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Efectividad y seguridad del ácido hialurónico en el tratamiento de la artrosis de rodilla, cadera y otras localizaciones articulares

Informe de respuesta breve elaborado por el Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN

SERRANO AGUILAR, P. Efectividad y seguridad del ácido hialurónico en el tratamiento de la artrosis de rodilla, cadera y otras localizaciones articulares / P. Serrano Aguilar... [et al.]. – Madrid: Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Santa Cruz de Tenerife: Servicio Canario de la Salud. – 57 p.; 24 cm. – (Colección: Informes, estudios e investigación / Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad) (Serie: Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias / SESCS) NIPO: 680-15-185-3

1. Ácido hialurónico 2. Artrosis 3. Efectividad y seguridad I. Canarias. Servicio Canario de la Salud II. España. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.

El Servicio de Evaluación de la Dirección del Servicio Canario de la Salud asume la responsabilidad exclusiva de la forma y el contenido final de este informe. Las manifestaciones y conclusiones de este informe son las del Servicio de Evaluación y no las de sus revisores externos.

Edita: Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Servicio Canario de la Salud

Este documento se ha realizado al amparo del convenio de colaboración

suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo autónomo del Ministerio de Economía y Competitividad, y la Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS), en el marco del desarrollo de

actividades de la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del Sistema Nacional de Salud,

financiadas por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.

Este informe de evaluación ha sido realizado a petición de la Comisión de Prestaciones, Aseguramiento y Financiación, dependiente del

Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, a propuesta de la Dirección General de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia.

Su objetivo es informar sobre su inclusión o no en la cartera de servicios como parte de las prestaciones del Sistema Nacional de Salud.

Para citar este informe: Serrano Aguilar P, Perestelo Pérez L, Ramallo Fariña Y, García Pérez L, Linertová R, Valcárcel Nazco C, Cuéllar Pompa L. Efectividad y seguridad del ácido hialurónico en el tratamiento de la artrosis de rodilla, cadera y otras localizaciones articulares. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud; 2015. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.

Agradecimientos Los autores de este informe quieren expresar su agradecimiento a los revisores externos Isabel Andía Ortiz y Victor Vaquerizo García por sus aportaciones y contribuciones en la revisión del manuscrito, y a Carlos González por su apoyo en las tareas de documentación y edición del informe.

EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DEL ÁCIDO HIALURÓNICO EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS DE RODILLA, CADERA Y OTRAS LOCALIZACIONES ARTICULARES

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Índice

Resumen ejecutivo 9

Executive Summary 13

I. Antecedentes 17

II. Descripción de la tecnología 19

III. Objetivos del informe 21

IV. Metodología 23

IV.1. Consideraciones generales 23

IV.2. Estrategia de búsqueda 23

IV.3. Selección de estudios 24

IV.4. Conflicto con las medidas de resultado y los instrumentos de

medida 24

IV.5. Extracción de datos y evaluación de la calidad de los estudios

incluidos 25

V. Resultados de la búsqueda 27

V.1. Artrosis de rodilla 27

V.1.1. Evidencia de efectividad sobre AH-IA en artrosis de rodilla 27

V.2. Artrosis de cadera 32

V.2.1. Evidencia de efectividad para AH-IA en artrosis de cadera 32

V.3. Otras articulaciones diferentes de la rodilla y cadera 33

V.3.1. Evidencia de efectividad sobre AH-IA en otras articulaciones 34

VI. Discusión 37

VII. Conclusiones 41

INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 8

VIII. Implicaciones y recomendaciones para las decisiones clínicas y de

política sanitaria 43

Contribución de los autores y revisores externos 45

Declaración de intereses 47

Alegaciones de la industria 49

Referencias 51

Anexos 57


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Resumen ejecutivo

Introducción La artrosis es la enfermedad articular degenerativa más frecuente en la población general y la causa más importante de discapacidad entre la población anciana en los países desarrollados. Los síntomas principales son el dolor y las limitaciones en la función física. El tratamiento es fundamentalmente sintomático. Las medidas no farmacológicas son una parte esencial del plan terapéutico (p.ej., ejercicio físico, fisioterapia, educación del paciente, etc.), aunque a menudo es necesario utilizar fármacos para el alivio agudo del dolor y la mejora de la función física, entre los que se incluyen, el ácido hialurónico.

