¿El bloqueo de múltiples factores angiogénicos puede aumentar la supervivencia en cáncer colorectal?: Alfibercept

Dr. Pere Gascón Servicio de Oncología Médica

Hospital Clínic

Hanahan and Weinberg, Cell 2011

Las señas de identidad del cáncer

Angiogénesis y Crecimiento Tumoral

Macrophage

VEGF

Monocyte

Tumor cell

Endothelial cell

VEGFR-2

Pericyte

BLOOD VESSEL LUMEN

VEGF/OTHER FACTORS

EXPRESSION

BLOOD VESSEL GROWTH

TUMOR GROWTH

3

1. Adapted from Carmeliet. Nature. 2011; 473:298–307.

Angiogénesis y Crecimiento Tumoral

Macrophage

VEGF

Monocyte

Tumor cell

Endothelial cell

VEGFR-2

Pericyte

BLOOD VESSEL LUMEN

VEGF/OTHER FACTORS

EXPRESSION

BLOOD VESSEL GROWTH

TUMOR GROWTH

4

1. Adapted from Carmeliet. Nature. 2011; 473:298–307.

EXTRACELLULAR MATRIX

Hypoxia, acidosis activates hypoxia response genes (eg, VEGF-A)

Local angiogenic stimulators: TGF-α, TGF-β, aFGF, bFGF, PDGF

Capillary organization mediated by cytokines

and angiopoietins

Proteolytic processing: Plasminogen, Prolactin,

Procollagen XVIII, MMP-2 Proteolysis of ECM: MMPs, tPA, UPA, PAI,TIMPs

Integrins mediate ECM interactions

EC-specific growth factors: VEGF A, B, C, D, placental growth factor (PlGF)

Regulates sprouting and branching: Dll4

Synthesis of new ECM: tenascin, type IV collagen, laminin

PEX Angiostatin*

Thrombospondin Troponin

Ang-1 Ang-2**

La angiogénesis es un proceso complejo en el que están implicados numerosos factores angiogénicos

CXC-chemokines (eg, IP-10, PF4)

Recruitment of monocytes and leukocytes by chemokines promotes inflammation

TNFα

BLOOD VESSEL LUMEN

Low dose

High dose

TUMOR CELL

Data is equivocal for the role of these factors: *Endostatin, 16 KDa prolactin. **Ang-3, Ang-4. ? Binding partner for troponin on endothelial cells is unknown. Adaptado de http://www.med.unbs.it/~airc/sandra/process.html. Consultado en Enero 2011.

¿Qué desearíamos de un fármaco anti-angiogénico?

1. Que bloqueara al ligando e inductor principal de la angiogénesis: VEGF-A 2. Que bloqueará otros ligandos que forman las vías de escape y la aparición

de resistencia: VEGF-B, PIGF, FGF, etc

El fármaco Alfibercept bloquea VEGF-A, VEGF-B y PIGF

VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

NP1/2 NP1/2 NP1/2

Familia VEGF

Funciones vasculares y no

vasculares

Angiogénesis Permeabilidad

vascular

Angiogénesis Linfangiogénesis

Adaptado de Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

PlGF

VEGF es una familia formada por múltiples factores, inducidos por el propio tumor, que promueven la angiogénesis y linfangiogénesis

VEGF-C VEGF-D

NP1/2 NP1/2 NP1/2

Familia VEGF

VEGF-A Activa la angiogénesis induciendo la proliferación, supervivencia y migración de las células endoteliales1

VEGF-B Está relacionado con la supervivencia del tumor y su vascularización3

PlGF Actúa sobre los genes relacionados con la angiogénesis, la proliferación y la apoptosis2

1. Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:154–165; 2. Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): 936-943; 3.Zhang et al. PNAS 2009; 106 (15): 6152–6157c; 4. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11; 5. Kanda et al. Journal of Surgical Oncology 2008; 98: 190–196

VEGF-B VEGF-A PlGF

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

Niveles elevados de PlGF y VEGF-B se relacionan con fenotipos tumorales más agresivos y por tanto, con un peor pronóstico 4,5

Células tumorales

Mecanismos compensatorios de resistencia al tratamiento

Crecimiento tumoral independiente de VEGF-A

Bevacizumab Sutinib

Sorafenib, etc..

