EL CICLO DE LA VIDA

La capacidad de crecer y reproducirse es una propiedad fundamental de los organismos vivos. As el organismo compuesto por una nica clula o por trillones, las clulas deben crecer y dividirse de una manera regulada. El crecimiento celular se lleva a cabo a travs de la sntesis de nuevas molculas de protenas, cidos nucleicos, hidratos de carbono y lpidos. Debido a que la acumulacin de estas molculas produce un incremento en el volumen celular, la membrana plasmtica crece para evitar que la clula estalle. Pero las clulas no pueden crecer ilimitadamente; el crecimiento celular lleva asociado un descenso en su relacin superficie/volumen y por lo tanto, en su capacidad para realizar un intercambio eficaz con el medio. As, el crecimiento celular viene acompaado generalmente por la divisin celular, en la que una clula da lugar a dos clulas hijas. En los organismos pluricelulares, la divisin celular aumenta el nmero de clulas, que produce el crecimiento del organismo y reemplaza a las clulas muertas. Cuando las clulas crecen y se dividen, las clulas hijas recin formadas son generalmente duplicados genticos de la clula parental, con la misma, o casi la misma secuencia de ADN. Por lo tanto, la informacin gentica en el ncleo de la clula madre debe duplicarse y distribuirse cuidadosamente a las clulas hijas durante el proceso de divisin. Para llevar a cabo esta tarea, la clula pasa por una serie de etapas, que se conocen en su conjunto como ciclo celular. En este ensayo analizaremos los procesos asociados al ciclo celular, centrndonos en primer lugar en los principales acontecimientos de cada fase de este, y despus examinaremos como se regula el ciclo para satisfacer las necesidades del organismo. Adems, explicaremos el mecanismo de divisin celular as como las alteraciones genticas de este pueden desencadenar mutaciones que llevan al desarrollo de distintos tipos de cncer.Durante la vida celular, las clulas pasan por un ciclo regular de crecimiento y divisin. A esta secuencia de fases se la denomina ciclo celular y en general consta de un perodo donde ocurre un importante crecimiento y aumento de la cantidad de organelos (interfase) y un perodo de divisin celular (mitosis o meiosis). La interfase involucra perodos donde la clula realiza los procesos vitales propios de su funcin. Durante ella, se producen tambin fenmenos a nivel nuclear imprescindibles para la divisin posterior. Cronolgicamente podemos dividir la interfase en tres etapas G1, S y G2.Es necesario sealar que existen excepciones a este ciclo, ya que no en todas las clulas los perodos tienen la misma duracin. Incluso si consideramos una poblacin celular homognea (clulas del mismo tipo), existen variaciones particulares. Siempre que se habla de tiempos determinados, se hace considerando los promedios de cada tipo celular.Tambin existen clulas que dejan de dividirse por largos perodos o bien permanentemente. Por ejemplo, las neuronas permanecen luego de la maduracin del tejido nervioso en una etapa especial denominada G0, donde las clulas entraran como alternativa a G1. En la actualidad es frecuente referirse a este tipo de clulas como "no cclicas" o detenidas en G1, ya que no es seguro que las clulas que no se dividen pasen por un solo estado.

