Efecto de la pentoxifilina en el patrón de excreción urinaria de ...
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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE NUEVO LEON FACULTAD DE MEDICINA
EFECTO DE LA PENTOXIFILINA EN EL PATRÓN DE
EXCRECIÓN URINARIA DE PROTEÍNAS EN PACIENTES
CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y
MICROPROTEINURIA
Por
Martha Rodríguez Morán.
Como requisito parcial para optar al grado de
DOCTOR EN MEDICINA
2 0 0 4
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE NUEVO LEON FACULTAD DE MEDICINA
EFECTO DE LA PENTOXIFILINA EN EL PATRÓN DE
EXCRECIÓN URINARIA DE PROTEÍNAS EN PACIENTES
CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y
MICROPROTEI NURIA
Por
Martha Rodríguez Morán.
Como requisito parcial para optar al g r ado óq
DOCTOR EN MEDICINA
20U4
DIRECTOR DE TESIS
Dr. Med. José Gerardo González González
MIEMBROS DE LA COMISIÓN DE TESIS DOCTORAL.
Dr. Med. María Victoria Bermúdez Barba.
Dr. Med. Carlos Eduardo Medina de la Garza.
Dr. Med. Héctor Eloy Tamez Pérez.
Dr. Med. Francisco Javier Martínez Martínez.
SUSTENTANTE
M. en C. Martha Rodríguez Moran
EFECTO DE LA PENTOXIFILINA EN EL PATRÓN DE EXCRECJÓN
URINARIA DE PROTEÍNAS EN PACIENTES CON DIABETES
MELUTUS TIPO 2 Y MICROPROTEINURJA.
Aprobación de tesis:
González Gútizález tesis
Dr. Mpd, fyaria Victoria Bermúdez Barba Comisión de tesis
Dr. Med. Carlos Btìuardo Médina de la Garza Comisión de tes s
Dr. Med. Ffifctdç Eloy Tarnez Pérez Comisión de tesis
Dr. Med. Francisco Javier Martínez Martinez Comisión de tesis
Subdirector de investigación y Estudios de Posgrado
A G R A D E C I M I E N T O S
Quiero hacer patente mi más amplio y sincero agradecimiento al Dr. Gerardo
González González, por su valiosa ayuda y entera disposic ión en la asesoría
úe esta tesis. As i como a 'os integrantes del comité de tesis: Ora. María Victoria
Bermúdez Barba ; Dr. Carlos Eduardo Medina de la Garza, Dr. Héctcr Eloy
T a m e z Pc rez y Dr. Francisco Javier Martínez Mart ínez por sus valiosas
sugerencias e interés en la revisicn del presente trabajo.
TABLA DE CONTENIDO
C a p i t j o Pagina
Resumen 1
1.- Introducción 5
1.2 J js t i f icación 13
2 - Objetivos 14
2.1 Objet ivo qeneral 14
2.2 Objetivos específicos 15
3.-
4.-
5.-
6.-
3.2 Hipótesis de trabajo.
3.3 Hipótesis ru la .
3.¿ Hipótesis alterna.
Sujetos material y métodos.
4.1.1 Diseño.
4.1.2 Grupos en estudio.
4.1.3 Universo de estudie.
4.1.4 Universo muestral.
4.1,5.Tarnano de la muest ia.
4.1.6 Criterios de inclusión, exclusión y el iminación..
4.2 Variables.
4.4 Análisis estadístico.
4.6-Kecursos humanos.
3.1 Problema 16
16
16
16
17
17
17
17
17
18
19
20
4.3 Procedimientos , 26
28
4.5Consideraciones éticas I 29
29
4.7 Recursos mater iales i 29
4.8 Recursos f inancieros 30
Resul tados. 31
Discusión
Conclusiones.
35
41
Bibliografía. 41
Anexos
Anexo 1 (Hcja de consent imiento in formado)
Anexo 2 (Hoja de historia d in i ca )
Anexo 3 (Hoja de registro mensual )
Resumen autobiográf ico
LISTA DE TABLAS Y FIGURAS
Tabla •
D ag ina
1.- Caracter ist icas antropométr icas en condiciones básales 61
2.- Resultados de laooratorio en condiciones básales 62
I Resultados de laboratorio después de 4 meses da
tratamiento 63
4.- Var iación mensual de valores de proteinuria 64
5 -
Figuras
Resultados de laboratorio de pruebas de f j n c i ó n renal 65 5 -
Figuras
1.- Diacrama de fiujo G6 1.- G6
2.-
3.-
Var iación de los valores de proteinuria 67 2.-
3.-Análisis electroforético de muostras de orina en condic iones
basales de pacientes con placebo. Ge teñido con plata 68
4 -Anál is is electroforético de muestras de orina en condic iones
basales de pacientes con Pentoxifihna. Gel teñido con plata... 69
5 -
Anál is is electroforético de muestras de orina en un paciente
con Pentoxi f i lna, en condiciones basales, pr imero, segundo,
tercero y cuarto mes de tratamiento. Cel teñido con azul
bril lante de Ccomass ie 70
6 -
7 .
Análisis electrofo'ét icc de muestras de or ina de un paciento
con Fentoxif i i jna, en condiciones basales, al primer, segundo
tercer v cuarto mes de tratamiento. Gel teñido con plata 71
6 -
7 .
Anál isis electroforético de muestras de or ina de un paciente
con Pentoxif i l ina, en conoiciones basales, al primer, s e g j n d o
tercer y cuarto mes de tratamiento Gel teñido con plata 72
6."
Anál is is olcct 'oforót ico de muestras de orina de un paciento
con Pentoxif ihna, en condiciones basales, al primer, segundo
tercer v cuarto mes de tratamiento. Gel teñido con plata 73
9.-
Anál is is elect 'oforét ico de muestras de orina de un paciente
t o n Placebo, en condiciones basales, al pnmer, segundo I
tercer y cuarto mes de tratamiento. Gel teñido con plata 74
Anál isis electroforético de muestras de orina de un paciente"]
10.- I ccn Placebo, en condiciones basales, al pr imer, segundo
| t e x e r y cuarto mss de tratamiento. Gel teñido ccn plata i 75
N O M E N C L A T U R A
IRC Insuficiencia Renal Crónica
HAS
AMPc ~
Hipertensión Arterial Sistemica
Adenosin mono Fosfato Cicl ico
IMSS Instituto Mexicano del Seguro Social
SDS Dodeci,sulfato de Sodio
PAGE Electroforesis en Gel de Poliacri larn,da i
ECA Enzima Convert idora de Angiotensina
IMC Indice de Masa Corparal
<Dal Kilodaltones
m A Mil iamperios
n Numero
3 V a b ' d e p
Vs. Versus 1
DF Desviación Estándar
Tiiri. M'nuto
LISTA DE S I M B O L O S
^g 1 min. Microgramos por minuto
t microlitros
M9 Microgramos
mg mil igramos
ng nanogramos
Kg ki logramos
m Metros
h Horas
H0 Hipótesis nula
Ha Hipótesis alterna
< Mencr o igual que
> Mayor o igual que
- Igual
< Menor que
> Mayor que
a Alfa
P Beta
+ ÍTleS
/ entre
- menos
Dividir
Por
± Mas menos
% | Porcentaje
R E S U M E N
Martha Rodrígusz Moran
Universidad Autónoma de Nuevo León
Facultad de Medicina
Titulo del Estudio: EFECTO DE LA PENTOXIFILINA EN EL PATRÓN DE
EXCRECIÓN URINARIA DE PROTEÍNAS EN PACIENTES CON DIABETES
MELLITUS TIPO 2 Y MICROPROTEINURIA.
Numero de páginas: 87 Candidato para el grado de Doctor
en Medicina
Área de Estudio: Ciencias de la Salud, Endocrinologia.
Introducción: La epidemiología e historia natural de la nefropat ia d.abética ha
sido objeto de estudio en los pacientes con diabetes mell itus t ipo 1 y t ipo 2, se
ha podido establecer que al momento del diagnost ico, por lo menos b% de ellos
t ienen albuminuria persistente y que de 7-15 años de evolución de la diabetes
25-83% desarrol larán albuminuria, 75% de los cuales, después de 10 años,
tendrán Insuficiencia Renal Crónica, la a lbuminuna es un fuerte predictor del
desarrol lo de nefropatia e indica eie manera temprana el r iesgo de nefropatia lo
cual nos permite la posibil idad de un diagnóst ico temprano y la elaboración de
programas do prevención primaria y secundaria que retarden la aparición do
IRC.
Fstucios prevics muestran que la pentaxif i l ina administrada par vía oral es un
factor que disminuye la albuminuria en el paciente con diaoetes tipo 2.
Objetivos: Determinar cual es el patrón de excreción urinaria de proteínas en
pacientes con diaoetes mellitus tipo 2 y mlcrooroteinuna. Determinar Si la
pentoxif i l ina e e r c e cambios en el patrón de excreción urinaria de proteínas en
pacientes con diabetes mell itus t ipo 2 y m.croproteinuria.
Diseño'. Ensayo clinino aleatorio dcble ciego.
Part icipantes: Cuarenta enfermos con diabetes tipo 2 y m icopro te inu r ia quienes
do manera aleatoria fueron asignados a uno de dos grupos que a cont inuación
se descr iben;
Intervención: Grupo A: Pacientes que recibieron una dosis oral de 400 me de
pentoxif i l ina cada 0 horas durante 4 meses.
Grupo B: Pacientes que recibieron placebo inerte en forma oral cada 8 horas
durante 4 meses.
Determinación: Patrón de excreción urinaria de proteínas, microproteinuria y
examen general do orina; niveles séricos de urea, creatinina, glucemia,
hemoglobina glucosi lada colesterol, triglicéridus, TGO, TGP, íosfalasa aicalina
y DHL, electrocardiograma, edad, t iempo de evolución de la diabetes,
hipertensión arterial, obesidad, tabaquismo y habito de ejercicio.
