M E D I C I N A M A T E R N O F E T A L

H C G

Enfermedad Hemolítica del Feto y Recién Nacido

2012

Dr. Alexander Bullio Guillén

Epidemiología

La incidencia de aloinmunizacion ha disminuido drásticamente gracias a la aplicación rutinaria de globulina inmune Rh. 1967: 43.3/1000 nacimientos

1996: 2.6/1000 nacimientos.

Secundariamente, ha ocurrido un aumento relativo en los casos de debidos a otros antígenos.

Existen más de 50 antígenos en el eritrocito asociados a EHFRN. Más comunes:

- RhD - Kell (K1) - Rhc

85% 10% 3,5%

Epidemiología

La alteración que ocasiona el RhD- probablemente surgió en España y se propagó con la colonización española (siglos 15-16).

Frecuencia de RhD- Tribu Basca (España): 30%

Descendientes de Europeos: 15%

Afroamericanos

México 8%

América Central

Poblaciones nativas: 1%

Esquimales

Nativos americanos

Japoneses y chinos

Epidemiología

La 85% de la población es RHD+

Incidencia de Incompatibilidad RhD: 12% de embarazos.

Incidencia de aloinmunización RhD con tx: 0,26% de embarazos.

60% heterocigotos 40% homocigotos

0.1%

+ dosis antenatal

2%

Con dosis postparto

16%

Sin aplicación de RhIG

Tras un 2do embarazo

Genética

El locus para el antígeno Rh se localiza en el brazo corto del cromosoma 1.

Consta de 2 genes:

o RhD y RhCE.

Dichos genes codifican para 3 grupos antigénicos mayores:

D, C/c, E/e.

Pseudogen RhD: o 69% negros sudafricanos.

o 24% afroamericanos.

Pseudogen RhD Tienen el gen completo pero con un codón de terminación: No hay síntesis de proteína RhD y la serología es RhD-.

Fisiopatología

La placenta NO constituye una barrera absoluta.

La carga antigénica usual es insuficiente para estimular una respuesta inmune en la madre, pero una hemorragia fetomaterna grande puede estimularla.

Hemorragia Fetomaterna

(carga antigénica alta)

Linfocitos B reconocen el

antígeno

Producción de Anticuerpos IgM → IgG

HFM en próximo embarazo

Linfocitos B de memoria dan

lugar a Células plasmáticas

Producción de anticuerpos

IgG cruzan la placenta y atacan

los eritrocitos fetales

Anemia, ictericia, fallo cardiaco e

hidrops fetal

El principal determinante de la

severidad de la anemia es la concentración de

anticuerpos!

Los eritrocitos unidos a las IgG son secuestrados en el bazo fetal y son destruidos.

Respuesta fetal:

Mecanismos involucrados en el Hidrops Niveles disminuidos de albúmina sérica.

Disminución de presión oncótica.

Aumento de permeabilidad capilar por hipoxia.

Disfunción endotelial por radicales libres.

Bloqueo funcional al drenaje linfático.

↓ Hb ≥2g/dL

•Médula ósea ↑ producción de reticulocitos

↓ Hb ≥7g/dL

•Hígado fetal ↑ producción de eritroblastos

↓ Hb ≥7g/dL

•↑ Gasto cardiaco

•↑ 2-3 DFG

•Hidrops

↓ Hb ≥8g/dL

•↑ lactato sérico

•Acidosis

Fisiopatología

Otros elementos de consideración.

Fisiopatología

La incompatibilidad ABO genera protección parcial a la aloinmunización RhD.

La anemia empeora entre más antígenos asociados con EHFRN hayan presentes.

Los fetos masculinos responden peor a los anticuerpos maternos:

Riesgo de hidrops ↑ 13 veces. Riesgo de muerte perinatal ↑ 3,4 veces.

La anemia ocasionada por aloinmunización contra el antígeno kell (K1) tiene 2 mecanismos: hemólisis y supresión medular.

Afección Perinatal

Fijación de IgG anti-D a eritrocitos fetales

Secuestro y destrucción en el bazo

Esplenomegalia

Anemia Hiperbilirrubinemia Hidrops Fetal

Kernícterus

Hepatomegalia

Convulsiones Daño cerebral

Sordera Muerte

Eritropoyesis compensatoria

Casos severos

Casos severos

Hb Bilirrubina

Aborto y Pérdida Fetal!

