parenteral.

- Su uso debe ser evaluado de forma individual por los efectos secundarios que pueden presentar, entre los que se encuentran: alteracin del crecimiento, retencin de lquidos, ganancia de peso, redistribucin del tejido adiposo, hipertensin, alteracin del metabolismo seo, alteraciones dermatolgicas, hiperglicemia, cataratas subcapsulares, miopatas, pseudoartritis y alteraciones emocionales.

- En el estudio GETAIDS, en el cual se inicia con un miligramo por kilo/da de prednisona, administrado por 3 a 7 semanas y que posteriormente se fue disminuyendo de 5 a 10 mg cada 10 das hasta suspenderlo, han sido obtenidos buenos resultados

Un metanlisis en pacientes con enfermedad de Crohn activa encontr que prednisona a dosis de 40 mg/da es superior a budesonida 9 mg/da, aunque esta ltima presenta menos efectos colaterales y demostr ser superior a 5-ASA

INMUNODEPRESORES

Los inmunosupresores se han utilizado tpicamente para limitar o eliminar el uso permanente de corticosteroides, en caso de corticodependencia en la enfermedad inflamatoria intestinal con actividad crnica persistente, y para el tratamiento de complicaciones penetrantes de la enfermedad de Crohn (sobre todo de las fstulas). Los ms utilizados son tiopurinas (mercaptopurina y azatioprina), inhibidores de la calcineurina (metotrexato y tacrolims) y metotrexato. A) Las Tiopurinas (la azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina) son los frmacos inmunomoduladores ms utilizados para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), tanto en la enfermedad de Crohn (EC) como en la colitis ulcerosa (CU), numerosos estudios y series abiertas han corroborado la utilidad del tratamiento con AZA/6MP en la EII.

-La azatioprina y su metabolito 6-mercaptopurina son los inmunosupresores ms empleados en la enfermedad inflamatoria intestinal y tienen una seguridad y eficacia similares.

-La dosis efectiva de azatioprina es de 2-3 mg/kg/da, mientras que la dosis de mercaptopurina es de 1,5 mg/kg/da.

-El efecto teraputico de estos frmacos se debe a la inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos y protenas, a la inhibicin de la proliferacin celular y a la accin bloqueadora de la coestimulacin del linfocito T, que le confiere una accin inmunosupresora e induce la apoptosis.

-El uso de tiopurinas se asocia con un descenso del 41% (RR=0,59; IC95% 0,48 a 0, .73) en el riesgo de la reseccin quirrgica en pacientes con enfermedad de Crohn.

-La azatioprina o 6-mercaptopurina pueden ser eficaces como tratamiento de mantenimiento en pacientes que han fracasado o no pueden tolerar la mesalazina o sulfasalazina y para los pacientes que requieren de ciclos repetidos de corticosteroides (Timmer, 2012) -Los efectos adversos de tipo alrgico incluyen pancreatitis, erupciones exantemticas y fiebre, mientras que los efectos adversos dosis-dependientes incluyen la mielotoxicidad y la hepatotoxicidad.

-La inmunosupresin producida por la azatioprina puede favorecer el desarrollo de infecciones (0,3-7,4%).

B) La Ciclosporina A (CSA) altera la cascada inmunoinflamatoria actuando como un potente inhibidor de las respuestas mediadas por clulas T.

- En un estudio aleatorio controlado con placebo en CU grave y resistente a esteroides se encontr que 82% de los pacientes tratados con CSA a una dosis de 4 mg/k/ da, mostr una respuesta positiva en un promedio de 7 das y se evit la colectoma debido a la mejora de la enfermedad - Cuando es usada a altas dosis (7,6mg/k/da oral) ha sido eficaz para la induccin de la remisin en pacientes con EC activa, mientras que usada en dosis de 5 mg/k/da no ha sido ms eficaz que el placebo.

- Los efectos adversos ms frecuentes son la nefrotoxicidad, hipertensin arterial, hiperplasia gingival, hipertricosis y nuseas

C) El tacrolims es otro inmunosupresor farmacolgicamente relacionado con la ciclosporina, que acta impidiendo la activacin de linfocitos T en respuesta a estmulos mitognicos o antignicos.