El ácido hialurónico es un polisacárido glucosaminoglicano, localizado en el líquido sinovial y en el cartílago que favorece el mantenimiento de la integridad articular, cuyo mecanismo de acción no está aun suficientemente esclarecido. Se hipotetiza sobre la posibilidad de que el ácido hialurónico provoque efectos locales de mejora de la elasticidad y viscosidad del líquido sinovial, posibles efectos antiinflamatorios locales, efectos anabólicos y/o anticatabólicos, efectos antinociceptivos, o de protección condral.

En la actualidad tanto la U.S. Food and Drug Administration (FDA) como la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) han aprobado el uso de diferentes agentes terapéuticos que contienen ácido hialurónico, variando en peso molecular y estrategia terapéutica (número de inyecciones y frecuencia). Si bien la administración local de ácido hialurónico pretende reducir el riesgo de eventos adversos; continúan existiendo incertidumbres sobre la efectividad y seguridad de estos productos.

Objetivos • Identificar, evaluar y sintetizar el conocimiento científico disponible

sobre la seguridad, efectividad y coste-efectividad del tratamiento con Ácido Hialurónico intraarticular para la artrosis de rodilla, de cadera y de otras localizaciones.

• Determinar las posibles diferencias terapéuticas entre los distintos tipos de presentación comercial del Ácido Hialurónico intraarticular.

• Identificar, evaluar y sintetizar el conocimiento científico disponible sobre la posibilidad de que el tratamiento con el Ácido Hialurónico retrase o evite la implantación de prótesis mecánicas.


Metodología Este informe aplica las propuestas metodológicas contenidas en el “EUnetHTA HTA adaptation toolkit”, para actualizar y adaptar informes de ETS pre-existentes y de calidad, al contexto del SNS español.

Se realizó una búsqueda de literatura orientada a estudios secundarios, desde abril de 2011 hasta 28 de febrero de 2015. Esta fecha de partida se explica por ser la fecha en la que SESCS finalizó la búsqueda para un informe previo sobre esta misma tecnología e indicaciones.

Resultados A pesar de que se observa un incremento importante tanto en el número como en la calidad de los ensayos publicados recientemente sobre ácido Hialurónico via intra-articular en personas con artrosis, continúa existiendo incertidumbre sobre su eficacia tanto en sus aplicaciones sobre la rodilla, que es la articulación que más atención ha recibido, como sobre la cadera y el resto de localizaciones articulares afectadas por la artrosis.

A pesar de la mejora global de la calidad de los ensayos recientes (mejora de la potencia estadística); la heterogeneidad clínica de los pacientes incluidos, las diferentes fórmulas y estrategias de AH utilizadas (productos, dosis y esquemas terapéuticos), la escasez en la estimación de la relevancia clínica de los resultados estadísticos, la corta duración de los seguimientos, y la heterogénea elección de los grupos de comparación utilizados, continúan limitando la validez de la información disponible. En las pocas ocasiones en los que los ECA proporcionan resultados estadísticamente favorables para la administración intra-articular de ácido hialurónico, frente a placebo o a otros productos intra-articulares, estos no alcanzan valores mínimos clínicamente relevantes. Finalmente, la información proporcionada sobre la frecuencia y magnitud de los posibles eventos adversos está escasamente representada en los estudios revisados.

La existencia de informes de evaluación de tecnologías sanitarias publicados recientemente por entidades libres de conflicto de interés, conjuntamente con los hallazgos extraídos de revisiones sistemáticas y meta-análisis recientes y científicamente robustos, confirman la ausencia de relevancia clínica para la administración intra-articular de ácido hialurónico, frente a la administración intra-articular de corticoides o placebo, en el tratamiento de la artrosis de rodilla, cadera o cualquier otra articulación. No se dispone de información que demuestre el efecto


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de AH-IA para retrasar la progresión de artrosis, ni para retrasar o reducir la necesidad de cirugía protésica de rodilla o cadera.

Recomendaciones A partir de la revisión de la literatura científica actual, la administración intra-articular del ácido hialurónico debe ser considerada como una terapia de bajo valor para hacer frente a la artrosis de rodilla, cadera y de otras localizaciones.