Solicitar “Grupo sanguíneo y Rh” a toda embarazada en la primera consulta prenatal.

Solicitar Coombs indirecto si es RhD-.

Aplicar 300µg de RhIG a las 28 semanas si no hay datos de aloinmunización previa. Reduce aloinmunización antenatal de 2% a 0,1%.

15-20% de pacientes tendrán Coombs+ bajo (2 o 4) a su ingreso de labor .

Prevención de la EHFRN

Otras Indicaciones para aplicación antenatal de RhIG

Aborto espontáneo e inducido Embarazo ectópico Reducción multifetal Amniocentesis, MVC, cordocentesis Amenaza de aborto con sangrado ↑ Óbito fetal Trauma abdominal directo Hemorragia en 2do o 3er trimestre Versión Cefálica Externa Embarazo molar

En las primeras 72h postparto, aplicar otra dosis de 300µg de RhIG. Protege contra una HFM de 30mL.

1/1000 partos tienen una HFM mayor!

Tamizar con la Reacción de Kleihauer-Betke?

La RhIG no funciona si ya ha ocurrido aloinmunización!

No existe actualmente profilaxis contra aloinmunización por otros antígenos.

Hughes 1994: 66% de las aloinmunizaciones ocurren anteparto y 13% por falta de administración de RhIG.

Se desconoce el mecanismo de acción de la RhIG.

Prevención de la EHFRN

Eventos Causales de Aloinmunización

HFM

Agujas contaminadas

con sangre RhD+

Transfusión de hemoderivados

RhD+

Trasplante de Médula Ósea de pac RhD+

Grandmother Theory?

Situaciones de Riesgo para HFM ↑

Óbito Trauma

abdominal importante

Hemorragia anteparto

>20 semanas Cesárea!!

Dosis de RHIG en casos de HFM mayor

% Células Fetales X 50 = Volumen Estimado

Total de HFM

30

=

Número de viales a aplicar

(añadir 1+)

Resultado de la Reacción de KB

Ejemplo: 3% x 50 = 150mL HFM… 150/30 =5+1= 6 viales (1800 µg)

Se pueden administrar 2 viales C/8h IV hasta completar la dosis total.

DIAGNÓSTICO

DETERMINACIÓN DE ANTICUERPOS MATERNOS

El Coombs indirecto mide la respuesta IgG materna por lo que sirve para determinar el grado de aloinmunización. Por ejemplo: un título de 8 es equivalente a una dilución de 1:8.

El valor crítico es aquél en el cual existe mayor riesgo de hidrops fetal (usualmente entre 8-32 según institución). Valores ≤4 raramente se asocian a EHFRN.

Sensibilización con 1/16: 10%,

1/32: 25%,

1/128: 75%

Puede haber resultados variables entre laboratorios.

Métodos Diagnósticos

DETERMINACIÓN DEL GENOTIPO FETAL

Métodos Diagnósticos

Tablas de Frecuencia para Heterogeneidad Paterna

- Requieren serología paterna para D, C/c, E/e - No son diagnósticas, únicamente dan probabilidades. - Poco prácticas en la actualidad.

DETERMINACIÓN DEL GENOTIPO FETAL

Métodos Diagnósticos

PCR para el Gen RhD paterno

- Determina estado homo- o heterozigoto. -Amplifica exones RhD 5 y 7 y los compara con el exon RhCE 7.

-Detecta también la presencia de pseudogen RhD.

ip34

Gen D Gen CE

Determinación del Genotipo Fetal

Amniocentesis para genotipo fetal

- Para documentar presencia/ausencia RhD en el feto. - Detecta genotipo NO fenotipo. - La cordocentesis si determina el fenotipo, pero con mayores riesgos

Determinación del Genotipo Fetal

ADN Fetal libre circulante

- Método NO invasivo usado en Europa. - Se determina mediante PCR la presencia de ADN fetal en la sangre materna. - No hay riesgo de contaminación con ADN de embarazos previos. - Sensibilidad de 95-97%.