- Como una alternativa a la ciclosporina intravenosa, a dosis de 0,15 mg/kg/da con ajuste posterior segn niveles plasmticos.

- Por su rapidez de accin, ha sido usado en una serie de 14 nios con colitis aguda refractaria, a una dosis inicial de 0,1 mg/kg/12 h, con un ajuste posterior de la dosis para obtener unos valores sanguneos de 10-15 ng/ml.

-Aunque el tacrolims puede ser eficaz para la mejora clnica a corto plazo en estos pacientes, los datos clnicos disponibles son escasos y de no excesiva calidad metodolgica (Baumgart, 2008). -Sus efectos indeseables ms comunes son: nefrotoxicidad, parestesias, hipertensin arterial e infecciones oportunistas entre otras.

D) El Metrotexate es un antagonista de cido flico que conduce a la inhibicin de la sntesis de purina, con inhibicin de la formacin de cidos nucleicos y de la fase S del ciclo celular.

- Se utiliza por va oral a dosis de 12,5-22,5 mg semanales, y por va subcutnea o intramuscular en dosis de 15-25 mg semanales.

- Un estudio multicntrico, aleatorizado, controlados con placebo y doble ciego, publicado por Feagan demostr que metotrexate en dosis de 25 mg intramuscular semanal es eficaz en inducir remisin de enfermedad de Crohn cuando se compar con placebo (39,4% vs. 19,1%, p: 0,025), con una reduccin significativa en el uso de esteroides, en 16 semanas de seguimiento.

- Los efectos secundarios, como la mielotoxicidad, mucositis, toxicidad gastrointestinal o alteraciones hepticas, estn relacionados con su mecanismo de accin (es un antimetabolito del cido flico, inhibiendo la sntesis de cidos nucleicos). - La depresin medular ocurre en 20% de los pacientes pero usualmente es reversible reduciendo o retirando el MTX.

E) El micofenolato mofetil es un inmunodepresor con propiedades antipurnicas especficas para las clulas T y B.

- En adultos se emplea a dosis de 15-20 mg/kg/da. La accin teraputica es ms rpida que con azatioprina, es bien tolerado y constituye una alternativa en pacientes que no toleran sta.

-Ha demostrado ser eficaz en inducir y mantener la remisin en la EC activa y en la CU activa crnica en una proporcin similar o ligeramente inferior a la azatioprina.

- La administracin de micofenolato mofetilo puede ocasionar anemia, neutropenia, trombocitopenia y leucopenia

F) La Interleuquina 10 se trata especficamente de una citoquina contrarreguladora clave producida por clulas Th2.

- IL-10 parece tener un papel fundamental en la homeostasis de la inmunidad de la mucosa.

-Se consider que la IL-10 sera un frmaco potencialmente teraputico en la EII, en la Enfermedad de Crohn leve-moderada dos estudios multicntricos controlados con placebo confirman su seguridad y tolerancia a la dosis de 4 y 8 mg/k/da por va subcutnea, consiguiendo 46% de remisiones clnicas y 29% de remisiones endoscpicas.

- Es la citoquina que tiene mayor accin inmunosupresora y antiinflamatoria, y en este momento est siendo ensayada en varios grupos de pacientes con Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa.

TERAPIA BIOLGICA. Las terapias biolgicas estn constituidas por frmacos de carcter proteico dirigidos a regular la actividad de las protenas que ejercen un papel clave en la compleja red de la respuesta inmune Todos ellos son anticuerpos monoclonales IgG1 que actan inhibiendo el factor de necrosis tumoral alfa (TNF), por lo que globalmente reciben el nombre de agentes anti-TNF. A) El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimrico humano-murino que forma rpidamente complejos estables con el TNF-alfa humano, un proceso que es paralelo a la prdida de bioactividad del TNF.

- El esquema de tratamiento y dosis sugerida es infusin de 5 mg/kg en 0, 2 y 6 semanas, para luego continuar con 5 mg/ kg cada 8 semanas, en forma indefinida.