Agentes anti-VEGF-A

Producción elevada

VEGF-B

VEGF-A

PlGF

TERAPIA CANCER FACTOR SOBREXPRESADO ESTUDIO

Bevacizumab monoterapia/ bevacizumab + FOLFIRI Colorrectal

Niveles de PlGF, eotaxin y sVEGFR-2 después de una dosis única y antes de que la enfermedad progrese.

Kopetz, J Clin Oncol. 2010 28 (3): 453-459

Adaptado de Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

Elevación de niveles detectada clínicamente

Niveles elevados de PlGF y VEGF-B se relacionan con mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGF-A

Células tumorales

Mecanismos compensatorios de resistencia al tratamiento

Crecimiento tumoral independiente de VEGF-A

Bevacizumab Sutinib

Sorafenib, etc..

Agentes anti-VEGF-A

Producción elevada

1. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

El bloqueo mantenido de VEGF-A aumenta los niveles de PlGF y VEGF-B1.

Niveles elevados de VEGF-B y PlGF se relacionan con mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGF-A1.

El bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podría ser una estrategia clínicamente efectiva1.

VEGF-B

VEGF-A

PlGF

Niveles elevados de PlGF y VEGF-B se relacionan con mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGF-A

Aflibercept: Diseñado específicamente para obtener una alta afinidad por VEGF-A y bloquear los factores VEGF-A, VEGF-B y PlGF

11 1. Holash. Proc Natl Acad Sci. USA. 2002;99:11393–11398. 2. Presta. Cancer Res. 1997. 3. Papadopoulos. Angiogenesis. 2012. 4. Rudge. Proc Natl Acad Sci USA. 2007. 5. Meyer. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116: Abstract 3200. 6. Meyer. J Thromb Haemost. 2009.

Aflibercept no es un anticuerpo monoclonal. Es una proteína de fusión recombinante humana ● Diseñada especialmente para capturar e inhibir

múltiples factores angiogénicos ● Es la combinación de una inmunoglobulina humana

con los dominios de mayor afinidad de receptores VEGFR-1 y 2

● Bloquea las isoformas del VEGF-A, VEGF-B, y del factor de crecimiento placentario (PlGF)²

Aflibercept está diseñado para ser diferente de los tratamientos anti-angiogénicos actuales. ● Bevacizumab se une sólo con VEGF-A.2

● Aflibercept se une a VEGF-A con 100 veces mayor afinidad y 70 veces más rápido que bevacizumab.3

● Aflibercept forma un complejo 1:1 estable e inerte con VEGF-A.4–6

VEGFR-1 VEGFR-2

Fc Portion of IgG aflibercept

Aflibercept se une a VEGF formando un complejo 1:1, inerte y estable1

Fomación de complejos aflibercept-VEGF en función de la dosis de aflibercept

0.01 0

1000

100

10

1

0.1 Co

ncen

trac

ión

[μg/

mL]

Days 4 8 12 16 20 28 24

7.0 mg/kg IV 5.0 mg/kg IV 4.0 mg/kg IV

3.0 mg/kg IV 2.0 mg/kg IV

1.0 mg/kg IV 0.3 mg/kg IV

Volumen de elución (mLs)¹

6 14 16 18 8 10 12

Mas

a m

olar

(kD

a)

0

2500

1500

2000

1000

500

VEGF₁₆₅ 41 kDa

Cromatografía de exclusión molecular

1. Rudge et al PNAS 2007;104(47) 18363-70; 2. Lockhart et. Al J Clin Oncol 2009;28:207-214.

No forma complejos multiméricos1 Permite identificar la dosis efectiva1,2

Aflibercept en Combinación con quimioterapia Efecto sinérgico con irinotecan y 5-FU