El conocimiento científico disponible no justifica recomendar el uso de AH-IA para tratar rutinariamente el dolor por artrosis de rodilla, cadera o de otras localizaciones. Esta recomendación descansa tanto en los datos procedentes de las comparaciones entre AH-IA frente a placebo como entre AH-IA frente a corticoides u otras terapias conservadoras. Los estudios disponibles tampoco aportan información válida sobre posibles efectos adversos, lo que añade incertidumbre a la decisión sobre su financiación para su uso rutinario en clínica.


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Executive Summary

Introduction Osteoarthritis is the most common degenerative joint disease in the general population and the leading cause of disability among the elderly population in developed countries. The main symptoms are pain and limitations in physical function. The treatment is basically symptomatic. Nonpharmacologic measures are an essential part of the treatment plan (e.g., physical exercise, physical therapy, patient education, etc.), although it is often necessary to use drugs for acute pain relief and improvement of physical function, among which hyaluronic acid is included.

The hyaluronic acid is a glycosaminoglycan polysaccharide, located in synovial fluid and in the cartilage that helps to maintain the joint integrity, whose mechanism of action is not yet sufficiently clarified. It is hypothesized that the hyaluronic acid can possibly cause local effects of improving the elasticity and viscosity of synovial fluid, local anti-inflammatory effects, anabolic and / or catabolic, antinociceptive, or chondral protection effects.

Currently, both the US Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMEA) have approved the use of different therapeutic agents that contain hyaluronic acid, varying in molecular weight and therapeutic strategy (number of injections and frequency). While local administration of hyaluronic acid aims to reduce the risk of adverse events, there are still uncertainties about the effectiveness and safety of these products.

Objectives • To identify, evaluate and synthesize the available scientific

knowledge about the safety, effectiveness and cost-effectiveness of treatment with intra-articular hyaluronic acid for osteoarthritis of the knee, hip and other locations.

• To determine the possible therapeutic differences between different types of commercial presentation of intra-articular hyaluronic acid.

• To identify, evaluate and synthesize the available scientific knowledge about the possibility that treatment with Hyaluronic Acid delay or prevent the implantation of mechanical prostheses.


Methodology This report applies the methodological proposals contained in the "EUnetHTA HTA adaptation toolkit" to update and adapt HTA reports pre-existing HTA for the Spanish NHS context.

A literature search focused on secondary studies was performed, from April 2011 to February 28, 2015. The starting date is the date on which SESCS ended search for a previous report on the same technology and indications.

Results Despite a significant increase in both the number and the quality of recently published papers on hyaluronic acid via intra-articular in people with osteoarthritis is observed, uncertainty remains about its effectiveness in its applications on the knee, which is the joint that has received most attention, and on the hip joint and other locations affected by arthritis.

Despite the overall improvement in the quality of recent trials (improved statistical power), clinical heterogeneity of patients included, different formulas and strategies using hyaluronic acid (products, doses and treatment regimens), shortages in estimating the clinical relevance of the statistical results, the short duration of follow-up, and the heterogeneous choice of the comparison groups used, keep limiting the validity of the available information. On the few occasions in which RCTs provide statistically favorable results for intra-articular administration of hyaluronic acid versus placebo or other intra-articular products, these do not reach clinically relevant thresholds. Finally, the information provided on the frequency and magnitude of potential adverse events is poorly represented in the reviewed studies.

The existence of reports of health technology assessment agencies recently published, free of conflict of interest, together with the findings drawn from systematic reviews and meta-analysis and scientifically robust recent reviews confirm the absence of clinical relevance for intra-articular administration of acid hyaluronic versus intra-articular administration of corticosteroids or placebo in the treatment of osteoarthritis of the knee, hip or other joint. There is no information demonstrating the effect of intra-articular administration of hyaluronic acid to slow the progression of osteoarthritis, or to delay or reduce the need for knee or hip replacement surgery.


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Recommendations From the review of current scientific literature, intra-articular administration of hyaluronic acid should be considered as a therapy of low value to cope with osteoarthritis of the knee, hip and other locations.

The available scientific knowledge does not justify recommending the use of intra-articular administration of hyaluronic acid routinely to treat the pain of osteoarthritis of the knee, hip or other locations. This recommendation is based on data comparing hyaluronic acid versus placebo and versus corticosteroids or other conservative therapies. The available studies also provide valid information about possible adverse effects, which adds uncertainty to the decision on funding the routine clinical use.


