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Artculo de revisin

Revista de Especialidades Mdico-Quirrgicas 2008;13(4):181-5

Efecto de inductores de madurez pulmonar fetal Abraham Rosas Chvez,* Maritza Mendoza Martnez,** Fernando Escobedo Aguirre,***Toms de Jess Mendoza Martnez****

RESUMEN

El parto pretrmino es la causa ms frecuente de mortalidad y morbilidad perinatal y es responsable de 75% de las muertes neonatalesno vinculadas con malformaciones congnitas. Segn la OMS, el nacimiento pretrmino es el que ocurre a partir de la semana 20 yhasta la semana 36 y 6 das. Las principales complicaciones asociadas con la prematurez son el sndrome de dificultad respiratoria,la hemorragia interventricular, la enterocolitis necrotizante, la displasia broncopulmonar, la persistencia del conducto arterioso, la re-tinopata y la sepsis. En este artculo se revisan las indicaciones, la farmacologa y el mecanismo de accin de los corticoesteroidescomo inductores de madurez pulmonar fetal.Palabras clave : sndrome de dificultad respiratoria, enterocolitis necrotizante, hemorragia interventricular, betametasona y dexame-tasona.

ABSTRACT

The preterm delivery is the most frequent cause of perinatal mortality and morbidity. It is responsible for 75% of neonatal deathsunrelated to congenital malformations. According to the WHO, the definition of preterm birth is one that occurs between 20 and 36.6weeks. The major complications associated with prematurity are respiratory distress syndrome, interventricular hemorrhage, necrotiz-ing enterocolitis, bronchopulmonary dysplasia, the persistence of patent ductus arteriosus, retinopathy and sepsis. This paper reviewsindications, pharmacology and action mechanism of corticosteroids as inductors of fetal pulmonary maturity.Key words : respiratory distress syndrome, necrotizing enterocolitis, interventricular hemorrhage, betamethasone and dexametha-sone.

* Mdico residente de segundo ao de Medicina MaternoFetal.

** Medico adscrito al Servicio de Medicina Materno Fetal.*** Jefe de servicio y profesor titular del curso de Medicina

Materno Fetal.**** Jefe de enseanza de la Coordinacin de Ginecologa y

Obstetricia.Centro Mdico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE. Mxico,DF.

Correspondencia: Dr. Abraham Rosas Chvez. Servicio de Me-dicina Materno Fetal. Centro Mdico Nacional 20 de Noviembre,

ISSSTE, Flix Cuevas 540, colonia Del Valle, CP 03100, Mxico,DF. Correo electrnico: abrahamrorro@hotmail.comRecibido: octubre, 2008. Aceptado: octubre, 2008.

Este artculo debe citarse como: Rosas CA, Mendoza MM,Escobedo AF, Mendoza MTJ. Efecto de inductores de madurezpulmonar fetal. Rev Esp Med Quir 2008;13(4):181-5.La versin completa de este artculo tambin est disponible en:www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

La aplicacin de esteroides como inductores demadurez pulmonar fetal forma parte principal

de los protocolos de tratamiento en embara-zos que se complican por causas maternas

o fetales; tiene un efecto claro en las estadsticas quedemuestran la disminucin de la morbilidad y mortalidad

perinatales.El parto pretrmino es la causa ms frecuente de

mortalidad y morbilidad perinatales y es responsable

de 75% de las muertes neonatales no vinculadas conmalformaciones congnitas. Segn la OMS, la definicin

de nacimiento pretrmino es el que ocurre a partir de lasemana 20 y hasta la semana 36 y 6 das. 1

Las principales complicaciones asociadas con la prematurez son el sndrome de dificultad respiratoria, lahemorragia interventricular, la enterocolitis necrotizante,la displasia broncopulmonar, la persistencia del conductoarterioso, la retinopata y la sepsis. 2