Safety evaluation of the previously defined dose in combination with standard chemotherapy regimens

Aflibercept was studied in different combinations based on previous pre-clinical models:1,2

Docetaxel Gemcitabine FOLFOX FOLFIRI 5-FU—elvorine Temozolomide Cisplatin combinations (with docetaxel,

pemetrexed)

PRECLINICAL EVALUATION WITH CHEMOTHERAPY PARTNER ACTIVITY

5-Fluorouracil Synergistic

Irinotecan Synergistic

S-1 Synergistic

Cisplatin Synergistic

Docetaxel Highly active

Gemcitabine Active

Oxaliplatin Synergistic

1. Chiron. AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics. Oct 22-26, 2007; San Francisco, CA. Abstract A13. 2. Lejeune. AACR. 2008 Annual Meeting. Apr 2008: abstract 1107.

VELOUR. Estudio en Fase III de aflibercept en pacientes con Cáncer Colorrectal metastásico, previamente tratados

PRIMARY ENDPOINT: OS SECONDARY ENDPOINTS:

ORR, PFS, safety, PK FIRST PATIENT IN: November 2007

1:1 DISEASE PROGRESSION DEATH

STRATIFICATION FACTORS: • Prior bevacizumab (Y/N) • ECOG PS (0 vs 1 vs 2)

Patients with metastatic colorectal cancer after

failure of an oxaliplatin- based regimen

R 600 pts Aflibercept 4 mg/kg IV

+ FOLFIRI q 2 weeks

600 pts

Placebo + FOLFIRI q 2 weeks

Van Cutsem et al, JCO 2012 Vol 30 (28): 3499-3506.

N (%) PLACEBO/FOLFIRI AFLIBERCEPT/FOLFIRI

ITT population 614 (100) 612 (100)

Randomized not treated 5 (0.8) 5 (0.8)

Evaluable population* 530 (86.3) 531 (86.8)

Safety population 605 611

*Response rate analysis excluded patients with only non target lesion as well as those patients who did not consent to third-party review.

EVALUABLE POPULATION* (%) PLACEBO (N=530) AFLIBERCEPT (N=531)

BEST OVERALL RESPONSE

Complete response 0.4 0

Partial response 10.8 19.8 Stable disease 64.9 65.9

Progressive disease 21.5 10.4 Not evaluable 2.5 4.0

OVERALL RESPONSE RATE

CR or PR 11.1 19.8 95% CI 8.5–13.8 16.4–23.2

P-value** 0.0001

*Evaluable population: Patients with measurable target lesions that have agreed for third party review. **Stratified, Cochran Mantel test.

Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC. June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

VELOUR: Variables secundarias: Valoración de la Respuesta Evaluado por un Comité independiente de revisión

VELOUR: Variables secundarias: Supervivencia Libre de Progresión (Población ITT) Evaluado por un Comité independiente de revisión

614 355 171 94 46 24 9 612 420 247 99 43 17 7

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

NUMBER AT RISK

Stratified HR = 0.758 [99.99% CI, 0.578–0.995] Log-rank P = 0.00007

Censor

Aflibercept/FOLFIRI: median= 6.9 months Placebo/FOLFIRI: median = 4.67 months

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

KAPL

AN-M

EIER

ES

TIM

ATE

TIM

E (m

onth

s) Cut-off date: May 6, 2011

Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC. June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

VELOUR: Objetivo primario: Supervivencia Global (Población ITT) Evaluado por un Comité independiente de revisión

614 573 485 401 286 193 131 87 51 31 14 612 566 498 416 311 216 148 104 75 49 33

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

KAPL

AN-M

EIER

ES

TIM

ATE

Stratified HR = 0.817 [95.34% CI, 0.713–0.937] Log-rank P = 0.0032 Median= 1.4 meses; Media= 2.9 meses