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I. Antecedentes

La artrosis (OA) es la artropatía degenerativa que se produce como consecuencia de la alteración de las propiedades mecánicas del cartílago y del hueso subcondral. Es la enfermedad articular más frecuente en la población general y la causa más importante de discapacidad entre la población anciana de España y de otros países desarrollados. Su prevalencia aumenta con la edad y la tasa de obesidad, posturas forzadas asociadas a la ocupación profesional y traumatismos repetidos o intensos; alcanzando el 3.1% en hombres y 5.0% en mujeres (1). La OA genera un impacto significativo sobre la actividad diaria de las personas que la padecen y sobre su percepción del estado de salud, provocando un impacto económico sobre el sistema sanitario próximo al 0.25-0.50% del producto interior bruto de un país (2).

Los síntomas principales son el dolor y los problemas en la función física. El tratamiento es fundamentalmente sintomático. Las medidas no farmacológicas son una parte esencial del plan terapéutico (p.ej., ejercicio físico, fisioterapia, educación del paciente, etc.), aunque a menudo es necesario utilizar fármacos para el alivio agudo del dolor y la mejora de la función física; entre los que se incluyen, por su mayor frecuencia de uso, el acetominofén, antiinflamatorios no esteroideos orales o corticoides intra-articulares y el ácido hialurónico. Otras alternativas en desarrollo para las que no se dispone de suficiente información científica válida, son la estimulación para restaurar el cartílago, el transplante osteocondral, y el implante autólogo de condrocitos (3). Las técnicas quirúrgicas consistentes en artroplastias u osteotomías, pueden ser requeridas en circunstancias más graves, en las que se requiera mejorar el alineamiento.

Los productos derivados del ácido hialurónico (AH) tienen como base común un polímero disacárido producido por las células sinoviales. En las articulaciones normales, el AH tiene un peso molecular de entre 3.5 y 5 kDa. Su mecanismo de acción potencial no es bien conocido (4), habiéndose sugerido posibles efectos mecánicos, anti-inflamatorios, analgésicos, además de posibles efectos sobre las células sinoviales y condrocitos. En las articulaciones afectadas por OA, el peso molecular del AH puede reducirse, a la vez que se incrementa la cantidad total de AH al aumentar el volumen de líquido sinovial. A pesar de este desconocimiento sobre el mecanismo de acción del AH, la utilización intra-articular del AH (AH-IA) ha crecido de forma importante


especialmente en la rodilla, pero también en otras articulaciones como en la cadera y en otras articulaciones menores. Debido a que la vida media de los derivados del AH oscila entre 1 día y dos semanas, es esperable que los beneficios más a largo plazo se deban a efectos diferentes de los biomecánicos.

En la actualidad tanto la U.S. Food and Drug Administration (FDA) como la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) han aprobado el uso de diferentes agentes terapéuticos que contienen AH, variando en peso molecular y estrategia terapéutica (número de inyecciones y frecuencia). La administración intra-articular del AH puede ejecutarse bien de acuerdo a referencias anatómicas o, de forma más precisa, con la ayuda de apoyo ecográfico (5). Si bien la administración local de AH pretende reducir el riesgo de eventos adversos; continúan existiendo incertidumbres sobre la efectividad y seguridad de estos productos. De hecho, publicaciones muy recientes han definido a las AH-IA como una tecnología de bajo valor terapéutico que da lugar a la utilización ineficiente de ingentes recursos sanitarios públicos (6,7).


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II. Descripción de la tecnología

El AH es un polisacárido glucosaminoglicano, localizado en el líquido sinovial y en el cartílago que favorece el mantenimiento de la integridad articular, cuyo mecanismo de acción no está aun suficientemente esclarecido. Actualmente se hipotetiza sobre la posibilidad de que el AH provoque efectos locales, entre los que se incluyen la mejora de la elasticidad y viscosidad del líquido sinovial (8), posibles efectos antiinflamatorios locales (9), efectos anabólicos y/o anticatabólicos (10,11), efectos antinociceptivos (12), o de protección condral (13,14).