- El estudio ACCENT I, con 573 pacientes, los que respondieron a una dosis inicial de 5 mg/kg, se aleatorizaron en tres grupos: 5 mg/kg, 10 mg/kg y placebo, los cuales se administraban en 2 y 6 semanas, y luego cada 8 semanas por 46 semanas; 335 pacientes (58%) respondieron a la dosis inicial de 5 mg/kg y a las 30 semanas de seguimiento, la respuesta clnica fue de 39% (p: 0,003), 45% (p: 0,0002) y 21%, respectivamente. No se encontr diferencia significativa entre la dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg.

-Los efectos colaterales incluyen: aparicin de anticuerpos antinucleares (34%), lupus inducido por droga, posible linfoma no-Hodking, aparicin de infecciones oportunistas y reactivacin de tuberculosis latente

B) El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG1, que contiene slo secuencias de pptidos humanos, lo cual lo diferencia del infliximab, y se une con alta afinidad al factor de necrosis tumoral alfa TNF , neutralizando su actividad tanto en la forma soluble, como el que se encuentra acoplado al receptor celular.

-La utilizacin de adalimumab en estos pacientes, elimina el riesgo de desarrollar anticuerpos.

-Un estudio reciente (CHARM), multicntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en 778 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa, con el objeto de inducir y mantener remisin, a los cuales se les aplicaban 80 mg sc de adalimumab, seguidos por 40 mg sc a las 2 semanas, momento en el cual se aleatorizaban los pacientes a recibir 40 mg sc cada semana, o cada 15 das o placebo. La respuesta clnica obtenida fue de 41%, 36% y 12% (p< 0,001), respectivamente, con un seguimiento a 56 semanas.

C) El golimumab se une especficamente al factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa), impidiendo la unin de ste a su receptor.

-Golimumab reduce in vitro la expresin de molculas de adhesin como selectina E, endotelina 1 (VCAM-1) e intercelular 1 (ICAM-1) de la clula endotelial, y disminuye la produccin de citoquinas como interleucinas 6 y 8 (IL-6, IL-8) y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrfagos (GM-CSF).

D) Remsima, desarrollado por Celltrion, Inc., es el primer anticuerpo monoclonal biosimilar (mAb en sus siglas en ingls) del mundo aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA en sus siglas en ingls). Est indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en pacientes adultos y peditricos, colitis ulcerosa en pacientes adultos y peditricos, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, psoriasis y artritis psorisica.

- Remsima es un mAb de antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF) que se utiliza para la reduccin de la inflamacin y la mejora de otros sntomas de la enfermedad para la que est prescrito.

ANTIBITICOS Ciertos antibiticos han demostrado cierta utilidad en algunas formas clnicas de la enfermedad inflamatoria intestinal, disminuyendo posiblemente la inflamacin crnica de la mucosa intestinal al reducir la concentracin luminal de bacterias y modular la respuesta inmune mediada por clulas Los antibiticos utilizados ciprofloxacino y metronidazol

A) El ciprofloxacino es una fluoroquinolona con actividad bactericida por inhibicin de la ADNgirasa de las bacterias, lo que impide la replicacin del ADN bacteriano.

-Tiene un amplio espectro bacteriano frente a bacterias Gram-positivas y Gram-negativas.

- La dosis recomendada es de 1 g/da dividida en 2 dosis. Es una indicacin til en pacientes que no toleran el metronidazol

- Los efectos secundarios ms frecuentes son los digestivos, como nuseas, vmitos, diarreas y ciertas colitis (pseudomembranosa

B) El metronidazol tiene una accin bactericida, especialmente sobre bacterias anaerobias (bacteroides spp) ; adems, presenta cierta accin inmunomoduladora con inhibicin de la inmunidad celular y de la formacin de granulomas, se usa a dosis de 15-20 mg/kg/da

- Parece ser ms efectivo en la enfermedad de Crohn perianal fistulizante que en sus presentaciones ileocolnicas y en la colitis ulcerosa en general.