Fases del Ciclo Celular

ETAPAS Y CARACTERSTICASComo ya se mencion, una clula tipo pasa a lo largo de su vida por etapas (G1, S y G2) antes de dividirse. Las caractersticas ms relevantes de cada una de las mismas son:Etapa G1:Esta etapa que sucede a la divisin celular es la ms variable en duracin. Las clulas hijas recientemente originadas presentan una gran actividad metablica producindose un aumento acelerado del tamao celular. Los organelos de la clula precursora han sido repartidos de manera ms o menos equitativa entre las clulas hijas, deben entonces aumentar de tamao y tambin en nmero para mantener las caractersticas de su tipo celular. Se sintetizan as ribosomas y microtbulos a partir de las protenas y otras molculas que la conforman. Los organelos del sistema de endomembranas, aumentan considerablemente de tamao, ya que ambas clulas hijas han recibido parte de estos organelos. Sin embargo, pueden ser sintetizados de nuevo en caso de no existir precursores. Esto no ocurre con mitocondrias y cloroplastos que se originan por divisin de estas estructuras preexistentes. Como se recordar ambos organelos contienen ADN y ribosomas que les permite dividirse de forma relativamente independiente del ncleo celular. Todos los procesos de sntesis de nuevos organelos o aumento de tamao de los existentes, son regulados mediante activacin de complejos enzimticos en un momento determinado.En este perodo se observa, a su vez, una gran sntesis de ARNm como as tambin ARNt y ARNr. Estos cidos sern utilizados para la sntesis de protenas estructurales, para la construccin y o aumento de los organelos, como as tambin la produccin de enzimas necesarias para dicha sntesis. Cabe destacar que durante este perodo tambin se sintetizan las enzimas que sern utilizadas en la etapa siguiente, es decir en la duplicacin del ADN, como as tambin molculas precursoras de los cidos nucleicos. Cuando las clulas dejan de crecer (si se agotan los nutrientes o por inhibicin por contacto) lo hacen en G1. Esto implica que tambin se sintetizan las sustancias que estimulan o inhiben distintas fases del ciclo celular.Etapa S:el perodo S o de sntesis de ADN tiene como caracterstica fundamental la sntesis de nuevo material gentico, para que las clulas hijas tengan la misma dotacin. Sin embargo persisten los altos ndices de sntesis de ARN para obtener enzimas requeridas en la sntesis de histonas que formarn parte de la macroestructura del ADN y tubulinas relacionadas con el proceso de divisin celular.Etapa G2:En esta fase, ya con el ADN duplicado, la clula ensambla las estructuras necesarias para la separacin de las clulas hijas durante la divisin celular y la citocinesis (separacin del citoplasma).Etapa M:Durante M, la envoltura nuclear se desintegra, la cromatina se condensa en forma creciente hasta ser visible los cromosomas al microscopio ptico. Estos cromosomas formados cada uno por dos cromtidas (cromosomas duplicados) pasaran por cada una de las fases de la divisin celular (mitosis o meiosis) para concluir con la formacin de las clulas hijas, cada una con una nica copia de su ADN (cromosomas sin replicar), que marcan el inicio de un nuevo ciclo. En esta etapa del ciclo celular se produce la mitosis o division celular.MITOSISETAPAS DE LA MITOSISPROFASEAl comienzo de la profase la cromatina empieza a condensarse visualizndose los cromosomas individuales. Cada cromosoma consta de dos cromtidas duplicadas conectadas a nivel del centrmero. Al mismo tiempo, la clula adopta una forma esferoidal y se hace ms refringente y viscosa. Por fuera de la envoltura nuclear y prxima a ella, se encuentran dos pares de centriolos. Cada par consiste en un centriolo maduro y un centriolo recin formado que se ubica perpendicularmente al primero. Los pares de centriolos comienzan a separarse, un par migra hacia el polo apical o superior de la clula y el otro lo hace hacia el polo basal o inferior. A medida que se separan, se organiza entre ambos pares un sistema de microtbulos que constituyen el huso acromtico o huso mittico. Rodeando a cada par de centriolos, aparecen unas fibras adicionales conocidas como steres (el nombre de ster deriva de su aspecto estrellado), que irradian hacia fuera de los centriolos. Otro cambio es la reduccin de los nuclolos, que finalmente se fragmentan y aparecen desintegrados en el nucleoplasma.La envoltura nuclear se desintegra a medida que se condensan los cromosomas. Al final de la profase, la envoltura nuclear desaparece, los cromosomas se han condensado por completo y ya no estn separados del citoplasma.Al trmino de esta fase, el aparato mittico est totalmente organizado.

El APARATO MITTICOEl aparato mittico comprende el huso y los steres que rodean a los centriolos. El ster aparece como un grupo de microtbulos radiales (microtbulos astrales) que convergen hacia el centriolo, alrededor del cual se observa una zona clara llamada centrosoma. Las fibras del huso se clasifican en tres tipos:continuas(polares),que se extienden de polo a polo de la clula;cromosmicas(cinetocricas),que unen a los cromosomas a los polos; einterzonales, que se observan en anafase y telofase entre los cromosomas hijos. Los centriolos, el huso y los cinetocoros presentantubulinas(protena principal de cilios y flagelos). Los cinetocoros son los sitios donde se implantan los microtbulos en los cromosomas y actan en el armado de los microtbulos.

Las tres clases de microtbulos que forman el aparato mittico.

METAFASEAlgunas veces se denominaprometafasea la transicin entre la profase y la metafase. Se trata de un perodo muy corto durante el cual se termina de desintegrar la envoltura nuclear y se acaba de armar el aparato mittico. En la metafase, los cromosomas unidos a las fibras del huso por sus cinetocoros; sufren movimientos oscilatorios hasta que se ordenan en el plano central o ecuatorial, formando la placa ecuatorial.