Resultados: Se realizó el escrutin.o en 749 sujetos con diabetes tipo 2, entre
estos, 60 reunieron los criterios de inclusión y fueron invitados a part icipar en la
fase de t ratamiento intensivo basado en ejercicio, dieta y modif icación de su
esquema farmacológico, después de 6 meses se lograron cifras de glucemia
Sí 80 my/dL en 45 pacientes (75 %) f inalmente acepta iun participar en el
estudio 40 (88.8%). t n este grupo se realizó un sorteo aleatorio para su
inc.usión en a lguno de los dos grupos.
Se registro una pérdida (5%) en el grupo con placebo (B) ya q:Jñ el paciente
cambió su lugar de residencia.
No se registraron efectos adversos serios en ninguno de los grupos. En el yrupu
con pertoxi f i l ina se regst ró cefalea leve que no requirió mane jo específ ico y
cedió espontáneamente en 4 pacientes (20 %). En el grupo p lacebo no hubo
manifestaciones cl ínicas securder ias.
No hubo di ferencias estadíst icamente signif icativas en las condicíoncs básales
de ambos grupos en las variables antropométr icas y en las determinaciunes
de laboratorio.
Al final de las 16 semanas de seguimiento los niveles de oroteinas en orina, en
las personas que recibieron pentoxifi l ina, d isminuyeron de 69.8 ± 40.6 ,ug /
minuto a 20 + 23 5 ng / minuto mientras nue en el grupo placebo no se
registraron cambios signif icativos respecto a las condic iones básales, variando
los valores de 67.7 ± 41.0 ng / minuto a 65.2 ± 38.1 ug / minuto.
Se observo una disminuc.ór en los valores c reat imra de grupo con pentoxif i l ina
variando de 1.0 ± 0.2 a 0.82 ± 0.2 mg/dL (p 0.03) en tanto que el grupo con
placebo los valores var iaron de 0.82 ± 0.2 a 0.9 ± 0.2 mg/dL (p 0.29), lo que
podría reflejar que en las personas bajo tratamiento con pentoxif i l ina hubo una
mejoría en la func'ón renal.
Análisis aíectroforático de proteínas urinarias. El per f i l e l ec t r o f o ré t i co e x h i b i d o
por las proteínas de tos padenles cor diabetes y microproteinuria fue mixto
(gtomenjlar - tubular), apreaánüoso bandas do proteínas correspondientes a
los siguientes pesos moleculares: 150,132, 77, 66, 54, 41, 36, 27, 20, 14.3 y 12
KDal.
Conc lus iones :
La pentoxiflllna redujo la proteinuria y ios valores séricos de creatinina en los
parientes con diabetes tipo 2 y microprcrteinurla, esta disminución fue
independiente de los niveles séricos de glucosa y de las cifras de presión
arterial.
El perfil electrolor¿tico ds la microproteinuria en pacientes con DM tipo '¿ fue
mixto (glomerular y tubular). La pentoxifilina modificó el patrón de excreción
urnaria de proteínas, disminuyendo de forma muy notoria las proteínas ds
bajo peso molecular (perfil tubula r).
CAPITULO 1
INTRODUCCION
La proporción de casos nuevos de enfermedad renal terminal atr ibuidos a
nefropatía diabética se han incrementado del 10% en 1972 al 35% en 1990 (1-
3) lo que ha elevado signif icativamente la cobertura de los programas y cestos
relacionados a su atención (2,4). E r nuestro pa is no existen estadíst icas
fehacientes sobre los costos de atención de os pacientes con enfermedad renal
pero es un hecho el incremento significativo de pacientes con Insuficiencia
Renal Crónica (IRC) en los programas de diálisis. (5)
Por las impl icaciones clínicas y de Salud Publica, la epidemiología e historia
natural de la nefropatía diabética ha sido objeto de estudio tanto en los
pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 1 (1.7,6) como en los pacientes con
D M tipo 2 (1-4,7-11). Así, se ha pedido establecer que en los pac entes con DM
tipo 1 la presencia de a lbuminura constituye un factor predict ivo para el
desarrol.o de nefropat ia y falla renal terminal (1,3,4,6-12). So est ima que al
momento del diagnóstico, por lo menos 5% de los pacientes t iene albuminuria
persistente (1,8) y después de 7-1 b años de evolución de la D M 25-83% de los
pacientes desarrol larán álbum.nuna, 75% de los cuales, después de 10 años,
tendrán IRC (1). Una elevación dsc re ta en la albuminur ia (8) es un '16116
predictor del desarrol lo de nefrepatia, acuñándose los términos de
m íc roa lbuminur ia y re f ropat te incipiente (B 10), que al indicar de manera
temprana el riesgo de nefropatia abren la posioi l idad de un diagnòst ico
temprano y la elaboración de programas de preverc ión pr imaria y secundar ia
(1) que retarden la aparciòn de IRC.
Fcr otro lado, en los pacientes con DM tipo 2, se ha podido establecer que la
microalbuminur la y la prote nuria son también factores predict ivos de nefropat ia
y falla rena termina. (2,3,13-15). siendo la tasa cruda de IRC 28% mas elevada
que en pac entes con DM tipo 1 (2).
En los pacientes cor. DM tipo 2 la albuminuria, además de ser un factor
predict ivo para nefropatia, es también un factor de riesgo de muerte de or igen
cardiovascular (2,12 15-1R). Por otro lado, la presencia rie albuminur ia en
p o c c n t o s diabéticos acciera Is prescntac iór de hipertensión arterial sistèmica
(HAS), que lleva a su vez a un de te ro ru más rápido de la 'unc ión renal (1,3-6,
a, 9,11-13,18-20).
El control de la proteinuria con medidas tales como la restr icción en la ingesta
de proteínas, el contrcl estricto de la glucemia y de ,a HAS permiten retardar la
evouc ión de la lesión renal (1,3,4,7,11,18-2C) Sin embargo, en la prac tca
clínica es difícil lograrlo por lo cu e se hace necesaria la implementación de
otras medidas en la corrección de la proteinuria (1-3,11,12) con el consecuente
benef ic o sobre la función renal y la sobrevida.
A posar de los esfuerzos real izados aún no se conoce con claridad 'a
f is iopatogénia de la micrcalbuminuna-proteinur ia (2,3,6,16,21,22). Al respecto,
ex,sten varios reportes sobre factores de riesgo para el desarrol lo oe
a lbuminura en pacientes diabéticos (1,3,6,11,12,18) y se han formulado varias
h i p ó t e s i para expl car su f isiopatogénia (1,3,6,8,16,18,21,22). Tres hipótesis
son las mas discutidas (16,18,23); a) la de Steno (16), b) hemodinár r ica
(1.3,6,8,16) y c) la hemorreológica (3,23,24). En las dos pr imeras se asume un
papel central del trastorno del flujo sanguíneo en la microcirculac.ón en la
génesis de a microalbuminuria.
La hipótesis de Steno formula que el aumento rie la tasa de escape t 'anscapi lar
de a lbúmina podría reflejar un aumento en la coagulac ión extravascular (16)
que conl leva a j n aumento en la l iberación del factor de Von-VVil 'ebra^d. lo
mismo que del activador del plasminógeno, ambos elevados en pacientes con
albuminur ia (16). Estos consti tuyen sendos marcadores de disfunción
endote l ia , ind cadores de dif icultad en el flujo sanguíneo al afectar uno de los
componentes reológicos (23,25-31). Por otro lado esta hi potes, s formula la
existencia de cambios en las cargas eléctr icas de la matr iz ext racelu lar y de las
membranas plasmát icas (3,16,22) que reflejan c a m o o s en la composic ión de
las membranas y que a'teran el flujo sanguíneo (23,24,26,29,32); se señala
también que hay pe rdida del heparán-sulfato (3,16,22) el cual t iene importante
actividad ant i t rombogénica (3,16) favorecier.de por tanto el desarrol lo de
microtrombos; Además, se ha demostrado un incremento en la adhesiv idad
plaquetaria en los pacientes con diabetes (16,24), factores que en conjunto
t raducen dif icultad en el f lujo sanguíneo de la microuirculación (24,26-28,33-35)
lo que acelera el desarrol lo de microangiopat ia (16,24,29).
La hipótesis herr.odinámica (1,3,6,8,10), por otro lado, formula como factor
desencadenante de la albuminuria un aumento en la presión de fi l tración
glomerular (1,3,6) secundano a la dificultad del f lujo en el plexo peritubular,
ocas ionado por el incremento en la hiperviscosídad hemát ica en esta zona
(8,23), s i tuación que se ve magn'f icada por la hiperviscosidad propia de les
pacientes diabéticos con mal control de la glucemia (23,24).
La hipótesis hemorreológica (3,23-24) establece que el f lujo sanguíneo anormal
que se observa como parte del síndrome de hiperviscosidad al que pertenece la
diabetes y la HAS (7.1-.?4,2S-34) se t raduce en un empeoramiento del ' lujo
sanguíneo en la microcirculat ion e influye adversamente en la f i l tración
glomerular si reducir el flujo del plexo peritubular (23) que aumenta la presión
de fi l tración glomerular y reduce la absorción a nivel tubular.
La fi ltración glomerular produce una mayor hemoconcent r ac ión peritubular y
c. jandn preexiste un estado de hiperviscosidad la anormal idad en el flujo se
incromenta.'á con las consocuencias de hiperfi l tración y daño g lomerular (23).
Este mecanismo se ve favorecida por la presencia de un pobre control de la
glucemia y durante los penados de cetoacidosis y deshidratación (24), Por otro
lado, en el paciente diabético existe una disminución en la deformabi l idad del
eritrocito (24,28,34) ; uri aumento en la adhes v idad plaquetaria, un incremento
en la l iberación del factor de Von-Wi l lebrand y de l factcr act ivador del
p lasmincgeno (16,26.27,32) cambios que contr ibuyen al deterioro cel "lujo
sanguíneo en la microcirculación y al daño glomerular,
Como apoyo de la hipótesis anterior, se ha encontrado una asociación
consistente entre hiperviscosidad sanguínea y la oresencia de retinopatia y
nefropatía (24). De acuerdo a lo expuesto, el uso de agentes he r ro reo tóg i cos
en los pacientes diabéticos es un campo promisor io en la prevención y
tratamiento de la microangiopatía diabética, formulándose (desde hace más de
35 años) recomendaciones en este sentido, al reportarse una mejor a en el
f lujo s o r g u i n o o de los pacientes diaoéticos al reducir la v iscosidad sangu i rea
(23,24-36) y aumentar las propiedades de deformación de los eritrocitos
patológicamente alterados. Hay reportes de que la pentoxif i l ina puede disminuir
los requerimientos de insulina y de los nipoglucemiantes orales al mostrar un
efecto benéfico a nivel de receptor y pnst-receptor (37) y del e fecto metaból ico
resultante en la concentración de Adenos in Mono Fosfato Cíclico (AMPc)
obse r /ado con el uso de este fáirnaco (25. 28,38).