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PARTO PRETRMINO

Se define como trabajo de parto pretrmino a la existenciade cuatro contracciones en 20 minutos o de ocho en una

hora lo que implica cambios progresivos en el cuellouterino con dilatacin igual o mayor a 2 cm, que ocurredespus de la semana 20 y antes de la semana 37. 3

Existen alrededor de trece millones de partos pre-trmino cada ao en el mundo. Su frecuencia vara endiferentes lugares. Sin embargo, representan la causams importante de morbilidad y mortalidad perinata-les. 4 Es resultado de un trabajo de parto espontneo enaproximadamente 50% de los casos, como consecuenciade una rotura prematura de membranas en 30%, y elresto ocurre por complicaciones maternas y fetales. 3 La

etapa que precede al parto pretrmino es la amenaza detrabajo de parto.Hay factores socioeconmicos y culturales determi-

nantes; un estudio multicntrico realizado en Espaa entre1995 y 1996, que forma parte del European Program of Occupational Risks and Pregnancy Outcome , concluyeque las diferencias sociales representadas por el grado deescolaridad materna y el nivel de ingresos constituyenfactores de riesgo para el parto pretrmino. Tambininfluyen factores como edades extremas y antecedentesobsttricos adversos. 5 Las infecciones urogenitales se hanrelacionado directamente con el trabajo de parto pretrmi-no. La valoracin de la actividad uterina debe ser lo ms

precisa posible sin dejar de lado la impresin subjetiva dela paciente. La cardiotocografa externa es el examen msadecuado para esto. Ya confirmada la actividad uterina,debern valorarse los cambios cervicales mediante laexploracin genital, se determinan todas las caractersticasdel cuello uterino, el estado de las membranas amniticasy la altura de presentacin. 5

Una vez establecido el diagnstico, la secuencia detratamiento incluye medidas generales, administracinde agentes tocolticos y administracin de inductores

de madurez pulmonar fetal. Los uteroinhibidores dis- ponibles en el mercado son betamimticos, inhibidoresde prostaglandinas, antagonistas de canales de calcio,antagonistas de oxitocina y sulfato de magnesio. El ob-

jetivo del tratamiento tocoltico es prolongar la gestaciny evitar cuanto sea posible el parto antes del trmino.

No se ha demostrado que disminuya efectivamente la

tasa de ste, pero permite aplicar inductores de madurez pulmonar en 48 horas, con la finalidad de mejorar lacondicin pulmonar fetal y, si es necesario, trasladar ala paciente a un tercer nivel. 6

Los inductores de madurez pulmonar son corticoes-teroides del tipo de betametasona o dexametasona. Enla actualidad es de gran controversia su administracin adosis repetidas por su eficacia y posibles efectos adver-sos descritos en animales y estudios retrospectivos. 7

FARMACOLOGA DE LOS CORTICOESTEROIDESCORTICOESTEROIDES

La betametasona es un glucocorticoide de depsito quetiene un importante efecto mineralocorticoide e inmuno-supresor. Existen varias presentaciones en el mercado, la

ms prescrita es celestone soluspan que contiene 3 mgde fosfato y 2.61 mg de acetato. El fosfato le confieresu potencia que es aproximadamente cuatro a seis vecesmayor que la de la hidrocortisona. El acetato le permitesu liberacin prolongada por lo que incluso siete das

posteriores a su aplicacin se encuentran concentra-ciones sricas adecuadas. 8 Alrededor del 90% se unede manera reversible a protenas plasmticas como laalbmina. Se metaboliza en el hgado. Su vida media

plasmtica es de cinco horas, la biolgica es de 36 a 54horas. Una dosis de 0.6 mg de betametasona equivale a20 mg de hidrocortisona o 5 mg de prednisona. El acetatode betametasona es lentamente soluble lo que prolongasu vida media, y las sales de fosfato son ms solublesy, por tanto, se eliminan ms rpido. 7 Alrededor de 1%se excreta diariamente por va renal. 9