Censor

Aflibercept/FOLFIRI: median = 13.50 months Placebo/FOLFIRI: median = 12.06 months

NUMBER AT RISK

TIM

E (m

onth

s) Cut-off date: February 7, 2011

Median follow-up: 22.28 months

79.1% 50.3% 30.9% 18.7% 12.0% 81.9% 56.1% 38.5% 28.0% 22.3%

SURVIVAL PROBABILITY

Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC. June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

9.3%

7.6%

5.8%

49.7% 24.6% 11.5%

10.3%

85.8%

+ 1.4 meses

1.4 m

13,8

11,9

10

11

12

13

14

15

Aflibercept + FOLFIRI FOLFIRI

VELOUR: Supervivencia Global excluyendo a los pacientes con terapia adyuvante* (Población ITT)

Evaluado por un Comité independiente de revisión

Fuente: Ficha técnica ZALTRAP®

* pacientes que progresaron durante o dentro de los 6 meses de terapia

∆ 1.9 meses

(n=550) (n=552)

HR 0.78 (0,68 a 0,90)

(10,88 a 13,01) (12,68 a 15,49]

VELOUR: Análisis de subgrupos estratificados 1) con o sin terapia previa con bevacizumab 2) según PS Supervivencia Global y PFS (población ITT)

• El test de interacción demostró que no hay diferencias entre los brazos de tratamiento, si habían recibido o no tratamiento previo con bevacizumab (P = 0.567 para SG & P=0.196 para PFS)

• El beneficio en SG & PFS es consistente e independiente de tratamiento previo o no con bevacizumab

Tabernero, et al. Eur J Cancer. 2011;47(2) Abstract 6LBA and presentation at: ESMO 2011 EMCC September 23–27, 2011; Stockholm, Sweden.

Overall survival

Progression-free survival

Patients Pre-treated with Bevacizumab

20

mOS in patients pre-treated with bevacizumab in the VELOUR trial

mOS prior bevacizumab (placebo arm)

mOS prior bevacizumab (aflibercept arm)

mOS prior bevacizumab, excluding adjuvant only (aflibercept arm)

mOS prior bevacizumab, excluding adjuvant only (aflibercept arm)

11,2

11,6

12,0

12,4

12,8

13,2

13,6

14,0

11,7

N= 187

11,7

N= 179 N= 177

Med

ian

OS

(mon

ths)

N= 186

12,5

13,8

Patients pre-treated with bevacizumab

Patients pre-treated with bevacizumab excluding adjuvant only

Δ: 0,8 mo Δ: 2,1 mo

Allegra C et al, JCO, 2012, abstr 3505 Zaltrap SmPC

VELOUR: Supervivencia Global excluyendo a los pacientes con terapia adyuvante y en función de bevacizumab previo (Población ITT)

Evaluado por un Comité independiente de revisión

Ficha técnica ZALTRAP®

Placebo/FOLFIRI (N=550)

ZALTRAP/FOLFIRI (N=552)

Pacientes con bevacizumab previo, excluyendo pacientes con sólo adyuvancia (n (%)) 179 (32,5%) 177 (32.1%)

Supervivencia global mediana (95% IC) (meses) 11,7 (9,66 a 13,27) 13.8 (11.01 a 15.87)

Razón de riesgos (95% IC) 0,812 (0,634 a 1,042)

SLP mediana (95% IC) (meses) 3,9 (3,02 a 4,30) 6,7 (5,72 a 8,21)

Razón de riesgos (95% IC) 0,645 (0,498 a 0,835)

Pacientes sin bevacizumab previo, excluyendo pacientes con sólo adyuvancia (n (%)) 371 (67,5%)

375 (67,9%)

Supervivencia global mediana (95% IC) (meses) 12,4 (11,17 a 13,54) 13,7 (12,71 a 16,03)

Razón de riesgos (95% IC) 0,766 (0,645 a 0,908)

SLP mediana (95% IC) (meses) 5,3 (4,50 a 5,55) 6,9 (6,24 a 7,20)

Razón de riesgos (95% IC) 0,777 (0,655 a 0,921)

2.1 meses

1.3 meses

VELOUR: AEs más frecuentes con ≥5% de diferencia en incidencia entre ambos brazos del estudio *

*Excluyendo eventos de clase anti VEGF. *TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. †De laboratorio.

Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

• Los AAs más frecuentes ocurrieron en un pequeño número de ciclos. • La mayoría de los AAs ocurrieron sólo una vez, indicando que fueron bien manejados. • El 76,3% de los pacientes que presentaron diarrea G 3-4, presentaron un único episodio de diarrea severa. • Globalmente, la incidencia de eventos grado 4 fue similar en ambos brazos (21.4% vs 17.4%).

POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO (N=605) AFLIBERCEPT (N=611) TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4 Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5 Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3 Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6

Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3 Astenia (TAN) 50.2 10.4 0.2 60.4 16.0 0.8 Estomatitis y ulceración (´TAN) 34.9 5.0 0.0 54.8 13.6 0.2 Trombocitopenia 33.8 0.8 0.8 47.4 1.7 1.7 Infecciones (SOC) 32.7 6.1 0.8 46.2 11.0 1.3 Pérdida de apetito 23.8 1.7 0.2 31.9 3.4 0.0 Pérdida de peso 14.4 0.8 0.0 31.9 2.6 0.0 Eritrodisestesia palmo-plantar 4.3 0.5 0.0 11.0 2.8 0.0

Seguridad VELOUR: Eventos de interés con el tratamiento anti-VEGF

23 Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO (N=605) AFLIBERCEPT (N=611)

Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4

Hipertensión 10.7 1.5 0 41.4 19.1 0.2

Hemorragia 19.0 1.7 0 37.8 2.8 0.2

Epistaxis 7.4 0 0 27.7 0.2 0

Origen GI 5.1 1.0 0 10.0 1.8 0.2

Disfonía (TP) 3.3 0 0 25.4 0.5 0

Cefalea (TP) 8.8 0.3 0 22.3 1.6 0

Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7

Embolismo pulmonar 3.5 0 3.5 4.6 0 4.6

Evento tromboembólico arterial 1.5 0.5 0 2.6 0.8 1.0

Alteraciones cardiacas 1.0 0.2 0 1.5 0.3 0.5

Fístula (Origen GI) 0.3 0.2 0 1.1 0.3 0

Curación de heridas 0.8 0 0 0.5 0.3 0

Perforación GI 0.5 0.2 0.2 0.5 0.2 0.3

Fístula de otro origen 0.2 0 0 0.3 0 0

Disfunción cardíaca 0 0 0 0.3 0.2 0

Osteonecrosis 0 0 0 0.3 0 0

Anomalías de laboratorio

Proteinuria 40.7 1.2 0 62.2 7.5 0.3

• La seguridad de aflibercept fue predecible para un agente antiangiogénico, sin toxicidades no esperadas. • incremento de hipertensión grado 3-4. El 62% de estos pacientes (HTA >G3) tenían historia previa de HTA. • Incremento de la proteinuria (parámetro analítico)

Seguridad, Impacto en la clínica y Manejo Causas de discontinuación de tratamiento

Global: 26,6% vs 12,1%

Astenia 3,8% vs 1,3%.

Infecciones 3,4% vs 1,7%

HTA: 2,3% vs 0%

Total hipertensión G3-4: 19,1%

El 62% de los pacientes con HTA G3-4 eran hipertensos conocidos

Diarrea: Diarrea 2,3% vs 0,7%

Total diarrea G3-4: 19,3%

Más del 70% presentaron un único episodio de diarrea severa.

Proteinuria: 7,9%.

La mayoría no presentó relevancia clínica.

2 casos con síndrome nefrótico.