La signif icancia clínica de estas concus iones es que la v iscosidad sangu 'nea
de 'es pacientes d abéticos es po'.ercialmente corregible (23), de lo que destaca
la importancia de mantener los niveles de glucosa en sangre dentre de
parámetros de control (39).
l a Pentoxifi l ina (3,7-dimethyl-" )- [5-oxohexi l ] -xant ina) es un der ivado de la
methi lxanthina uti l izado desde 1984 para el t ratam'ento de problemas
VEseulares-oeiJsivos. Hay varios mecanismos por los cuales la pcntoxif i l ina
mejora el flujo sanguíneo: a) Incrementa <a flexibi l idad del eritrocito; b)
d isminuye la viscosidad sanguínea y aumenta la f luidez de la membrana
erit rocit ica; c) inhibe la producción de t romboxaro y e] inhibe la activación de
los neutrofi los.
Además, la pentoxif i lma actúa en las células endotel iales normales act ivando la
producción ae prostacicl ina; la cual tiene v a r e s efectos vasc j l a res . Es un
vasodi latador muy potente, inhibe de la agregación plaquetaria, es t im j la la
trombolisis, d isminuye los niveles de f ibr inogeno e incrementa la actividad
f ib r ro l i t i ca .
Finalmente, al disminuir la producción de t romboxano se presenta una mejoría
en el flujo sangu i rec ya que actúa como un vasoconst ' ic tor muy potente y como
est imulador de la agregación plaquetaria, (40).
Ei uso de la pontoxif i l ina en pacientes con diabetes y ncf ropat 'a no ha sido tan
ampl io a pesar de su baja toxicidad, dentro de los efectos indeseables destaca
la alteración a nivel hepático, aunque muy rara vez ocasiona icterc ia y
elevación de las enzimas hepáticas, además, se ha observado, aunque con
poca frecuencia, la presencia de hemorragia retiniana y/o de tubo digestivo; se
mencionan tambión cfectos cardiovasculares y del sistema nervioso central
como potenciales daños de toxicidad con pentoxi f l ina, sin embargo a las dosis
terapéut icas estos efectos colaterales son muy raros (25,28-30,34,35,41,42)
Los resultados de los primeros e s t j d os clínicos con pentoxif i l ina señalan su
eficacia sin embargo estos reportes no t ienen sol idez metodológica ya que no
incluyeron grupo control o procesos aleatorizados en la selección de los sujetos
en estudio (42-44).
Cabe esperar que siendo la proteinuria un marcador de lesión renal su
disminución represente un p roceso de mejoría y recuperación de la lesión del
prcceso t is icpatogénico que desencadenó la proteinuria. En esa medida se
ejercerá un efecto protector sebre la función renal y se retardará la aparición de
IRC.
La mayoría de los reportes sobre el papel de la pentoxif i l ina son de poblaciones
Fu 'opeas (42-44); en Durango, desarrol lamos un ensayo clínico cuyo objetivo
fuo cstablccor la eficacia de la pentoxifi l ina oral on la d isminución de la
microalbuminur ia y/o de la proteinuria en p a t e n t e s diabét icos (45). En este
ensayo clínico, que fue el primero de su tipo desarrol lado en México, incluyó 41
pacientes con DM tipo 1 y 45 con D M tipo 2, que fueron estrat i f icados en dos
subgrupos, de acuerdo a la presencia de micro- o macro-prote nu ra , y
oos te ro rmente aleatorizados para recibir 400 mg de pentoxif i l ina tres veces al
día, c placebo oral inerte. En este ensayo clínico se demost ró que la
administración oral de pentoxifil ina revierte la micrcproteinur ia y d isminuye
signif icat ivamente la macopro te inuna tanto en los pacientes con DM tipo 1
como en los cue oadecen D M tipo 2. El mecan ismo de acc ión a través del cual
j n agente hemorrenlógico, como la pentoxifi l ina. d isminuye la perdida proteica
'enal no se determinó en el trabajo que se menciona (45). Es prooable que la
disminución en la v iscosidad sanguínea produzca una d isminuc ión del "roce" del
flujo sanguíneo con el eridotelio. lo cual se traduciría en un decrcmento en la
P'oducción local de oxido nítrico en la arte r iola eferente del g lomérulo y por
ende de la reversión de este fenómeno. Esto explicaría (a protección y
recuperac ón del mesangio y por tanto la disminución de la pérdida proteica.
Por otro lado, a ocsar do que so ha mostrado consistencia en 'a reducción de la
micrcr. lbuminuria y la proteinu' ia como resultado del t ratamiento oral con
pentoxif i l ina (46-49), se desconoce la naturaleza de la excreción urinana do
proteínas que se presenta en rangos de 20 a 2G0 p.g/min., asi como la
modif icación que lo pentoxifi l ina ejerce en dieno patrón.
Ceterm,nar si el patrón de excreción urinaria de proteínas en el paciente con
diabetes es de origen glomerular o tubular, es uno de los pr ime'os pases
dirigidos a la identif icación del mecan ismo f is iopatogénico de la
microalbuminur ia y la proteinuria, asi como oara establecer mecanismos
protectores para disminuir el avance del dañe renal en los pacientes con
diabetes.
El mecan ismo f isiopatológico por medio del cual la pentoxifilina reduce la
excreción de proteínas no se conoce. Nosotros hemos h i p o t e c a d o (45) que al
modif icarse la v iscosidad sanguínea, por efecto de la acción de la pentoxif i l ina,
se altera la secreción de óxido nítrico y la oresión de filtrado glomerular, lo que
pudiera tener un papel relevante en la reducción de la tasa de excreción ur i rar a
de proteínas. En la actual idad los esfuerzos de invest igaccn se han dirigido
sobre todo a Is dete-mlnación del factor de necrosis tumoral alfa y otras
citocinas cuya disminución inducida por la pentoxifi i ina pudiera explicar la
reducción de la excreción de p ro te i rss (50-52). Sin embargo, este tópico en la
actual idad es aún polémico (52,53).
1.2 JUSTIF ICACION
La presencia de proteinuria en el paciente con diabetes tipo 2 es un marcador
de progresión de la enfermedad renal y de r iesgo para en fermedad y muerte
cardiovascular, Dor lo que las medidas terapéut icas or ientadas a su prevención,
d iagnóst ico temprano y manejo oportuno son prioritarias para mejorar la cal idad
de vida de los pacientes con diabetes t ipo 2. En un ensayo clínico previo se
determinó que la pentoxif i l ina administrada vía oral es un factor que disminuye
la p r o t o r u r i o on ol paciontc con diabetes tipo 2, con esto trabajo se pretende
determinar cuales son los cambios en el patrón de excreción urinaria de las
proteínas re laconsdos al uso de pentoxifi l ina administ rada en forma oral a la
dosis de 400 mg tres veces al día en pac ie r tes con diabetes mell itus tipo 2 que
cursen con microproteinuria.
Por otro lado, en ,s actuaLoad se desconoce el mecan ismo f is iopatológico a
i ravés del cual la pentoxif i l ina disminuye la excreción urinaria rie oroteínas
A cunos grupos han dirigido sus hipótesis do trabajo o la determ nación del
factor de necrosis tumoral alfa y otras citocinas cuya d isminución inducida por la
pentoxif i l ina suponen que pudiera explicar la reducción de la exc r ec ión do
proteínas.
CAPÍTULO 2
2.1 OBJETIVO G E N E R A L
2.1.1 Determinar cual es el cambio que ejerce la pentoxifilina en el patrón de
excreción urinaria de proteínas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y
microproteinuria.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
2.2.1 Determinar cual es el patrón de excreción urinaria de proteínas en
pacientes con diabetes m e l l i t L S tipo 2 y microproteinuna
2.2 2 Determinar el tipo de cambio que ejerce la pentoxif i l ina en el patrón de
excreción urinaria de proteínas e r pac entes ccn d iabetes me l l i t j s tipo 2 y
micruproteinuria.
CAPITULO 3
3.1 P R O B L E M A
¿Cuál es el cambio que se produce en e. patrón de excreción urinaria de
proteínas con la administración oral de 400 mg de pentoxif i l ina cada 8 horas en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y microproteinuria?
3.2 HIPOTESIS DE TRABAJO.
_a peutoxif i l ina modif ica el patrón de la exc iec ión u i n a ' i a de proteínas en el
oaciente con Diabetes Mellitus tipo 2 y m i c o p r o t e i n u i a .
3 2.1 Hipótesis Nula
H 0 = No existe cambios en el patrón de excreción urinaria de proteínas con la
administración de 400 rny de peritoxifi l ina cada 8 huras en pacientes con
diabetes mell i tus t ipo 2 y microproteinuria.
3.2.2 Hipótesis Alterna.
Ha = Existen cambios en el patrón de excreción urinaria de proteínas con la
administración de 400 mg de pentoxif i l ins cada 8 horas en pacientas con
d abetes mell i tus tipo 2 y microproteinuria.
CAPITULO 4
SUJETOS MATERIAL Y METODOS
4.1 DISEÑO DEL ESTUDIO
Ensayo clínico aleatorio doble c,ego.
4.1.1 G R U P O S EN ESTUDIO
Pacientes ccn diabetes tipo 2 y rnicroprote nur.a quienes de manera aleatoria
fueron asignadas a uno de dos grupos:
Grupo A.- Pacientes que recibieron una dosis oral de 400 mg de pentoxif i i ina
cada 8 horas durante 4 meses.
Grupo B.- Pacientes que rec iñeron placsoo oral inerte en forma oral cada 8
horas durante 4 meses.