La dexametasona es un glucocorticoide 25 vecesms potente que la hidrocortisona, con poco efectomineralocorticoide. Una vez en el plasma 68% se une a

protenas con vida media de cuatro horas y vida biolgicade 36 a 54 horas. La sal fosfato la hace ms soluble yfavorece su rpida disponibilidad. Al igual que los otroscorticoesteroides, la dexametasona se une a receptores de

esteroide en el citoplasma celular para ejercer su efectoantinflamatorio por bloqueo de produccin de leucotrie-nos y prostaglandinas. Su metabolismo es heptico y suexcrecin es renal. 9

Los dos corticoesteroides tienen estructura qumicasimilar, excepto por la existencia de un grupo metilo enla dexametasona. 9

Rosas Chvez A y col.

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Efecto de inductores de madurez pulmonar fetal

Ambos frmacos pueden producir efectos secun-darios en el mbito endocrinolgico, neurolgico,dermatolgico, gastroenterolgico, nefrolgico e hi-droelectroltico. Los posibles efectos secundarios en

la madre son: hiperglucemia, edema agudo de pulmn,susceptibilidad a infeccin y supresin suprarrenal.Los posibles efectos secundarios en el feto son: au-mento de la diferenciacin celular, de la involucindel timo y de infeccin neonatal y disminucin de ladivisin celular, del crecimiento fetal, de la mielini-zacin, de la madurez neurolgica y de la respuesta alas clulas T. Estos efectos adversos en la madre y elfeto se asocian probablemente con dosis repetidas decorticoesteroides. 2,9

MECANISMO DE ACCINEn estudios realizados en animales de experimentacinse observa que el primer paso es la unin de protenascitoplasmticas especficas. Las protenas receptorasdel citoplasma tienen afinidad por los esteroides. 10

El complejo esteroide-protena migra hacia el ncleocelular donde se liga a un segundo receptor proteico;

provoca sntesis de protenas transcribiendo ADN aARNm. El complejo glucocorticoide receptor se unea sitios especficos de ADN y origina transcripcinde molculas de ARNm para la sntesis de protenasespecficas, por ejemplo, protenas surfactantes B y C,que tienen importante participacin en el desarrollo yla funcin pulmonar. Los glucocorticoides endgenosregulan componentes del surfactante como protena By C que junto con los fosfolpidos son indispensables

para disminuir la tensin superf icial en el alvolo pulmonar. En general, los cor ticoes teroides actanincrementando la secrecin de surfactante pulmonar enel neumocito tipo II. Su alta liposolubilidad le permiteun paso rpido a travs de la membrana celular. Estofacilita que el corticoesteroide interacte con recepto-

res en el mbito nuclear. La unin al receptor inducereacciones de desmetilacin, con lo que se incrementala duplicacin y transcripcin del ADN. El resultadofinal es una actividad de sntesis proteica aumentadaen el neumocito II, con elevacin en la produccin defosfatidilglicerol, fosfatidilcolina y de las protenasSP-A y SP-B. 11 Los trabajos de Liggins demostraron

que una sola dosis de corticoesteroide era capaz de in-crementar la secrecin de surfactante pulmonar inclusosiete das despus de su administracin. 12

Tambin puede favorecer el desarrollo estructural

pulmonar mediante mayor produccin de elas tina ycolgena, y el adelgazamiento de tabiques alveolares

para facili tar el intercambio de gases. 13

La influencia farmacolgica y bioqumica de loscorticoesteroides antenatales se manifiesta por unamayor elasticidad y manejo de mayores volmenes

pulmonares, como resultado de la mayor produccinde surfactante. 13

ADMINISTRACIN DURANTE EL EMBARAZO

Desde hace ms de una dcada se conoce el efecto benfico de los corticoesteroides en la madurez pul-monar fetal. Se han estudiado varios de ellos, entrelos ms importantes estn la dexametasona y la be-tametasona. 14

Las instituciones han visto una mejora impresio-nante en la evolucin de los neonatos pretrmino demadres que haban recibido corticoesteroides. Es elmedicamento de eleccin antenatal cuando se tratade inducir la madurez pulmonar fetal en los serviciosde obstetricia.