1. Sanofi data on file. 2. Van Cutsem. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5): Abstract O-0024. 3. Giantonio. J Clin Oncol. 2007. 4. Van Cutsem. NEJM. 2009. 5. Sobrero. J Clin Oncol. 2008.

BIOLOGIC Zaltrap

(aflibercept) Erbitux®

(cetuximab) Vectibix®

(panitumumab) Avastin®

(bevacizumab)

STUDY VELOUR1 EPIC2 1813

TREATMENT ARMS FOLFIRI + Zaltrap

FOLFIRI + placebo

Irinotecan + Erbitux Irinotecan FOLFIRI +

Vectibix FOLFIRI

NO. PATIENTS 612 614 648 650 303 294

PRIOR BEV* 27.6% 28.8% 13.0% 12.6% 18.0% 20.0%

MEDIAN OS (mos) 13.50 12.06 10.70 10.00 14.5 12.6

MEDIAN PFS (mos) 6.90 4.67 4.00 2.60 5.90 3.90

COMMENTS

OS: HR=0.817, P=0.0032 PFS: HR=0.758, P=0.00007

OS: HR=0.975, P=0.71 PFS: HR=0.69, P<0.0001

Wild Type KRAS only:

OS: HR=0.85, P=0.12 PFS: HR=0.73, P=0.004

● Avastin® demonstrated OS benefit (12.9 vs. 10.8 months, P=0.0011) in Avastin-naïve patients in the second-line mCRC E3200 trial in combination with FOLFOX.4

● Anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors, including, cediranib (HORIZON II study) and vatalanib (CONFIRM II study) have failed to show an OS benefit in combination with chemotherapy in second-line mCRC.5,6

1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC. June 22-25, 2011; Barcelona, Spain. 2. Sobrero et al. J Clin Oncol. 2008. 3. Peeters et al. J Clin Oncol. 2010. 4. Giantonio, et al. J Clin Oncol. 2007. 5. Hoff. ESMO 2010. Abstract LBA19. 6. Van Cutsem. J Clin Oncol. 2012

Improved OS

Note: Indirect comparison of major trials—as with any indirect comparison differences exist in study designs & study populations.

*PRIOR BEV indicates the proportion of patients who received a previous bevacizumab-containing regimen.

Did not improve OS Did not improve OS No evidence in combination with FOLFIRI

Aflibercept es el primer agente biológico que aumenta la Supervivencia Global en combinación con FOLFIRI como 2ª Línea de mCCR

¿Cómo encaja aflibercept en la práctica diaria?

Recomendaciones de guías

Guías terapéuticas Recomendación tratamiento biológico

Recomendación tratamiento

quimioterápico

NCCN 2.2013 • No reintroducir un anti-EGFR tras progresión a terapia con anti-EGFR • FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en

oxaliplatino

Se recomienda cambiar al agente diferente del de la primera línea, a no ser que se haya parado la primera línea por estrategia de tratamiento intermitente

ESMO 2012

• No existen estudios fase III aleatorizados de la combinación FOLFIRI+bevacizumab. Por tanto, la influencia de bevacizumab en la tasa de respuestas, así como en la SLP y la SG es desconocida.

• FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino

NICE 2011 • No hay evidencia como 2L de aumento de supervivencia de bevacizumab combinado con quimioterapia sin oxaliplatino.

SEOM 2011 • No reintroducir un anti-EGFR tras progresión a terapia con anti-EGFR • No se recomienda la reintroducción de bevacizumab tras progresión a bevacizumab

Proposed mCRC Treatment Algorithm (with oxaliplatin 1st Line) Based on OS benefit Maximizing exposure to all active agents

PD1

PD2

PD3

PD4

Oxaliplatin based regimen ± bevacizumab or Anti-EGFR

FOLFIRI ± aflibercept

BSC

EGFR inhibitor ± chemotherapy

Regorafenib

1. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al: Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil, leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 22:1209-1214, 2004

Regorafenib BSC

KRAS wild-type KRAS mutant

Irinotecan based regimen ± cetuximab or bevacizumab BSC

Patient appropriated for intensive therapy

Patient NOT appropriated for intensive therapy

Other options

1L

2L

3L

4L

5L

Conclusiones

• Aflibercept + FOLFIRI aumentan de forma significativa la Supervivencia Global, la Supervivencia libre de progresión y la Respuesta en pacientes con CCRm tratados previamente con un régimen basado en oxaliplatino.