4.1.2 UNIVERSO DE ESTUDIO
Pacientes con diabetes tipo 2, hombres y mujeres no embarazadas, mayores de
30 y menores de 75 años y con microproteinuna.
4.1.3 UNIVERSO M U E S T R A L
Pacientes con d iabetes t,po 2 y microproteinuna, cue asisten a los Clubes de
diabéticos de las unidades de a t e n c c n médica de IMSS de la ciudad de
• u r a n g o .
La asistencia de los pacientes al club es voluntaria, no existe un criterio
espec í f co de referencia y cursan con diferentes grados de hiperglucemia y
compl icac iones rrricro-macro vasculares, por lo que pueden considerarse como
representat ivos de los pacicntcs con diabetes tipo 2.
4.1.4 T A M A Ñ O DE LA MUESTRA
Considerando una prevalencia de diabetes t ipo 2 con microalbuminur ia del
19.0%.
ex = C.05
P - 0.20
d = 0.70
El tamaño de la muestra es de 15 pacientes en cada grupo
Se consideró un 10% de posibles perdidas y se ¡ rc luyeron 20 pacientes a cada
grupo.
Se Calculo de acuerdo a la formula propuesta por Mej ía-Aranguré y
colaboradores (54)
n - (Za/2 p ( 1 - p) (r+1)/d*r
d=Valor no nulo de las diferencias en proporciones (i.e., la magni tud de las
diferencias que uno pretende probar)
r - L a razón entre el número de individuos del mejor t ratamiento contra el peor
tratamiento.
p2 La proporc ión de individuos en el peor tratamiento que no se recuperan.
p '=La proporción de individuos en el mejor t ratamiento que no se recuperan.
p=(p2- rp1) / ( ' t-r) -P romed io ponderado de p2 y p1
4.1.5 CRITERIOS DE INCLUSIÓN-EXCLUSIÓN-ELIMINACIÓN
Criterios de Inclusión
• Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con microproteinuria
• Hombres y mujeres
• de >30 y <75 años de edad
• Mujeres no embarazadas
• Sin contraindicaciones c l ' r icas para el uso de pe r tox i f i l ha (Insuficiencia
hepática, nemorragia retiniana)
• Que aceptaron participar y f irmaron carta de consent imiento informado
Criterios de Exclusión
• Pacientes ccn hipertensión arterial definida de acuerdo a los criterios
es tab leados en el VI Joint National Commit tee
• Pacientes que reciban innifcidores de la enz ima convert idora de
Angintnnsina.
• Pacientes bajo tratamiento con bloqueadores de los cana es de calcio
• Pacientes en tratamiento con pentoxifi ima al momento de la aleatcr ización
• Pacientes que hayan recibido pentoxifi l ina e r los últimos seis meses
« Pacientes con proteinuria >200 ng/min.
• Pacientes con insj f ic ioncia renal crónica detectados per elevación en los
niveles sér icos de creatinlna mayores de 1.5 mg/dl y/o de n veles séricos de
urea mayores de 40 mg/dL
• Mujeres con planes de embarazo durante el es tudo .
• Pacientes con el hábito de tabaquismo.
Criterios de el iminación
• Pacientes que no acudis 'on a la total idad de las citas de laboratorio
programadas
• Pacientes que presentaron reacciones adversas al medicamento.
• Abandono de tratamiento
4.2 V A R I A B L E S
El patrón de e x c e c i ó n urinaria de proteínas fue la variable dependiente. Al
efecto se consideraron dos patrones de excreción ur.naria: a) Glomerular
basado en la pérdida de proteínas de peso mo ecular mayor o igual de 40 KDal,
y b) Tubular cuando la pérdida proteica fue a expensas de proteínas de menos
de 40 KDal, que fueron d e t e r m r a d o s en condic iones nasales y en forma
mensual du ra r te los 4 meses que duro el período de i n te rvenc ión con
pentoxif i l ina o placebo.
La determinación de proteína urinaria se realizó en orina de 24 horas en
condic iones de suspensión de cualquier t ipo de ejercicio f is ico 72 horas previas
al e s t j d i o y con una ingesta de no más de 30 g de prote ina al d ia.
El patrón de exc rocón u r i r s r a se determinó por e lect 'o foresis en gel do
dodeci 'sul fato de sodio (SOS) políacri lamida (PAGE). Las prcteír ias se
identif icaron de acuerdo a sus pesos moleculares.
Elemento constante de la variable dependiente
So consideraron corno elementos constantes do la variable depend ien te
a) Microproteinuria, definida por las concentraciones j - h a r i a s de proteina >20
l ig/min y <.230 ng/min en orina de 24 horas en dos medic iones consecut ivas. Se
real izaron determinaciones al inicio del estudio y con una penodic idad mensual,
en todos los casos se determinó la presencia de proteína con el método de
ácido sulfosalici l ico. La microproteinuria fue un criterio de inclusión, sin
embargo, dado que los pacientes con microproteinuria excretan también otro
t ipo de proteínas de bajo peso molecular por la orina, se considero imoortante
determinar cualcs son las proteínas se el iminan po ' la orino de estos pacientes.
b) Diabetes tipo 2, considerando como tal a aquel los pacientes son diagnostico
establecido de diabetes a la edad de 30 años o más, que requieran o hayan
requerido hipoglucerniantes orales para su control y que no mues t r en
antecedentes ni predisposición a cetoacidosis.
La variab.e dependiente fue la Administración oral de pentoxif i lma [1-(5-
oxohexi )3,7"dimeti lxantina] a la dosis de 400 mg cada 8 ho*as cara alcanzar los
niveles terapéut icos sostenidos de 60±45 ng/ml.
Finalmente se consideraron como Variables Confusotss a la presencia de:
a) Hipertensión Artena Sistérr ica, ya que se ha documentado que la presencia
de HAS en pacientes con diabetes es un factor que incrementa los niveles de
albuminur ia y determina un deterioro más rápido de la función renal. Para
efectos de este estudio se consideraron como h ipedensos a los pacientes con
diagnóst ico de HAS previamente establecido o en aquel los casos que en
ausencia de diagnost ico de HAS se detectaran c f ras en condic iones de reposo
¡guales o superiores a 140/90 mrnHg en por lo menos tres tomas en un periodo
de cinco días.
b) Tratamiento con inhibidores de la enz ima convert idora de angiotensina
(ECA), teniendo e r cuenta que los mismos actúan también sobre la la función
renal d isminuyendo la tasa de excreción urinaria de proteínas. Se consideró
como tratamiento con inhibidores do ECA a los par ien tes que recibieran
captopril o enalapri l u cualquier otro tipo de med cación inhibidora de I b ECA.
c) Tratamiento previo con pentoxifi l ina, considerando a los pacientes que
recibieran en forma actual o previa al inicio de este estudio t ratamiento con
pentoxf i l ina.
d) T iempo de Evoiucion de la D iabe tes Mel l i tus, ya que el t iempo de evolución
de la diabetes esta relacionado al r iesgo de desarrol lo de nefropat 'a, esta
var iable se estratif icó, para su aná l is is estadíst ico, en estratos de cinco añcs.
e) Fdad del (la) paciente al ingreso al Fstudio, en virtud de que se ha señalado
la inf luencia de la edad como un fac to r de riesgo relacionado al desarrol lo de
nefropat ia diabética, esta var iable se estrat i f icó, para su anál is is es tadís tco , en
estratos de cinco años.
f) Tahaqu ismn. ai respecto hay ev idenc ias que indican la posible asociación
entre tabaqu ismo y desarrol lo de nef ropat ia . Se estableció como tabaquismo
posit ivo a, consumo de une ó más c igar ros al día en el últ imo año, para f ines del
presente estudio no se incluyeron pac ien tes con tabaquismo positivo.
c) Obesidad, en los úl t imos años se han acumulado ev idencias que ind can la
existencia de una relación entre obes idad y desarrol lo de nefropat ia en los
pac ientes diabéticos. En este es tud io se estableció el grado Ge obesidad de
acuerdo al Índice de masa corpora l (1MC) mismo que expresa la relación del
pese en k i logramos con la estatura e n metros (Kg / m 2 )
Se cons ¿eraron como obesos a aque l los pacientes con IMC >27 Kg. /m2
h) Glucemia, ya que la falta de contro l de los niveles séricos de glucosa es el
principal factor de riesgo asoc iado al desarrol lo de compl icac iones crónicas en
la diabetes, en este trabajo se tomaron muestras de sangre venosa en
condic iones de 8-10 h de ayuno para la determinación de los niveles séricos de
glucosa, procesando las muestras en un autoanal izador automát ico de química
clínica a través de la técr ica de glucosa-oxidasa. Los valores do glucosa se
es ta t i f i caron para efectos de su comparación estadíst ica.
i) Henog l cb i na Glucosi lada, ya que el grado de control metabòl ico del paciente
diabético se est ima dealmenta con la determinación de os mve'es de
hemoglobina glucosilada, en este estudio so midieron los valores de
hemoglobina glucosilada en condiciones basales y al f inal del estudio, uti l izando
el método de quim'oluminiscencia, que tuvo una var iación interensayo m e n o '
de 5 %.
j) Niveles Séricos de triglicéridos y colesterol. dado que la presencia de
disl ipidemia se relaciona cor la aparición de proteinuria, se determinaron los
niveles séricos de tr igl iccridos, colestorol total y HDL colesterol en un
autoanal izador de química clínica, y se calcularon, con la formula de
Friedewald, los va ores de LDL-colesterol, para estratif icar sus niveles para
efectos de la comparac ión estadística.
k) Historia Familia- do nefropatia, la asociación de historia famil iar de nefropatia
en pacientes diabéticos podría reflejar susceptibi l idad genét ica para daño renal
por lo que se determinó la presencia do este antecedente.
I) Infección Urinaria, os infecciones ur inar ias repe l idas son factor de riesgo para
nefropatía; sin emoargo, no esta bien es tab lec ido el numero de infecciones o su
frecuencia con relación a la aparc ión d e nef ropat ia . Por otro lado, la p resenca
de infección urinaria produce pérdida d e p ro te ínas urinarias en ferma transitoria.