PRECAUCIÓN! AJOG 2011 Norton: Si se utiliza el ADN fetal libre como parámetro para decidir si se requiere la aplicación de RhIG ocurririán 13 sensibilizaciones por cada 1000 mujeres RhD- en su primer embarazo; vrs la aplicación rutinaria de RhIG a dichas pacientes, con lo cual ocurrirían sólo 0.6 casos (20 veces menos!) Conclusión: Se necesita un ensayo más sensible para poder incorporarlo al algoritmo de manejo en cuanto a aplicación de RhIG antenatal.

Mide indirectamente la severidad de la hemólisis fetal presente.

La curva de Queenan tiene mayor sensibilidad (81% vrs 76%) y especificidad (81% vrs 77%) y tiene mayor sensibilidad antes de las 27 semanas.

Amniocentesis para ΔOD450

Curva de Liley

Curva de Queenan

Amniocentesis para ΔOD450

Puede usarse para monitorizar la enfermedad y el tratamiento.

Se realizan cada 10-14 días hasta el parto.

Si va normal planear último procedimiento ≈ 35 semanas.

Evitar abordaje transplacentario.

Menor sensibilidad y especificidad que el doppler de ACM.

Valores en ↓ son tranquilizantes

Una meseta o valores en ↑ sugieren hemólisis activa

Valores ≥ percentilo 80 de la zona II de Liley o en la

porción superior de Queenan requiere

cordocentesis.

Cordocentesis

Permite determinar Hcto, coombs directo, tipo sanguíneo, conteo de reticulocitos y niveles de bilirrubina fetal.

Se asocia a 1-2% de pérdida fetal.

50% riesgo de HFM.

Reservado en casos de ↑ velocidad en ACM, o elevados ΔOD450

Debe de disponerse de sangre lista para transfundir, en caso de Hcto<30% o <2 DS para la EG.

US Obstétrico

Cambios Morfológicos

Hepatomegalia Longitud lóbulo derecho >95perc predice anemia

severa en 93%.

Esplenomegalia Perímetro esplénico >2DS predice anemia severa en

94%.

Hidrops Fetal Hallazgo en casos severos

Pico de velocidad ACM

↓ Eritrocitos menor viscosidad sanguínea mayor velocidad

Determinación de EG

Básico para un buen seguimiento y toma de

decisiones.

Pico de Velocidad en ACM

Es el mejor método para determinación de anemia fetal.

NO es invasivo.

> 1.5 MoM se asocia a anemia moderada o severa

> 1.29 MoM se asocia a anemia leve.

Puede medirse desde la semana 18, pero no es muy confiable después de la semana 35.

98% de detección de la anemia moderada o severa!

TRATAMIENTO

Manejo: Primer Embarazo Afectado

Paciente sensibilizada

Coombs indirecto < 8

Coombs indirecto mensual hasta las 24 semanas, después cada 2 semanas.

Al alcanzar valor crítico, iniciar Doppler de ACM o ΔOD450 cada 1-2 semanas

Al alcanzar velocidades ACM >1.5 MoM o ΔOD450 en la porción superior de la curva de

Queenan, realizar cordocentesis

Si no se alcanzan valores criticos, inducir a las 37-38 semanas , si están críticos a las 35 sem realizar amnio para madurez fetal y ΔOD450

Determinar RhD y Genotipo paterno.

Padre heterocigoto? Amniocentesis para

determinar genotipo fetal.

Padre homocigoto o feto RhD+?.

Estar listo para transfundir prn!

Manejo: Primer Embarazo Afectado

El fenobarbital se utiliza para inducción de madurez hepática fetal 75% Menos riesgo de exanguinotransfusión

Manejo: con embarazo

previo afectado

- Si hay antecedente de óbito por EHFRN, necesidad previa de TIU o exanguinotransfusión. el título del Coombs NO es predictivo del grado de anemia fetal. - Valorar genotipo fetal por amniocentesis a las 15 sem.

- Iniciar monitoreo con doppler de ACM o ΔOD450 a las 18 semanas.

Transfusión Fetal

Mejor sitio: vena umbilical a nivel de inserción placentaria.