• El beneficio en supervivencia aumenta constantemente en el tiempo y ofrece, a los 2 años una probabilidad de supervivencia un 50% mayor que con FOLFIRI.

• El perfil de seguridad de aflibercept es predecible y consistente con los estudios previos y con el perfil de los agentes anti-angiogénicos.

• Aflibercept es el primer agente biológico que demuestra un beneficio en supervivencia en esta población de pacientes, en combinación con FOLFIRI, como segunda línea.

• Aflibercept + FOLFIRI es una nueva opción terapéutica como segunda línea de CCRm tras oxaliplatino.

BACKUP

The majority of the AE occurred during the first 4 cycles of treatment and were single episode in nature

Ruff et al, ASCO-GI congress San Francisco 2013

Veour Trial Response rates ITT population according to prior exposure to bevacizumab

(*) Los estudios EPIC y CONSORT no mostraron un beneficio en Supervivencia

Trial Arms OS at 12 mo (%) Δ NNT OS at 24

mo (%° Δ NNT

VELOUR FOLFIRI 50.3

5.8 17.2 18.7

9.3 10.8 FOLFIRI – afli 56.1 28

EPIC (*) Irinotecan 28.9

1.8 55.5 3.4

0.3 333 Iri – cetux 30.7 3.1

CONSORT (*)

FOLFIRI 49.7

5.7 17.5

8.8

0.8 125 FOLFIRI – panitumumab 55.4 9.6

Trial Arms OS at 12 mo (%) Δ NNT OS at 24

mo (%° Δ NNT

TML (**) CT 39.5

6.5 15.4 5.8

1.3 76.9 CT – Bev 46.0 7.1

(**) El estudio TML incluye todo tipo de QT como 2L; (sólo 16% con FOLFIRI: 64 pacientes))

NNT de los agentes biológicos en Cáncer Colorrectal Metastásico como 2ª Línea en combinación con Irinotecan

PD1

PD2

PD3

PD4

Oxaliplatin based regimen ± bevacizumab or Anti-EGFR

FOLFIRI ± aflibercept

BSC

EGFR inhibitor ± chemotherapy

Regorafenib

1. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al: Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil, leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 22:1209-1214, 2004

Regorafenib BSC

KRAS wild-type KRAS mutant

Irinotecan based regimen ± cetuximab or bevacizumab BSC

Patient appropriated for intensive therapy

Patient NOT appropriated for intensive therapy

Other options

1L

2L

3L

4L

5L

Bevacizumab: PFS & RR (no OS) Cetuximab: RR (No PFS-OS) Panitumumab: PFS (no OS-RR)

Bevacizumab: No data with FOLFIRI TML: 16% FOLFIRI (n=64 patients) Cetuximab: RR & PFS (No OS) Irinotecan Panitumumab: PFS & RR (no OS)

Cetuximab: OS & RR & PFS (vs BSC) Panitumumab: PFS & RR (no OS) vs BSC

Regorafenib: OS & PFS (no RR) vs BSC previously treated with fluoropyrimidine-, oxaliplatin- and irinotecan-based chemotherapy, an anti-VEGF therapy, and, if KRAS wild type, an anti-EGFR therapy

Proposed mCRC Treatment Algorithm (with oxaliplatin 1st Line) Based on OS benefit Maximizing exposure to all active agents