Por lo tanto, previo a su inclusión al es tud io se real izó examen general de cr na
y si fue el caso urocult ivo para determinar la p resenc ia de infección urinaria. Se
determino además el antecedente de infecciones- ur inarias previas.
m) Ejercicio, dado que .a actividad f ís ica favo. 'ece la apar ic ión de proteinuria por
lo la muest ra ur i rar ia se colectó después de al menos 72 horas de la reslizac ón
ce ejercicio.
n) hna l -nente , se ver i fee la adherenc ia a t ra tamiento a través del conteo
mensual de los medicamentos ent regados y por entrevista con el famil iar más
cercano con f inalidad de verif icar la ingesta de los m ismos (55).
-1.2 4 Control de las variables confusoras.
Las var iables confusoras se contro laron en el d iseño metodológico por
restr icción y en la fase de análisis estadíst ico por estrat i f icación.
4.3 PROCEDIMIENTOS
Poste.'ior a la aprobación por la Comis ión de Tesis y por el Comi té Académico
de la Facultad de Medic ina de la L A N L y previa reunión de estandar ización con
los integrantes del equipo, se invito a los pacientes con DM tipo 2 que acudieron
regularmente a los clubes de diabéticos de la unidades de atenc ión médica del
IMSS en la c iudad de Durango, Dgo., México, eri el per iodo comprendido de
sept iembre del 2UCJU a sept iembre del 2ÜU2, a participar en el estudio
expl icándoles los objet ivos del mismos asi como los potenciales beneficios y
efectos colaterales que pueden presentarse con 1a administ rac ión de las tres
dosis de 400 mg de pentoxif i l ina al día, sol ici tándoles su aprobación para
participar a t ravés de una carta de aceptación informada. Se realizó valoración
card iovascu 'sr la cual incluyo el registro electrocarúiográfico convencional,
además se determinaron enzimas hepáticas para eva lúa ' la posibi l idad de
contra indicación "'ormal para la prescripción de pentoxif i l ina.
En condic iones básales y previo a su inclusión al estudio se elaboró historia
ciinica completa, determinación de índice de masa corporal, medic ión de
presión arterial y examen general de or ina para establecer la presencia de los
criterios de inclusión, a aquellos que reunieron los criterios de inclusión se les
invito a participar en la fase de tratamiento intensivo basado en ejercicio, dieta y
modif icación de su esquema 'armacológico. En virtud que el 100% de los
pacientes tuvieron g lucemias mayores de 200 mg/dl, esta fase de estabil ización
duro seis meses, al final de la cual se obtuvieron g lucemias igual o menores de
160 mg/d' en 45 (75 %).
Poster iormente se realizó el p r o c c s o de a leator ización para la asignación al
grupo correspondíante, se indicó a los pac ien tes q j e suspendieran todo t ipo de
ejercicio f isico p rogramado durante 7 2 horas y se les citó a laboratorio para
toma de muestra de sangre venosa e n cond ic iones de 10-12 horas de ayuno y
sa les dieron ind icac iones precisas pa ra la colecta de su O'ina durante 24 horas.
Las muestras bio lógicas fueron p r o c e s a d a s en un autoanai izador de química
clínica (Express 55C CIBA Corning, Over l i ny Ohio) Posterior a esta medición
basal se inició t ra tamiento (pentoxi t i l ina 400 r r y cada 8 horas) Vs (placebo
inerte cada 8 horas) .
El seguimien 'o y las medic iones s e rea l izaron con una periodicidad mensual,
durante 4 meses. Durante este oe r íodo se p rogramaron citas pa 'a moni toreo de
la presencia de efectos adversos de la pentoxi f i l ina. Tanto el médico tratante
como el paciente desconoc ían su a s i g n a c i ó n al grupo de t ratamiento o placebo.
Las proteínas ur inar ias se cuant i f i caron por el método de ácido sulfosalicil ico y
por re fe iomet r ia
El anál is is cual i tat ivo para de te rm ina r el patrón de excreción urinaria de
proteínas se real izó por e lec t 'o fores is en ge l de Dodecí lsul fato de sodio (SDS) -
pc l iac i lamida (PAGE) en cond ic iones no reductoras, en geíes vcrt icalcs en
placa con gradiente cont inuo de 7 a 15 % de acr i lamida en el gel seoarador y
C.1 % de SDS en el gel concent rador , u t i l izando el s istemo amort iguador Tris -
Glicina de acuerdo a LaGmmli (56) . S e co locaron 5 j ig de proteínas en cada
carril y se apl ico corr iente constante de 17 mA. A finalizar la corrioa, los celes
fueron teñidos con azul de C o o m a s s i e R-250 al 0 .1% disuelto en ácido
tr icloroacético al 50 % y se aclararon en ácido acético al 7 %. Las m u e s t r a s de
orina con escaso contenido de proteínas pueden pasar inde tec tab les en la
tinción de Coornassie por lo q j e poster iormente los geles se t ineron c o n nitrato
de plata (57).
La adhesión al t ratamiento se determinó por conteo mensua l de los
medicamentos entregados y entrevista con el famil iar más cercano.
La información fue capturada para su procesamiento e interpretación e n formato
de dbase y poster iormente exportada al oaquete estadíst ico SPSS.
Se registro una pe'd ida oor cambio de lugar de residencia en el grupo de
placebo, al final del periodo rie 4 meses se anal izo la in formac 'ón se los 39
pacientes part icipantes, Figura 1.
4.4 ANALISIS ESTADÍSTICO
Los datos fueron ana' izados con el paquete estadístico S P S S 10.0. Las
diferencias entre los grupos se estableció con f de Student para muestras
independientes (U de Mann-Whitney) pars las var sbles numér icas y con x2
(Prueba exacta de F sher] para las variables colectadas en fo rma nomina l . El
nivel do signif icancia estadística se estableció con valores de p < 0 .05
Los resultados se expresaron corno medidas de tendencia central y dispersión
(de acuerdo a la distr ibución de la muestra).
4.5 C O N S I D E R A C I O N E S ET ICAS
Se contó con la aprobac ión de la Comis ión Nacional de Invest igación Científ ica
y ética (registro 99-161-0030) del Instituto Mexicano del Seguro Social y se
recabó f irma de consent imiento in formado y voluntar io de todos os
part icipantes (Anexo 1)
La información recabada fue manejada basándose en criterios de estricta
ccnf idcncia l dad.
4.6 R E C U R S O S H U M A N O S
En el desarrol lo del proyecto part ic iparon los invest igadores de la Unidad de
Invest igación Médica en Epidemio logía C f n i c a del IMSS en la c iudad de
Duranco asi como el persona de laboratorio adscrito a la m isma y el personal
encargado de los c lubes de diabét icos de las u r i dades ce atención méd ca del
Instituto Mexicano del Segu ro Social ( IMSS) de la c udad de Dura rgo .
La deso lac i ón de los su jetos en estudio se presenta en el capítulo de Sujetos
Materia! y Métodos
4.7 R E C U R S O S M A T E R I A L E S
El estudio se realizó en la Unidad de Invest igación Médica en Ep idemolog ía
Clínica de. IMSS en Durango, con apoyo de la Unidad de I rvest igac iór en
Enfermedades Nefro lógicas del Hospital do Especia l idades del IMSS Siglo XXI,
en las cuales se cuenta con los recursos tecnológicos necesarios para rea izar
las medic iones requer idas.
4.8 NECESIDADES F INANCIERAS
Las necesidades f inancieras se resolvieron a través del programa de apoyo
f inanciero para el desarrol lo de Tesis de Doctorado y Maestría del fondo de
fomento a la invest igación del IMSS.
CAPITULO 5
RESULTADOS
Se rea izó escrut in io en 7 4 9 pacientes con DM tipo 2, de los cuales a 60 (8%)
que reunieron los criterios de inclusión se les inv tó a participar en la fase de
tratamiento intensivo bssado en ejercicio, dicta y modif icación de su esquema
fa 'maco lóg ico previo al in ic io do la fase de intervención con pentoxf i l ina. En
virtud que la tota l idad de los pacientes tenían glucemias de ayuno mayores de
200 mg/dl, es ta fase de estab i l izac ión tuvo una duración de seis meses, al final
de la cual 4 5 (75 %) ds los pacientes lograron alcanzar una glucemia de ayuno
igual o menor de 180 mg/d l . De estos pacientes, 40 (88.8%) aceptaron
par t iepar en el estudie por lo que fueron aleatorizados pa 'a su asignación a los
grupos que recibieron pentoxi f i ina o placebo, Figura 1
Se registró una pérdida ( 5 % ) en e) grupo de placebo ya que el paciente cambio
su ucar de res idencia. No se registraron efectos adversos serios en ninguno de
los dos grupos. En el g r u p o con pentoxifTina se registre cefalea leve que no
requirió mane jo especi f ico y cedió espontáneamente en 4 oacientes (20 %),
mientras que en el g rupo p lacebo no hubo manifestaciones secundaras ni
eventos adversos de n ingún t ipo.
La tabla 1 mues t ra las caracter íst icas antropométr icas de les grupos en estudio;
en condic iones basales, n o se registraron diferencias signif icativas entre los
grupos para ninguna de las var iables estudiadas.
La taola 2 muestra los resultados de laboratorio en condic iones basa es en
arribos grupos. De igual manera, que en las variables antropométr icas, no hubo
d i ' e rencas estadíst icamente signif icativas entre ambos grupos.
Al final de las 16 semanas de seguimiento los niveles de proteínas en orina, en
las personas que recibieron pentoxif.l ina, d isminuyeron de 69.8 ± 4-0.6 ng/min a
20 ± 23.5 ng/min mientras que en el g r j o o placebo no se reyisíraron cambios
signif icativos, var iando sus valores de proteinuria de 67.7 ± 41.4 ^g/min a 65.2 ±
38.1 n g / m h ent re el inicio y fina' del estudio, rabia 3.
La figura 2 y la tabla 4 muestran las var iaciones de 'os valores de proteínas
urinarias antes y después de iss 16 semanas de t ratamiento para ambos
grupos. Los pacientes que recibieron pentoxif i l ina presentaron una disminución
signif icativa en la tasa de excreción urinaria de proteínas a partir del segundo
mes ce tratamiento, mientras que los pacientes del grupo placebo no mostraron
cambios.