3% Vena umbilical

21% Arteria umbilical

2,3% V. umbil intrahepática

Riesgo de bradicardia

Fetal

Transfusión Intraperitoneal

Menos eficaz en fetos hidrópicos (mayor mortalidad, riesgo de exanguinotransfusión y días en UCI)

Útil en caso de que las otras vías sean poco accesibles.

Volumen a transfundir: (EG-20)x 10

Se absorbe en 7-10 días.

La técnica combinada IV/IP permite una disminución de hcto en 0,01%/d vrs 1.14%/d con la IV sola.

Transfusión Fetal

Transfusión Intravenosa

Objetivo: hcto final de 50-65%.

Volumen a transfundir:

Coeficiente de transfusión x PFE

Tomando en cuenta hcto donante en 75%.

Repetir procedimiento cada 2-4 sems según velocidad máx en ACM.

Consideraciones en fetos anémicos muy tempranos (18-24 sem):

- Limitación técnica (preferir TIP).

- Limitar hcto final a 25% y no mayor a 4x el inicial.

- Repetir a las 48h para lograr hcto nl.

- Seguir con doppler ACM y hcto fetal.

- Cuidado con la TIP en feto hidrópico.

o Considerar vecuronio: 0.1mg/kg IV

o Considerar ATB profiláctico.

o Es preferible usar GR donados por la madre.

Resultados Postratamiento

La sobrevida global con transfusiones intrauterinas es de 84%, dependiendo varios factores: Centro médico involucrado y su experiencia.

Presencia de hidrops (70% vrs 92% en sobrevida)

Los hidrops leves revierten en 88% de los casos vrs 39% de los severos.

De los hidrops que revierten, 98% sobreviven vrs 39% de los persistentes.

Es frecuente que requieran alguna transfusión en el periodo neonatal (aprox 50%), pero el requerimiento de exanguinotransfusión es raro en los casos manejados adecuadamente. Deben monitorizarse semanalmente con hcto y conteo de reticulocitos!

Resultados Postratamiento

Considerar transfusión con Hcto<27% en RN asintomáticos y <32% en RN sintomáticos .

Considerar tx con eritropoyetina y ac. fólico. NO dar hierro suplementario

Hay pocos estudios sobre resultados neurológicos a largo plazo.

Aproximadamente 10% tienen alguna discapacidad.

Mayor tendencia a desarrollar sordera (5-10x).

Más del 90% tendrán desarrollo neurológico normal aún si hubo hidrops al inicio del tratamiento

Otros Tratamientos

Plasmaferesis

Su uso es poco frecuente.

Requiere procedimientos repetidos y cursa con ↑ de rebote en el título de anticuerpos.

Usualmente se inicia a las 12 semanas.

Debe reponerse el plasma removido (+ común albúmina 5%).

15% de complicaciones.

Riesgo de intoxicación leve con citrato (tx con calcio).

Inmunoglobulina IV

Ha sido usado exitosamente como tx único.

Dosis: 400mg/kg/día x 5 días, con repetición cada 2-3 semanas.

Margulies 1991: 24 pacientes con enfermedad severa, sobrevida global 88% (NO fue exitoso si se inició después de las 28 semanas).

El mecanismo es desconocido.

Efectos 2s: cefalea y reacción alérgica.

EHFRN por antígenos NO-RhD

Se han reportado más de 50 antígenos diferentes asociados a EHFRN.

Van Kamp 2001: 128 casos de aloinmunización entre 1998-2001.

85% RhD / 10% anti-Kell (anti k-1) / 3,5% anti-c / 1,5% otros

Anti-Lewis, Anti-I, Anti-P son IgM y no causan EHFRN.

Anti-Kell: más de 23 antígenos. K1 y K2 son los más comúnmente involucrados. En caso de k1 la ΔOD450 no es tan sensible, es preferible usar el doppler de ACM. Tiene 2 mecanismos para la anemia: hemólisis y supresión medular.

Anti-Rhc: puede ser tan agresivo como el anti-RhD. Usualmente asociado a transfusiones sanguíneas.

El manejo es similar a anti-RhD con algunas variaciones.

No hay antiglobulina aún para todos estos antígenos.

Muchas Gracias!