ANAFASEAl comienzo de la anafase, los centrmeros se separan simultneamente en todos los pares de cromtidas. Los cinetocoros y las cromtidas se separan y comienzan su migracin hacia los polos. El cinetocoro siempre precede al resto de la cromtida o cromosoma hijo, como si ste fuera fraccionado por las fibras cromosmicas del huso. El cromosoma puede adoptar la forma de una V de brazos iguales si es metacntrico o de brazos desiguales si es submetacntrico. Durante la anafase, los microtbulos de las fibras cromosmicas se acortan a un tercio o a un quinto de su longitud original. Simultneamente, aumenta la longitud de los microtbulos de las fibras continuas, algunas de las cuales constituyen las llamadas fibras interzonales.

TELOFASEEl final de la migracin de los cromosomas hijos indica el principio de la telofase. Los cromosomas comienzan a desenrollarse y se vuelven cada vez menos condensados, mediante un proceso que en cierta forma es inverso a la profase. El huso se dispersa en subunidades de tubulina y se desintegra. Los cromosomas se agrupan en masas de cromatina rodeadas de segmentos discontinuos de envoltura nuclear provenientes del REG (retculo endoplsmico rugoso), hasta que la envoltura nuclear queda reconstituida, en cada grupo cromosmico. Los nuclolos aparecen en las etapas finales a nivel de los organizadores nucleolares de algunos cromosomas. Hasta este momento hemos considerado la divisin nuclear (cariocinesis), a sta le suele seguir la segmentacin y separacin del citoplasma (citocinesis).

CITOCINESISEs el proceso de clivaje y separacin del citoplasma. Puede producirse simultneamente a la anafase y telofase, o en una etapa posterior. El clivaje se produce siempre en la lnea media de la clula. La membrana celular comienza a estrecharse en el rea donde se situaba el ecuador del huso. Al principio aparece un surco en la superficie, que luego se profundiza hasta que la clula se divide. Se supone que en esta constriccin intervienen microfilamentos de actina, pues se los observa en grandes cantidades cerca de los surcos. Durante la citocinesis, los distintos organelos citoplasmticos se distribuyen equitativamente en ambas clulas hijas.

SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO CELULAREl sistema de control del ciclo celular es un dispositivo bioqumico compuesto por un conjunto deprotenas reguladorasinteractivas: lasciclinasy lasquinasas dependientes de ciclinasque inducen y coordinan los procesos bsicos del ciclo, como la duplicacin de ADN y la divisin celular, a los que denominamosprocesos subordinados. Durante un ciclo tpico, el sistema de control est regulado porfactores de retrasoque pueden frenar el ciclo en puntos determinados denominadospuntos de control. En estos puntos, las seales de retroalimentacin que contienen informacin sobre los procesos subordinados pueden detener momentneamente el avance del ciclo, evitando el inicio del proceso siguiente antes que el precedente haya terminado. Sobre dichos factores tambin actan seales del entorno como puede ser una hormona o un factor de crecimiento. Una analoga que puede ayudarnos a comprender este mecanismo es comparar al sistema de control del ciclo celular con el funcionamiento de una lavadora automtica,el programador de la lavadora slo avanza a travs de los diferentes pasos del ciclo de lavado (etapas del ciclo celular), si recibe determinadas seales. Adentro de la lavadora hay sensores que miden el nivel de agua o jabn que ingresan. Estos sensores envan seales que pueden provocar el retraso o la interrupcin del ciclo de lavado. De igual manera en la clula, las seales generadas en los procesos subordinados (por ej. la sntesis de ADN) o por el entorno, detienen el ciclo.A continuacin pasaremos a describir las protenas reguladoras, el mecanismo de regulacin y los puntos de control del ciclo celular.PROTENAS REGULADORAS DEL CICLO CELULAREl pasaje de una clula a travs del ciclo es controlado por protenas citoplasmticas. Los principales reguladores del ciclo en clulas animales son:1. Lasciclinas, protenas que controlan la actividad de sus proteinquinasas dependientes. La concentracin de ciclinas vara en forma cclica, aumentando o disminuyendo durante el transcurso del ciclo celular. Esto se debe a variaciones en la velocidad de degradacin de la ciclina, dado que la velocidad de sntesis es casi constante durante todo el ciclo. En los mamferos existen 6 ciclinas como mnimo, denominadas A, B, C, D, E y F, pero nosotros las clasificaremos como ciclinas de G1 y ciclinas mitticas. Las ciclinas G1 se unen a sus quinasas dependientes de ciclinas (Cdk2) durante G1 siendo necesarias para superar el punto de control G1 y pasar a la fase S. Las ciclinas mitticas se fijan a la quinasa Cdk1 durante G2, siendo necesaria su presencia para que el ciclo supere el punto de control G2 y se inicie la mitosis. 2. Lasquinasas dependientes de ciclinas(CDK), enzimas que mediante la fosforilacin de determinadas protenas desencadenan los procesos subordinados del ciclo celular. En los mamferos se conocen 5 CDK las cuales forman tres grupos principales:

Complejo ciclina-quinasa dependiente de ciclina activo (ciclina-CDK)CDK de G1 (Cdk2)CDK de fase S (Cdk2)CDK de fase M (Cdk1)A diferencia de la concentracin de ciclinas, la concentracin de CDK se mantiene durante todo el ciclo celular, por permanecer constantes tanto la velocidad de sntesis como la de degradacin (Fig. 12.4 y 12.5)Las CDK se activan slo cuando se unen a las ciclinas para formar complejos, por lo que requieren un nivel umbral para desencadenar la transicin a la fase siguiente del ciclo celular.3.ElComplejo Promotor de la Anafase(APC) y otras enzimas proteolticas. El APC desencadena los eventos que conducen a la destruccin de las cohesinas permitiendo a las cromtidas hermanas separarse e iniciando la degradacin de las ciclinas mitticas.

Generalizacin del sistema de control del ciclo celular en eucariotas

MECANISMO DE REGULACIN DEL CICLO CELULARAl finalizar la mitosis aumenta la expresin de la ciclina G1 (E), esta ciclina se unir a la su quinasa (Cdk2) formando un complejo activo conocido comofactor promotor de Fase S (FPS). Este FPS slo puede actuar sobrecromosomas en estadoPre-Replicativo. As se denominan por poseer sobre cadaorigen de replicacinun complejo multiproteico llamado Pre-Replicativo.Los orgenes de replicacin (ORI) se presentan en nmero de 20 a 80 sobre cada lazo de cromatina y se caracterizan por poseer una secuencia comn denominada secuencia de replicacin autnoma(ARS)formada por dos secuencias "GAGGC" sobre las que se halla unido a lo largo de todo el ciclo celular, elcomplejo de reconocimiento del origen de replicacin (ORC),uno de los complejos proteicos que forma parte del complejo Pre-Replicativo (PreR). El segundo componente del complejo PreR es la protenaCdc6p (cell division cycle protein),que se sintetiza en G1 e inserta sobre los orgenes de replicacin al ltimo componente, las protenas de mantenimiento de los mini microsomas (MCM). El nivel creciente de FPS al inicio de la fase S induce la apertura de los orgenes de replicacin, activando a las molculas responsables de la sntesis de ADN e induciendo la separacin del complejo Pre-Rdel componente Cdc6p y MCM. Separados estos componentes, se inicia la sntesis, y por lo tanto el FPS no se requiere ms, siendo su componente lbil, la ciclina de G1, degradada en los proteosomas. Los cromosomas a partir de este momento se denominarncromosomas Post-Replicativos(slo presentan asociado a los orgenes de replicacin el ORC). Los cromosomas se mantendrn en estado Post-R hasta el inicio de la anafase. Degradadas las ciclinas G1, el nivel deciclinas mitticasaumenta. Un nuevo participante entra al ciclo, elcomplejo promotor de la mitosis, FPM, formado por las ciclinas mitticas ms las quinasas dependientes de ciclinas de M (Cdk1). ste inicia el ensamblado del huso mittico, la desintegracin de la envoltura nuclear y la condensacin de los cromosomas, al inducir la fosforilacin de diferentes sustratos como las lminas nucleares, conduciendo a la clula a la metafase. A esta altura del ciclo, el FPM activa elcomplejo promotor de laAnafase, APC, que permite la separacin de las cromtidas hermanas y su migracin a los polos (anafase). As se completa la mitosis, se destruyen las ciclinas de fase M y se activan las ciclinas de G1 para el prximo ciclo celular.

Modelo simplificado propuesto para la replicacin de cromosomas eucariotasCONTROL DE CALIDAD DEL CICLO CELULARDurante el ciclo celular, la clula pasa al menos tres puntos de control (checkpoints):Punto de control G1, en este punto el sistema de control de la clula pondr en marcha el proceso que inicia la fase S. El sistema evaluar la integridad del ADN (que no est daado), la presencia de nutrientes en el entorno y el tamao celular. Aqu es donde generalmente actan las seales que detienen el ciclo (arresto celular).Punto de control G2, en l se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En este punto, el sistema de control verificar que la duplicacin del ADN se haya completado (que no est daado), si es favorable el entorno y si la clula es lo suficientemente grande para dividirse..Punto de control de la Metafase o del Huso, verifica si los cromosomas estn alineados apropiadamente en el plano metafsico antes de entrar en anafase. Este punto protege contra prdidas o ganancias de cromosomas, siendo controlado por la activacin del APC.