Respecto a los valores séricos de creatinina, a pesar de que se encor t ra ron
dentro de los l imites de normal idad, en los pacientes que recibieron pentoxif i l ina
se observó una disminución signif icativa de 1.0 t 0.2 a 0.82 ± 0.2 mg/dL (p =
0.03) entre el Picio y final del estudio, mientras que e r os oacientes del c r j p o
de placebo no hubo carnb'os signif icativos variando sus valeres de creatirncna
sérica de U 82 ± 0.2 a G 9 ± 0.2 mg/dL (p = 0.29), tabla b.
Análisis eiectroforético de proteínas urinarias. El perfi l electroforético
exhibido por las proteínas urinarias de los pacientes con diabetes en ambos
g r j p o s f j s mixto (glomerular- tubular) , apreciándose sendas bandas de
proteínas correspondientes a los siguientes pesos moleculares: 150, 132, 77,
66, 54, 41, 36, 27, 20, 14.3 y 12 KDal, compat ib les Inmunoglobul ina G,
ceruloplasmma, transterr ina. albúmina, a1 antitr iosina, a1 g lucoprote 'na acida,
inhibidor de colagenasa, a1 microglobulina, inhibidor de tripsina, l izosima y R?
microglobul ina, perfi les representat ivos se muestras en la Figura 3 (carrilcs A-l),
y Figura 4 (carri es A-J).
La Figura 5 representa el gel teñido con azul bril lante de C o o n a s s i e de un
paciente bajo tratamiento con pentoxifi l ina, en el que se aprecia una banda de
proteina en el rango de los 66 KDal que corresponde a albúmina, destacando
su reducción significativa tanto en su intensidad como on su grosor en el tercero
y cuarto mes de tratamiento.
Las f iguras 6, 7 y 8 representan geles teñ dos con nitrato de plata y
cor responden a tres pacientes bajo tratamiento con pentoxifi l ina, en ellos
podemos apreciar disminución de la intensidad en algunas bandas
(correspondientes a los pesos moleculares de 150, 132, 77 y 66 KDal) y la
dusd ja r i c i cn de otras (correspondientes a os pesos moleculares de 54, 41,36,
27, 21, 14.3 y 12 KDal) a partir del segundo mes de tratamiento, reducción que
es más notoria en el cuarto mes ce tratamiento. Por peso molecular estas
oandas co r responden a Inmunogbbu l ina G, Ceruloplasmina, Trans'err ina,
Albúmina, a1 Anti tnpsina. u1 Glucoproteina ácida, Inhibidor de colacenasa, a1
Microglobul ina, Inhibidor de tripsina, Lizosima y Ii2 Microglobu' ina.
Las figuras 9 y 10 corresponden a dos pacientes en el grupo con placebo, en
las que se aprecia la ausencia de cambios tanto en la intensidad como el grosor
de las bandas de proteínas.
CAPITULO 6
DISCUSIÓN
Los ha lazgos de este trabajo pueden ubicarse en dos vert ientes: por un ado,
son confirmatorios de reportes previos en los que se indica que la pentoxif i l ina
reduce la tasa de excreción urinaria de proteínas en pacientes con diabetes
meli itus tipo 2 (45, 58), y por otro lado, el análisis del oatrón de excreción
u r r a r a de proteinas revela la existencia de un patrón mixto, con pérdida de
proteínas tanto de elevado como de bajo peso molecular, sobre el que actúa la
pentoxif i lma d isminuyendo la excreción urinaria de a m b o s t ipos de proteina,
sobre todo de proteínas de bajo peso molecular.
Con respecto a primer hallazgo, desde los finales de la década de Ins fiH's se
ha destacado la importancia del desarrol lo de nefropat ia en los pacientes con
diabetes t ipo 2, señalando que el intervalo promedio entre el inicio de la
diabetes y el desarrol lo de proteinuria es de 9.5 años (59;. No obstante, en el
9.2% de ios pacientes con diabetes la proteinuria aparece en el t ranscurso de l
primer año del diagnóstico y en el 12.3% de los casos dentro de los p rmeros 5
años de la enfermedad metabòl ica (59). Si consideramos que la presencia de
proteinas en la orina as un marcador de progresión de en fe rmedad renal y
cardiovascular (2, 15), y que éstas compl icaciones son las principales causas
de incapacidad y muerte en el oaciente con diabetes, es indudable que deoen
de reforzarse las intervenciones dirigidas a la prevención y/o t ratamiento
temprano de la proteinuria. En este sentido, en los últ imos años, las evidencias
acumuladas tanto en es tud ios "¡n vitro", co r ro en an,males y ensayos clínicos
controlados, muestran la e f icac/a de la oentoxif / l ina en la reducción de la tasa
de excreción renal de p ro te ínas en di ferentes nefropat ias (45, 58, 60-67). En
esto trabajo, los pac ientes q u e recibieron pentoxif i l ína durante cuatro meses
redujeron su tasa de exc rec ión urinaria de proteínas e r 33%. mientras que en
aquel los en e grupo p l a c e b o no se modif icó. A d e m á s la pentoxif i l ína fue bien
tolerada, sin efectos s e c j n d a r i o s o adversos que mot ivaran la suspensión del
fármaco. Considerando lo anter ior , así c o m o la existencia de una asociación
entre las compl icac iones microvasculares renaies y las al teraciones
hemoreológicas de la d i a b e t e s , se puede estab 'ecer la recomendac ión de
utilizar pentoxif i l ína como u n fá rmaco de pr imera l inea en el t ratamiento de la
microproteinuria diabét ica (58) .
Es necesario señalar que el e fecto de pentoxif i l ina sobre la microproteinur ia del
paciente con diabetes es independ ien te de los niveles séricos de glucosa y de
los valores de la presión ar ter ia l [67,G8). Aún cuando no fue objetivo de este
trabajo, dicno hallazgo t a m b i é n se dccumentó , ya que tanto en condiciones
basales como al final de la intervención, los niveles de glucosa y las cifras de
presión arterial entre a m b o s g rupos rio most raron di ferencias signif icativas.
El mecanismo a través d e i cua l la pentoxif i l ina d isminuye la tasa de excreción
urinaria de proteínas no se conoce con precis ión. Al resoecto, los primeros
mecanismos postulados suger ían que el efecto renoprotector de la pentoxif i l ina
se debía a la reducción e n la l iberación de óxido nítrico por los macrófagos
act ivados lo que d isminuye la congest ión vascular y la presión del fi ltrado
glomcrular (45, 66), y/o a un efecto directo v inculado a sus propiedades
reológicas (65). S,n embargo, en los últimos años, estudios tanto in vitro como
en modelos animales han mostrado que la pentoxif i l ina es un fá rmaco con
propiedades ant i -TNF-aipha por lo que su acción protectora esta v inculada a
sus efectos anti inf lamatorios (69, 70).
Recientemente se demostró que en las enfermedades renales crónicas existe
un aumento de la oermeabi l idad glomerular a las proteínas que se acompaña
de inf lamación tubulointersticial y progresión a ¡a insuficiencia renal crónica (71).
Se ha postulado que como consecuencia del incremento de la permeabi l idad
glomerular, las proteínas se f i l t 'an a través del complejo capilar g lomerular en
cant idades excesivas ejerciendo un efecto tóxica, re lacionado al menos en
parte a su acumulación en el ci toplasma de las células del túbulo contorneado
proximal durante el proceso de reabsorc.ón a lo largo de la nefrona (71-77). Las
principales o r ote inas urinarias vinculadas a este efecto tóxico sobre las células
túbulointerst ic ialcs son la IgG, la a'búmina y la transferr ina ( 7 4 / 8 ) .
En este trabajo, el análisis cualitativo del patrón de excreción de proteínas
urinarias muestra que entre las proteínas da e levado peso molecular (patrón
glomerular) presentes en la orina de los pacientes con diabetes se encuent ran
proteínas (59, 70) de 150 KDal, 77 KDal y 66 KDal compat ib les con IgG,
transferr ina y a lbúmina, que como se ccmentó renglones atrás, son las
principales proteínas q j e al pasar la barrera glomerular inducen lesiones y
cambios tubulointersticiales.
El mecemsmo a través del cual la presencia de estas proteínas produce el daño
celular no se ha di lucidado del todo (79), una hipótesis establece que las células
tubulares expuestas a la proteinuria liberan proteínas de m a t i z , citocinas y
qui rvoreactantes (71. 75). Estas substancias vasoact ivas e inf lamatorias
formadas en cant idades excesivas son l iberadas pr incipalmente en ei
compartí TI i en 'o baso'stcral , y favorecen el reclutamiento y act ivación de células
inf lamatorias en el intersticio renal (71). Entre los principales mediadores
inf lamatorios producidas por las células tubulointerst iciales se encuentran el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la interleucina 1 (IL-1), la proteina-1
quimioreactante de los mono l i tos , la IL-8, el factcr plaquetario de crecimiento,
la endotel ina-1 y el factor de crecimiento endotel ial vascular (VEFG) (59, 74-80).
En este contexto, dado aue la pentoxif i l ina disminuye la producción de citocinas
proinflamatorias, atenúa el proceso nflamatorio intersticial y la infi ltración celular
(69, 70, 81-83), y supr ime la prolife-ación de células mesangia les glomerulares
y de f ibroblastos interst,cíales (83), su efecto renoprotector pudiera estar
v inculado a su efecto anti inf lamatorio y a la disminución de la proliferación
celular mesarg ia l en el y lomerulo (83).
