El rol de los factores genéticos en el origen de la Obesidad. Rolando Hernández Fernández.
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El rol de los factores genéticos en el origen de la Obesidad. Rolando Hernández Fernández
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El rol de los factores genéticos en el
origen de la Obesidad.
Rolando Hernández Fernández
Ingr
eso.
Gas
to.
Balance energético.
Ingr
eso.
Gas
to.
Alteraciones del balance energético.
La obesidad se origina por un trastorno en los mecanismos que controlan el peso corporal.
Hipótesis 1
ventro-medial paraventricular
arcuatus
NPY POMC
NPY: Neuropéptido Y.
POMC: pro-opiomelanocortina
Orexigénicas Anorexigénicas
Apetito
NPY POMC
NPY POMC
INSULINA
LEPTINA
Apetito
NPY POMC
Apetito
GRELINA
NPY POMC
Apetito
YY3-36
NPY POMC
YY3-36
Apetito
INSULINA
LEPTINA
GRELINA
NPY
α-MSHMC4R
MC4R
MC4R MC4R
MC4R
Neuronas NPY
Neuronas POMC
α-MSHNPY
LEPR
LEPR
LEP
LEPLEP
LEP LEP
LEP
Centros corticales superiores que controlan el apetito.
Vía orexigénica Vía anorexigénica
Adipocitos
BDNF
NTRK2
La obesidad se origina por mutaciones en los genes cuyos productos intervienen en los mecanismos de control del peso corporal.
Hipótesis 2
Objetivo:
Buscar en obesos mutaciones en esos genes.
Genética Molecular Clásica
LEPTINA 7q31.3
16 kDa
5´UTR
1977 Niños Pakistaníes
ΔG133
No se segrega
RECEPTOR DE LEPTINA
1p31
1 18
Familia Argelina
Empalme anormal.
Deficiencia de Leptina o de su Receptor.
Peso normal al nacimiento que aumenta rápidamente.
Hiperfagia intensa.
Agresividad por los alimentos.
Hipotiroidismo hipotalámico.
Hipogonadismo hipogonadotrópico.
ANTES DESPUÉS
Peso 40 kg.
Edad 3 años
Peso 29 kg.
Edad 6 años
Leptina.
Pro-opiomelanocortina POMC.
2p23.3ATG TGA
PS NT PU ACTH β-LPH
γ3-MSH
γ1-MSH
α-MSH CLIP
β-MSH
β-Endγ-LPH
PC1
CLIP: Corticotropin-Like Intermédiate lobe Peptide
PS NT PU ACTH β-LPH
α-MSH β-MSH
PC1
Deficiencia de POMC.
Primera infancia.
ACTH Cortisol
Hipoglicemia. Ictericia prolongada.
Susceptibilidad a las infecciones.
OBESIDAD.HIPERFAGIA.
Piel pálida Cabellos rojos
RECEPTOR 4 DE MELANOCORTINA (MC4R)
18q22
333 aa
80 %
DEFICIENCIA DE MC4R.
Prevalencia = 1 – 2,5% de personas con
IMC > 30 kg m-2
Hiperfagia que comienza en el primer año de vida.
Masa grasa.
Masa magra.
Masa ósea.
Crecimiento en la primera infancia.
Insulinemia.
PROHORMONA CONVERTASA 1 (PC1)
5q15-q21
1 14
RER
GS
66 kDa
DEFICIENCIA DE PC1
Obesidad temprana.
Hipogonadismo hipogonadotrópico.
Hipoglicemia postprandial.
Hipocortisolemia.
Disfunción del intestino delgado.
Pro-glucagón.
Pro-gastrina.
Desarrollo del sistema nervioso.
SIM1: single-minded homologue 1.
BDNF: brain derived neurotropic factor.
NTRK2: neurotrphic tyrosine kinase receptor 2.
En el nuevo milenio
No se estudia gen por gen sino el genoma completo.
Estudios de asociación en el genoma global (GWAS: Genome-wide association
study)
2006
60 análisis genómicos.
250 QTL: Sitios de rasgos cuantitativos.
Varios genes candidatos.
2007
Dos grupos identificaron el FTO.
Existe una variante común asociada con el Índice de Masa Corporal y con alto riego para la obesidad de forma inequívoca.
FTO: Fat mass and obesity associated
2007
Ingesta.
Saciedad.
Lipolisis.
En personas con los dos alelos productores del riesgo:
2010
16p11.2
600 kb
28 genes
2010
Obesidad con alta penetrancia
Hiperfagia
Trastornos psiquiátricos (esquizofrenia)
2011
Delgadez extrema
Trastornos psiquiátricos (autismo)
Fallas del desarrollo
Trastornos alimenticios (anorexia nervosa)
Ingreso. Gasto.
Ambiente
Genoma
Receptores Nucleares.
Expresión de genes
Unión del ligando
Dimerización
Unión al ADN
Receptor activado del proliferador de peroxisomas (PPARγ)
PPARG1 PPARG2
PPARγ1 PPARγ3 PPARγ2
Dietas con alto contenido en grasas
Expresión de PPARγ
Especialmente en la grasa visceral
Ligandos naturales
Ácidos grasos
Derivados de ácidos grasos
Ácido icosapentanoico
9,13-hidroxioctodecadienoico
Ligandos artificiales
Tiazolidinedionas
Adipocitos grandes
Adipocitos pequeños Pre-adipocitos
PPARγ PPARγ
Lipasa de lipoproteínas
Proteína transportadora de ácidos grasos
Acil-CoA sintetasa
Proteína de unión a ácidos grasos
Receptor adrenérgico β3
Leptina
El número de adipocitos
La lipogénesis
Captación de ácidos grasos
Apetito
Lipolisis
Mejorar la selección de las personas a estudiar.
Hacia el futuro:
Mejorar el diagnóstico de obesidad.
El IMC no resulta siempre un buen indicador de obesidad.
Mejorar la obtención de datos acerca de la conducta alimenticia.