Puntos de Control e Ingreso de la informacin Reguladora al Sistema de Control del Ciclo CelularONCOGENES Y CNCERLosgenes supresores de tumores, codifican para productos celulares que inhiben la proliferacin celular. Para impedir el efecto protector que ejercen sobre el genoma, se requiere la mutacin de sus dos alelos. Los genes conocidos comoprotooncogenescodifican protenas que estimulan la divisin celular, por ejemplo, factores del crecimiento o receptores de factores del crecimiento. La mutacin de uno de los dos alelos que codifican para un protooncogenes, lo transforma en unoncogencapaz de originar productos celulares que estimulan la divisin celular de forma incontrolada conduciendo al cncer, con alteracin de los mecanismos de control del ciclo celular.En la siguiente tabla se mencionan a ttulo informativo los oncogenes y genes supresores de tumores mejor conocidos por su expresin durante el ciclo celular.

Tabla 12.1 -ALGUNOS GENES RELACIONADOS CON CNCERES EN HUMANOS

ONCOGENESGenes para factores de crecimiento o sus receptores

PDGFCodifica el Factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Responsable de glioma (un cncer del cerebro)

erb-BCodifica al Factor de crecimiento epidrmico. Relacionado con gliobastoma (cncer del cerebro) y cncer de mama.

erb-B2Codifica receptor de factor de crecimiento. Relacionado con cncer de mama, glndulas salivales y ovario.

RETCodifica receptor de Factor del crecimiento. Relacionado con cncer de tiroides.

ONCOGENESGenes para transductores citoplasmticos en vas estimuladoras

Ki-rasResponsable de cncer de pulmn, ovario, colon y pncreas.

N-rasRelacionado con leucemias.

Genes para factores de transcripcin que activan genes promotores del crecimiento

c-mycRelacionado con leucemias y cnceres de estmago, pulmn y mamas

N-mycRelacionado con neuroblastoma (cncer de clulas nerviosas) y glioblastoma

L-mycRelacionado con cncer de pulmn.

Genes para otros tipos de molculas

Bcl-2Codifica para una protena que normalmente bloquea la apoptosis. Relacionado con linfoma de clulas foliculares B.

Bcl-1Tambin llamado PRADI. Codifica la ciclina D1, un ciclina reguladora del ciclo celular. Relacionada con cncer de mama, cabeza y cuello.

MDM2Codifica un antagonista de la protena p53. Participa en sarcomas y otros cnceres.

GENES SUPRESORES DE TUMORESGenes de protenas citoplasmticas

APCRelacionada con cncer de coln y estmago.

DPC4Codifica para una molcula transductora en una va que inhibe la divisin celular. Relacionada con cncer pancretico.

NF-1Codifica para una protena que inhibe a la protena Ras. Relacionada con neurofibroma y feocromocitoma (cncer del sistema nervioso perifrico) y leucemia mieloide.

NF-2Relacionado con meningioma y ependinoma (encfalo) y schwanoma (nervios perifricos)

Genes de protenas nucleares

MTS1Codifica para la protena p16, uno de los frenos del sistema de control del ciclo celular. Relacionada con muchos cnceres.

RBCodifica para la protena RB (retinoblastoma). Esta protena es uno de los principales frenos en el ciclo celular.

p53Codifica para la protena p53, la cual detiene la divisin celular e induce a las clulas anormales al suicidio (apoptosis). Relacionado con la mayora de los cnceres .

WT1Relacionado con el Tumor de Wilms del rin.

Genes que codifican protenas de ubicacin an no determinada

BRCA1Relacionado en cnceres de mama y ovario.

BRCA2Relacionado con cncer de mama.

VHLRelacionado con cncer de clulas renales.

El ciclo celular y sus fases, as como los mecanismos de control y regulacin de este, permiten a la celular tener continuidad en el tiempo y poder reproducirse adecuadamente. Sin este ciclo, nuestra vida no se desarrollara y no existiramos, adems, si existen mutaciones en las protenas de este mismo proceso, se puede desencadenar enfermedades oncognicas.