Aflibercept Characteristics

AFLIBERCEPT Human amino acid sequences1

MW ~115,000 Da2

Kon = 4 × 10⁷ M⁻¹s⁻¹ (~100 × faster on rate*) for VEGF-A1653

Kd = 0.5 pM for VEGF-A165 and ~1–10 pM for other VEGF-A isoforms1,3,4

Binds all human VEGF-A isoforms1,3,5

Binds VEGF-B (Kd = 1.92 pM) and PlGF (Kd = ~39 pM)1,3-5,7

Binds VEGF with 1:1 binding without related immune complex formation2,6

Half-life of free aflibercept in humans is 6 days7

Half-life of aflibercept:VEGF complex in humans ~18 days7

*Approximately 100 times faster on rate for VEGF-A165 compared to bevacizumab.

1. Holash. Proc Natl Acad Sci. 2002;99:11393–11398. 2. Rudge. Proc Natl Acad Sci. 2007;104:18363–18370. 3. Papadopoulos. Angiogenesis. 2012. [Epub ahead of print]. 4. Riely. Clin Cancer Res. 2007;13(15 Suppl):4623s–4627s. 5. Cursiefen. J Clin Invest. 2004;113:1044–1050. 6. Meyer. Blood. 2010;116:Abstract 3200. 7. Tew. Clin Cancer Res. 2010;16:358–366.

• Aflibercept inhibited tumor growth, either as single agent or in combination with chemotherapy, in a variety of mouse tumor models

• Aflibercept acted synergistically when combined with standard chemotherapeutic agents including 5-fluorouracil, irinotecan, S-1, and cisplatin5-7

• Aflibercept appeared to be active in inhibiting tumor growth following previous anti-angiogenic therapy in a murine AML xenograft model2

• Aflibercept inhibited tumor growth in a Ewing’s sarcoma model expressing high levels of PlGF3

• Aflibercept inhibited metastasis in tumor models4,5

• Treatment with aflibercept resulted in immediate and profound vascular remodeling effects8-

11 • Disappearance of endothelial fenestrations, suppression of vascular sprouting, and cessation

of patency and blood flow in vessels. Vascular density was decreased and VEGFR-1 and VEGFR-3 expression was reduced in surviving endothelial cells

• Aflibercept+VEGF₁₆₅ complexes failed to induce aggregation of washed human platelets12

1. Regeneron data on file. 2. Lal. Mol Cancer Ther. 2010;9:2737–2751. 3. Dalal. Clin Cancer Res. 2005. 4. Verheul. Clin Cancer Res. 2007;13:4201–4208. 5. sanofi-aventis data on file. 6. Chiron, AACR NCI EORTC 2007. Abstract A13. 7. Lejeune. AACR Annual Meeting, 2008. Abstract 1107. 8. Inai. Am J Pathol. 2004;165:35–52. 9. McDonald. Chest. 2005;128:s602–s608. 10. Huang. Mol Cancer Ther. 2004;3:335–3343. 11. Byrne. Clin Cancer Res. 2003;9:5721–5728. 12. Meyer. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116: abstract 3200.

VELOUR: Objetivo primario: Supervivencia Global (Población ITT) Evaluado por un Comité independiente de revisión

614 573 485 401 286 193 131 87 51 31 14 612 566 498 416 311 216 148 104 75 49 33

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

KAPL

AN-M

EIER

ES

TIM

ATE

Stratified HR = 0.817 [95.34% CI, 0.713–0.937] Log-rank P = 0.0032 Mediana: 1.4 meses ; Media: 2.9 meses

Censor

Aflibercept/FOLFIRI: median = 13.50 months Placebo/FOLFIRI: median = 12.06 months

NUMBER AT RISK

TIM

E (m

onth

s) Cut-off date: February 7, 2011

Median follow-up: 22.28 months

79.1% 50.3% 30.9% 18.7% 12.0% 81.9% 56.1% 38.5% 28.0% 22.3%

SURVIVAL PROBABILITY

Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC. June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

9.3%

7.6%

5.8%

49.7% 24.6% 11.5%

10.3%

85.8%

+ 1.4 meses