A fin de definir la utilidad de los glucocorticoides prenatales en el tratamiento del sndrome de dificultadrespiratoria del neonato se llev a cabo una serie deestudios clnicos entre 1972 y 1995. 13

La administracin antenatal de corticoesteroidescomo inductores de madurez pulmonar fetal se basaen el metanlisis de Crowley con 18 ensayos aleato-rios y no aleatorios, estudio publicado en la base deCochrane. 6,14

Se reunieron ms de 3,700 recin nacidos. Losestudios compararon la administracin de 24 mg de

betametasona, 24 mg de dexametasona y 2 g de hi-

drocortisona contra un placebo, en embarazadas quese esperaba tuvieran un parto pretrmino. La revisinconcluy que la administracin de corticoesteroides

prenatales disminuye en casi 50% la incidencia de di-ficultad respiratoria del recin nacido. La disminucinms relevante ocurri en neonatos con ms de 48 horas

pero menos de siete das de la primera dosis del cor-

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ticoesteroide. Los datos mencionados corresponden ala dexametasona y betametasona. Los datos obtenidos

para la hidrocor tisona no mostraron efectos relevan-tes. 13 El anlisis mostr un subgrupo de embarazadas

con factores de riesgo como la diabetes gestacional,entre otros, y concluy que los corticoesteroides puedenalterar el control metablico de las pacientes.

En 1994 el Royal Col lege of Obstetr icians and Gynecologists , los Institutos Nacionales de Salud y laConsensus Conference puntualizaron recomendaciones

para la administracin de corticoesteroides antenatales. 15 Uno de los puntos establecidos es la dosis del medica-mento. 7,10,13,16

El esquema recomendado consiste en dos dosisintramusculares de betametasona, cada una de 12 mg

separadas por 24 horas, o 6 mg de dexametasona cada12 horas. En ambos casos la suma del corticoesteroidees de 24 mg. 2,7,14

CONTRAINDICACIONES

Las fetales son: malformaciones incompatibles conla vida, parto inminente, corioamnioitis, desprendi-miento prematuro de placenta o prdida de bienestar fetal, y las maternas son cetoacidosis diabtica yeclampsia, entre otras.

CONCLUSIONES

Todas las embarazadas con riesgo de parto pretrminoentre las semanas 24 y 34 son aptas para recibir corti-coesteroides. 17 No debe modificarse la decisin de laaplicacin por la raza, sexo del feto o disponibilidadde surfactante para administracin posnatal.

Todas las pacientes que reciban tratamiento toco-ltico para el trabajo de parto pretrmino tambin sonaptas para recibir corticoesteroides. El tratamientodebe realizarse como se mencion anteriormente con

dexametasona o betametasona 24 mg en 48 horas.18

El efecto mximo se observa entre las 24 horas y lossiete das despus de haber iniciado la administracin,

pero el tratamiento de menos de 24 horas se relacionatambin con disminucin de la mortalidad neonatal, delsndrome de dificultad respiratoria y de la hemorragiainterventricular.

Por ello, deben administrarse corticoesteroides entodos los partos pretrmino, excepto cuando el naci-miento sea inminente.

En pacientes con rotura de membranas, sin signos

de corioamnioitis, se recomienda la administracin decorticoesteroides para prevenir el sndrome de dificultadrespiratoria y la hemorragia interventricular.

En embarazos complicados con riesgo de nacimientoantes de las 34 semanas se aconseja la administracinde corticoesteroides, excepto cuando exista una contra-indicacin materna o la extraccin fetal est indicada

por alguna contingencia obsttrica. No es recomendable la dosis semanal sistemtica

de corticoesteroides o ms de dos esquemas, ya queno ha demostrado tener ventajas, slo se recomienda

el esquema de rescate en pacientes en quienes se sos- peche retraso en la madurez pulmonar corroborada por amniocentesis y pruebas de madurez pulmonar, comoen el caso de las pacientes diabticas. 10

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