Los hal lazgos relacionados a la modif icación del patrón de excreción de
proteínas urinarias secundar ios al t -atamiento con 400 mg tres veces al d ia de
pentoxif i l ina vía oral que se documentan en este estudio, const i tuyen una
evidencia indirecta del efecto benéfico de la pentoxif i l ina a nivel
túbulointersticial. Es a s \ que desoués de 4 meses de tratamiento, los pacientes
que recibieron pentoxif i l ina disminuyeron en forma signif icativa la excreción
urinaria de proteínas de bajo peso molecular, que const i tuyen precisamente el
patrón de excreción tubular. Teniendo en cuenta que en estos pacientes se
documentó también una disminución importante en la excreción de proteínas de
elevado peso molecular (patrón glomerular), se pudieran plantear las s igu ientes
hipótesis sobre el mecanismo a través de cual la pentoxif i l ina d i sm inuye la tasa
de excreción urinaria da proteínas: 1) la pentoxifi l ina modif ica la p res ión del
fi ltrado glomerular (a través de sus efectos Teológicos, que ad i c i ona mente
d isminuyen la liberación del óxido nítrico (65,fif i)) y d isminuye la pro l i ferac ión
c c l j ar mesang al en el glcmórulo (a t-aves de la regulación de exp res ión del
gen que codifica la señal para la síntesis de factores de crecimiento t i su la r (83)).
eventos que reducen el paso de proteínas de elevado peso mo lecu la r a t r avés
de la barrera glomerular, disminuyendo E SU vez la concen t racón y t ipo cc
proteínas de elevado peso molecular presentes a nivel tubu lon ters t i c ia l , lo que
se t raduce en la reducción del proceso inflamatorio túbulo intcrst íc ia l
desencadenado por el proceso tóxico de la proteinuria a ese nivel; 2) a
pentoxif lina dsm inuye el proceso inflamatorio túbulointersticia! (a t ravés de la
reducción de factores proinflamatorios, principalmente TNF-u , a n ive l de las
cé l j i as tubulares de la nefrona (83)) atenuando la infi l tración d e células
inf lamatorias y d isminuyendo la f i l t racón de proteínas en el g l oméru lo . 3) El
efecto renoprotector de la pentox/fil ina se ejerce a través de la p r e s e n c i a de
ambos mecanismos. Al respecto, los hallazgos de nuestro es tud io or ientan
hacía esta ú t ima posibil idad, abriendo nuevas l ineas de invest igac ión en este
campo.
Además de IgG. Albúmina y transferrina, se identificó en la o r ina de los
pacientes con diabetes la presencia de proteína de peso molecu lar compat ib le
con otras proteínas tales como la ceruloplasmina, a -1 ant i t r ips ina, a-1
g'ucoprote ina acida, inhibidor de la colagenasa, a -1 microglobul ina, inmbidor de
tripsina, l izosima, y p-2 microglobulina, mismas que d isminuyeron o
desaparecieron si f inal del periodo de intervención con pentcxif i l ina. Se ha
descrito que las proteínas de peso molecular entro 30 y 100 Kdal presentes en
!a luz de los túmulos de la nefrona, pudieran sor los responsables del efecto
citotcxico y proin ' lamator io que se ha documentado a ese nivel de la nefrona
(77). 5 : n embargo, no hay estudios previos que reporten cuales proteinas
(además de la IgG, a lbúmina y t ransferr ina) están involucradas en el proceso
inflamatorio túbulointerst icial que se describe. De icual manera, no hay r e p e l e s
previos acerca de cuales proteinas son las que se pierden por la orina del
paciente con diabetes. La mayaría de los estudios se enfocan hacia el papel de
la a lbúmina, de manera que este es el primer reporte sobre el oatrón de
excreción urinaria de proteínas en la nefropatía diabética, destacando la
impor tanca del número de proteínas excretadas, la mayor ia de las cuales son
proteinas de fase aguda. Será necesario conducir es*udios específ icos
or ientados a la identif icación precisa del t ipo do p-oteinas y a su probable
repercusión clínica en el pac ente con diabetes.
C A P I T U L O 7
C O N C L U S I Ó N
Este estudio apor ts evidencias sobre el efocto benéf ico de la pcrtoxi f i l ina, 403
mg tres veces al d ia por vía orai, en la d isminución de .a tasa de excreción
urinaria de p ro te ínas en pacientes con nefropat ia diabét ica.
De igual manera , los resultados de este ensayo clínico apor tar evidencia del
patrón mixto (g lomerular y tubular) que t ienen las prote inas excretadas por orina
en los pac ien tes con diabetes, acerca del cual no existen reportes previos. Al
respecto, des taca la presencia de proteínas de elevado peso molecular (IgG,
a lbúmina y transferr ina) que ejercen un efecto toxico a nivel tubular, y de bajo
peso molecu lar (tales como a -1 antitr ipsina, a - 1 g lucoprote ina acida, inbibioor
de la co lagenasa , a-1 microglobul ina, inhibidor de tr ipsina, l izos'ma ; y p-2
microg lobu l ina) entre las que se cuentan proteínas de fase aguda v inculadas al
proceso inf lamator io descrito en la f .siopatogenia de la nefropat ia diabética.
F ina lmente, este estudio aporta evidencia acerca de que la pentoxif i l ina, 400 mg
tres veces al Oía por vía oral, reduce la excreción de proteínas de e levado peso
molecular (pat rón glomerular) y fundamenta lmente de las proteínas de bajo
peso molecu la r (patrón tubular), de lo caual tampoco existen reportes previos
en la l i teratura.
Este úl t imo hal lazgo aporta sustento indirecto a la hipótesis de que la reducción
de la p 'o te inur ia relacionada al t ratamiento con pentoxif i l ina se ejerce a través
de un m e c a n i s m o múltiple en eí que part icipan los ofectos ant i inf lamatonos. on
la reducción de la síntesis de células mesangiales y f ibrosis, así como los
efectos reológicos y en la disminución de la l iberación de óxido nítrico, lo que
abre nuevas líneas de investigación en el área.
C A P I T U L O S
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A N E X O No. 1
Carta de C o n s e n t i m i e n t o informado para participar en el estudio.
E F E C T O DE L A P E N T O X I F I L I N A EN EL PATRON DE EXCRECION
URINARIA DE P R O T E I N A S EN PACIENTES C O N DIABETES TIPO 2 Y
M I C R O P ROTE IN U RIA.
Durango, Dgo. a de de 20Q_.
Por medio de la p resente acepto participar en el proyecto de Investigación
t i tulado: "Efecto de la pentoxif i l ina en el patrón de excreción urinaria de
proteínas en pac ien tes c o n diabetes t ipo 2 y microproteinuria'V registrado
a r t e la Comis ión Nac iona l de Investigación Científ ica y de Ética del Ins t in to
Mex icano del S e g u r o Socia l con Numero de Registro 99-161 -0030
El objetivo de es te estudio es: Determinar el efecto de la pentnx i f i ina en el
patrón de exc rec ión ur inaria de proteínas.
Se me ha exp l i cado que mi part ic ipación consist irá en: Recibir oor v ia eral 400
tng de per tox i f i lma (o p lacebo) tres veces al día y de colabo*ar en la colección
de orina de 24 horas y acudi r mensua imente a la Unidad de Invest igación
Medica de I rs t i tu to Mex i cano del Seguro Social
Declaro que so m e ha in formado ampl iamente soore los posibles r iesgos,
inconvenientes, moles t ias y benef ic ios der ivados de rni part icipación en el
estudio, que son los s iguientes:
Beneficios: D isminu i r la e l iminac ión de proteínas por la orina, y en esa medida,
intentar retardar la apar ic ión de daño renal, lo que podrá mejorar la calidad y
t iempo de mi vida.
Riesgos: Ocas ionalmente la Pentoxifi l ina da origen a dolor de cabeza, nausea o
vomito. Muy ocasionalmente origina palpitaciones y comezón y muy rara vez
puede originar hemorragia y trastornos de la función del hígado.
El invest igador principal (Dra. Martha Rudr iuuez Muran) se ha comprometido a
darme información oportuna sebre cualquier procedimiento altemat vo
adecuado que pudiera ser ventajoso para mi tratamiento, asi como a responder
cualquier pregunta y aclarar cualquier duda q j e le plantee acerca de los
procedimientos que se l levaran a cabo, 'os riesgos, beneficios o cualquier otro
asunto relacionado con la investigación o mi tratamiento.
Ent iendo que conservo el de recho de ret ra ime del estudio en cualquier
momento en que lo considere conveniente, sin que ello afecte la atención
médica que recioo en el Instituto.
El Investigador principal me ha dado seguridades de que no se me identificará
en las presentaciones o publ icaciones que deriven de este estudio y de que 'es
datos relacionados cc r mi privacidad serán manejados en forma confidencial.
También se ha compromet ido a proporcionarme la información actualizada que
se obtenga du rante el estudio, aunque ésta pudiera hacerme cambiar de
parecer respecto a mi permanencia eri el mismo.
Nomore y f irma del paciente Nombre y ' i rma Investigador Responsable
Nombre y f irma del Testigo Nombre y f irma del Test igo
Teléfono 8 12 09 97 Teléfono Celular 044 618 110 78 60
A N E X O No. 2 H ISTORIA CLINICA DIRIGIDA
Nombre del Paciente
Apellido paterno Apellido Materno Nombréis)
Na de Afiliación
Cdad_ Gérero
Antecedente familiar de enfermedades reíales
Tiempo de Evolución de la Diabetes
A it. Farni lar de HAS u Nefropatia
Tratamiento actual de Id diabetes
Otros Medicamentos habituales
Complicaciones de la Diabetes
Tí'A Peso Tal la IMC T a b a q u i s m o
Ejercicio habitual, especifique
Síntomas y Signos Relevantes
nfeccijn Urinaria Urocultivo con
Resultados ce laboratorio y Gabinete de.
GLccmia Urea Creatinina BUN
Colestero' Triglicériüos
Proteinuria
Hemoglobina Glucosilada
HCG
Otras Observaciones
Grupa asignado
Microproteinuria de 24 hrs.
Medico Familiar Tratante^
Consultorio Turno
UMF
A N E X O No.3
HOJA DE CONTROL DE VISITA MENSUAL
Nombre dsi (la) Paciente
Apel l ido Paterno Apeado Materno
Afiliación No
Sintomas y Signos Relevantes
1 er mes_
2do mes
3er mes_
4to mes
Control de Laboratorio
Glucemia Colesterol Triglicéridos
1er mes
2do mes
3er mes
4to mes
Microoroteinuria (ng/mn)
1 er mes
2do mes
3er mes
4te mes
Nombréis)
Patrón de excreción de proteínas (KDa)
1 er mes
2do mes
3r mes
4-to mas
Toma su medicamento según indicación
1er mes
2do mes
3rmes
4to mes
Enzimas Pancreáticas.