- Los efectos adversos del metronidazol incluyen nuseas, sabor metlico, vmitos, cefaleas, urticaria, ardor uretral o vaginal y dispepsia que pueden presentarse hasta en el 90% de los pacientes

- El metrodinazol 10-20 mg/kilo fue comparado con el placebo en la EC de moderada a severa y fue ms efectivo para ileocolitis y colitis ms que en la ileitis aislada, aunque con ambas dosis no se pudo determinar un efecto de dosis respuesta.

TERAPIAS EMERGENTES

A) Aceite de pescado (cido eicosapentanico, cido graso-omega3).

-En estudios con placebos controlados, el cido eicosapentanoico, el ingrediente activo de las cpsulas de aceite de pescado y un potente inhibidor de la sntesis de leucotrienos fue presentado como una terapia efectiva en la CU de leve a moderada, sin embargo no se encontr ningn papel en la terapia de mantenimiento.

-Su uso est limitado por el gran nmero de cpsulas que deben ser tomadas diariamente y por el aliento producido al tomar estas cpsulas.

-La sulfasalazina ha sido presentada como mejor tratamiento que el aceite de pescado (cido graso-omega3) en pacientes con CU leve a moderada.

B) Parches transdrmicos de nicotina. Estos pueden ser efectivos en el control de la UC de leve a moderada sin embargo su eficacia es mucho menor que las dosis moderadas de corticoides.

-Algunos estudios preliminares han evaluado la eficacia de formulaciones alternativas de nicotina incluyendo enemas y cpsulas orales los cuales podran prevenir efectos colaterales sistmicos encontrados en los parches de nicotina especialmente los no fumadores.

C) Heparinas no fraccionadas. Sus mecanismos de accin incluyen efectos anticoagulantes, accin antinflamatoria por inhibicin del reclutamiento de neutrfilos y reduccin en la produccin de citoquinas proinflamatorias, facilitando la mejora de las ulceraciones intestinales a travs de la unin del factor de crecimiento de fibroblastos.

-En un estudio no controlado, 75% de los pacientes admitidos con CU severa resistentes a los esteroides entraron en una remisin a la primera semana de la adicin de heparina el cual no increment el sangrado rectal.

-En un estudio multicntrico en pacientes con CU moderada a severa se report que la monoterapia con heparina no fue efectiva comparada con metilprednisolona y fue asociada con sangrado rectal significativo.

-El papel de la heparina se mantiene incierto aunque la heparina se recomendara como terapia coadyuvante en cortos periodos de tiempo de pacientes con enfermedad refractaria o que no han tenido respuesta al tratamiento con otros inmunosupresores.

D) Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE4). Debido a una clara necesidad no satisfecha de nuevas terapias efectivas y no txicas para la induccin y mantenimiento de remisin, se han introducido pequeas molculas teraputicas para el tratamiento de la EII.

-Los eicosanoides (tromboxano A2, leucotrienes y PAF) son producidos a una tasa incrementada por la mucosa intestinal inflamada y se considera que tienen efectos proinflamatorios.

-Los inhibidores PDE4 tienen efectos antiinflamatorios, pero la inhibicin de la produccin de citoquinas proinflamatorias es relativamente dbil, y los efectos colaterales gastrointestinales son comunes

E) Talidomida. Tiene efectos biolgicos complejos incluyendo la estimulacin de subpoblaciones de linfocitos T, y la inhibicin de IL-12 y TNF alfa.

-Dos estudios controlados han reportado que la talidomida puede ser efectiva en la enfermedad esteroide refractaria de Crohn; estos datos tienen que confirmarse.

F) Receptor perixosomal proliferativo activado (PPAR). Nuevas y pequeas molculas promisorias para el tratamiento de la EII incluyen actividades de PPAR, las cuales resultan en la inhibicin de caminos de transduccin de seal que son importantes para la produccin proinflamatoria de citoquina.

- Uno de estos componentes podra tener una eficacia teraputica importante en la enfermedad severa de Crohn. Esto puede anunciar una clase emergente de nuevas y pequeas molculas teraputicas para el tratamiento de la EII

BIBLIOGRFIA

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