TGO TGP F. Alcalina DHL
1er mes
4tn mes
Tabla 1 Ca ran:er ís t i ras demográf icas er cnrd ic iones básales.
Grupc A
n - 20
Grupo B
n = 20 P
Mu eres/Hombres (n) 10/10 14/6 0.312
T de evol D M (ores) 9.4 ± 7.5 8.07 - 4.7 0.511
Edad (años) 5 7 . 9 i 11.9 53.42 ± 12 0.246
Sistòlica (mrnHy) 129.4 + 12.6 128 + 10.2 0.6S7
Diastólica (mrnHgj 7 6 . 3 + 10.9 SO - 7 . 0 0.184
IMC (Kg/m1") 27.4 + 3.5 27.58 j. 5.3 0.913
ICC 1 0 x 0.2 0.94 ± 0.43 0.058
Gr jpo A sujetos en el grupo de tratamiento con pentoxif lina 4C0 mg c/8 h Grupu B sujetos en el gruoo control con placebo inerte c/8 K Los valores expresan Mudia ± Cesv ación Estándar
Tabla 2 Resu l tadas de laborator io en condic iones básales.
Gruoo A Grupo B
n = 20 n = 20
Glucosa (mg/dl) 149.4 ± 24.3 155 ± 23.D 0.631
Hb1 AC (%) 7.3 ± 0.7 7.b = 0.3 0.577
U-ea (mg/dl) 34.4 ± 7.6 34.58 n 6.8 0.927
Creat imna (mg/dl) 1.0 ± 0.2 0.82 j. 0.2 0.026
Pro te i ru r £ (ng/rnin) 67.7 ± 4 1 . 4 69.8 + 40.6 0.827
Colesterol-T ( r rc /d l ) 257.6 ^ 68.3 261 ± 59.9 0.868
HDL-C (mg/dl) 3 8 . 3 ^ 2 2 . 5 43.16 i 32.4 0 53g
LDL-C (mg/dl) ' 83 ± 54 170.48 i 47.6 0.446
Tngl/cér idos (mg/dl) 178.2 ± 104 237 = 133.Ö 0.137
A lbúmina Sèr ica (g/L) 5.30 ± 0 . 3 3 ¿ , B 5 ± 0 . 4 ° - 0 3
Grupo A sujutos en el grupc de tratamiento con pentoxifilina 400 mg c/B h Grupo B sujetos en el grupo control con placebo nerte c/8 i Los valores expresan Media í Desviación Estándar
Tabla 3 Resultados de Laboratorio después de 4 meses de tratamiento.
Grupo A
n = 20
Gruoo B
n = 19 P
Glucosa (mg/dl) ' 4 5 . 4 + 26.9 154 1 2 6 0 281
H b l A c (%) 7.21 ± 0.44 7 . 1 5 - 0 . 6 5 0.736
Urea (mg/dl) 3 2 . 4 1 4 . 4 32.4 + 7.3 0.33
Creat inina (rng/dl) 0.82 ± 0.2 0.9 + 0.2 0.33
Proteinuria (^g/m/n) 20 + 23.5 65.2 + 38.1 C.04
Coleste-ol-T (mg/dl) 248 r 52.2 224 i 46 0.12
HHI -C (mg/dl) 41.1 + 14.2 4 2 . 3 1 17.7 0.81
LHL-C (mg/dl) 175.8 i 48.4 ' 49 1 . 4 3 0.07
Trigi iceridos (mg/dl) 153.7 i 7¿ 161 + 1 0 1 0.92
Aibumina Serica (g/L) 4.7 -t 0.3 4.8 ± 0.3 0.14
Los valores expresan Media t Desviador Estánda Gruoo A 400 mg de oentoxif/l/na c/8 hrs. Grupo B o placebo inerte c/8 hrs.
Tab la 4 Var iac ión m e n s u a l de va lores de proteir.uria.
Mic rop ro te inu ra
(pg/min) Pentox i f i l ina* Placebo P
Basal 69 .8 ± 4 0 . 6 67.7 + 41.4 0.873
Primer m e s 56 .8 + 54 .2 69.7 ± 37 2 0.384
Segundo m e s 29 .3 ± 20.7 60.8 ± 37.4 0.002
Tercer m e s 2 1 . 4 ± 17.2 68.5 + 45.2 0.0001
Tinal 2 0 . 0 ± 23.5 65.2 ± 38.1 0.00006
Los valores expresan Media ± Desviación Estándar; "4üü mg c/'d hrs
Tabla 5 Resultados de laborator io de pruebas de función renal.
Grupo A
Proteinuria (ng/dl) 69.8 ± 40 .6
Creatimna (mg/dl) 10.0 ± 0.?
20.0 ± 2 3 . 5 0.0001
C.8? ± 0.2 0.01
Grupo B
"Prateinuna ng/dl 67.7 ± 41.4 6 ^ 2 ± 38/1 ' " 0 ^ 2
Creatinina mg/dl 0.82 ± 0.2 0.90 ± 0.2 0.84
Los valeres expresan Media t Cesv ación Estándar Grupo A 400 mg de pentoxfilina c/8 nrs. Grupo E plascbo inerte c/8 hrs.
K D a l
Paciente con Pentoxifilina 150 « M É ® mmmm i £ V i l i ' f t N M i
132
77
54
41
36
27
M 0 1 2 3 4 Meses
Tinción con nitrato de Piata
54
41
36
27
2 1
12
KDai Paciente con Pentoxifilina éméÌÉB u à m i t i li in ili—a H
150
132
77 1
66 1
M 0 Meses
RESUMEN A U T O B I O G R A F I C O .
Marcha Rodríguez Mcrán.
Candidato al Grado de:
Doctor en Medicina.
T e s i s : E F E C T O DE LA PENTOXIFILINA EN EL P A T R Ó N DE EXCRECIÓN
URINARIA DE P R O T E Í N A S EN PACIENTES C O N DIABETES M E L U T U S
TIPO 2 Y MICROPROTEINURIA .
Campo de estudio: Ciencias de la salud, Endocrinología.
EDUCACIÓN: 1. Licenciatura: Médico Cirujano, Univers idad Juárez del Estado de
Durango (UJED), 1977. 2. Maestr ía en Ep idemo log ia Clínica, UJED, 1998. 3. Dip lomado en Desarrol lo Directivo. Inst tu to Mexicano del Seguro
Social, 1992. 4. D ip lomado en Investigación Clínica, UJFD, 1993. b. Diplomado en Epidemiología y Sistemas ce Salud, UJED 1994.
PERFIL EN INVESTIGACION: 1. Investigador Nacional Nivel I, Sistema Nacional de Investigadores
desde 1999. 2. Investigador Asociado D, Instituto M e x c a n o cel Seguro Social
( IMSS). 3. Investigador Clinico Adscri to a la Unidad de Investigación Médica
en Epidemiología Clínica del Hospital Genera l Regional No.1 del IMSS., Delegación Durarco .
4. Autor o coautor de 75 publ icaciones en revistas indexadas con revisión de pares.
5. Asesor de veinticuatro a lumnos tesis de Licenciatura, Cuatro de Especial idad y ocho de Maest r ia .
RECONOCIMIENTOS: 1. Revisor del Consejo Nac 'o ra l de Ciencia y Tecnología.
(CONACYT) . 2. Miembro de l Consejo "Técnico Consult ivo del Consejo de Ciencia
Tecnología del Estado de Durango. 3. Member of the Research Board of Advisors, Amer ican
Diographical I n s t a t e USA, 2000. 4. Revisor de:
Journal ot D iabetes and its Compl icat ions Drugs & Ag ing Arch ives Medica l Research
PREMIOS: 1. Primer lugar, Premio Nacional Gal lenus Merck, Jul io 1996 2. Primer lugar en invest igación epidemiológica, XVI Congreso
Nacional de Medic ina Interna, 1993. 3. Primer lugar de investigación Médica, XIX Congreso Nacional de
Medicina Interna, Nov iembre 1996. 4. Primer lugar al mejor trabajo More de investigación. XII Congreso
Anual de la Federac ión Mexicana de Diabetes, Marzo 1999. 5. Primer lugar de Investigación, XXII Congreso Nacional de
Medicina Interna, Guadala ara, Jal. : Noviembre 19SS. 6. Primer Lugar de Investigación, I I Competenc ia Internacional de
Invest igación en la Reunión Anual del Amer ican C o l e g e of Physicrans, At lanta Geo rgia, Marzo 2001.
7. Primer lugar de investigación, II Reunión Estata' del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, Noviembre 2001.
8. Primer lugar I j g a r de invest igación Epidemiológica, III Competenc ia Internacional de Inves tga r ión en la Reunión Anual del Amer ican Col lege of Physicians, Hhiladelphia. Pennsylvama, Abri l 2002.
9. Pr imer lugar de invest igacón Clínica, III Competencia Internacional de Invest igación en la Reunión Anual del Amer ican Col lege of Physic ians, Fhilacieíphia. PennsylvRnia Abri l 2002.
' 0 . Primer I j g a r de invest igación clínica, XXV Congreso Nacional de Medicina Interna, Nov iembre 2002.
11. Premio al mejor t rabajo de investigación, XV Congreso Nacional de la Federac ión Mexicana de Diabetes, Marzo 2C03.
12 .Premio en el XXVI Congreso Nacional de Medicina Interna, Nov iembre 2003.
S O C I E D A D E S CIENTIF ICAS: 1. Miembro de la Asociación Amer icana de Diabetes. 2. M e n b r o de la Asociac ión Europea para el estud o de Diabetes. 3. Miembro t i tula r de la Federación Mexicana de Diabetes. 4. Miembro titular del Grupo Mex ica ro pa.ra el Estudio de Diaoetcs. 5. Miembro del grupo Multidiscipl inario para el Estudio y prevención
de la Diabetes de l Instituto Mexicano del seguro Social.