Existen diferentes derivados del ácido hialurónico, con diferentes procedencias y procesos de obtención, concentraciones, posologías y pesos moleculares; comercializados en España para uso terapéutico en humanos. Dos de ellos están registrados como medicamento (Hyalart®, Hyalgan®) y el resto (Adant®, Durolane®, Go-on®, Orthovisc®, Ostenil®, Synvisc®) están autorizados como productos sanitarios (implantes clínicos, clase III). La EMEA y la FDA han aprobado el hialuronato sódico y el hilano G-F-20 en inyección intraarticular, bajo diferentes presentaciones y nombres comerciales, para el tratamiento del dolor de rodilla causado por artrosis (15,16).

El hialuronato que se utiliza en terapéutica normalmente se extrae del cordón umbilical, cresta de gallo o cultivos bacterianos. El peso molecular de los ácidos hialurónicos intraarticulares (AH-IA) es variable y oscila ampliamente entre 500.000 D (daltons) y 6.000.000 D. También la concentración del hialuronato sódico es variable en las diferentes fórmulas comercializadas. La mayoría de los productos contienen concentraciones del 1%, mientras otros oscilan entre 0,8% (hilano GF-20; Synvisc®) y 1,5% (Orthovisc®). Aunque con todos se realiza una inyección intraarticular por semana, en algunos casos el tratamiento recomendado es de solo una infiltración (Durolane®), otros en cambio requieren de al menos tres inyecciones durante tres semanas (Orthovisc®, Synvisc®), o cinco durante cinco semanas (Adant®, Hyalgan®, Hyalart®).

Este informe pretende sintetizar la evidencia científica sobre la seguridad, efectividad y coste-efectividad del tratamiento con AH-IA para la artrosis de rodilla, de cadera y de otras articulaciones menores.


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III. Objetivos del informe

1. Identificar, evaluar y sintetizar el conocimiento científico disponible sobre la seguridad, efectividad y coste-efectividad del tratamiento con Ácido Hialurónico para la artrosis de rodilla, de cadera y de otras localizaciones de menor frecuencia. 2. Determinar las posibles diferencias terapéuticas entre los distintos tipos de presentación comercial del Ácido Hialurónico. 3. Identificar, evaluar y sintetizar el conocimiento científico disponible sobre la posibilidad de que el tratamiento con el Ácido Hialurónico retrase o evite la implantación de prótesis mecánicas.


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IV. Metodología

IIIIVVVV.1..1..1..1. Consideraciones generalesConsideraciones generalesConsideraciones generalesConsideraciones generales

Este informe aplica las propuestas metodológicas contenidas en el “EUnetHTA HTA adaptation toolkit” (17), al objeto de adherirse a las recomendaciones promovidas por la Red Europea de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (EUnetHTA), para potenciar y hacer más eficiente las actividades de evaluación de tecnologías sanitarias en el ámbito de la Unión Europea; promoviendo la adaptación y actualización de informes de ETS previos. El EUnetHTA adaptation toolkit es una herramienta desarrollada por las agencias de ETS participantes en EUnetHTA, para ayudar a todas las agencias de ETS a adaptar informes de ETS previamente elaborados en un país o región, a otro lugar diferente en el que pudiera ser de interés su disponibilidad. Esta herramienta se centra en la evaluación de la relevancia, la reproducibilidad y transferibilidad de los informes de ETS desde el ámbito de origen a otro diferente.

IV.2. Estrategia de búsquedaIV.2. Estrategia de búsquedaIV.2. Estrategia de búsquedaIV.2. Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda de literatura especialmente orientada a estudios secundarios (informes de evaluación de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas y meta-análisis y guías de práctica clínica) y de otra documentación relevante (ensayos clínicos aleatorizados no incluidos en meta-análisis), sin restricción de idiomas, desde abril de 2011 hasta 28 de febrero de 2015. Esta fecha de partida se explica por ser la fecha en la que nuestro equipo finalizó la búsqueda para un informe previo sobre esta misma tecnología e indicaciones (18). La búsqueda se aplicó en diferentes bases de datos electrónicas y meta-buscadores (Cochrane Library; Medline; Embase). Para maximizar la identificación de publicaciones en las que se aplicara Ac. Hialurónico a cualquier articulación afectada por artrosis, se diseñó una estrategia de búsqueda que combinó los siguientes términos: (“artritis” or “osteoartritis” or “osteoarthrosis” or “degenerative artritis”) and (“viscosupplementation” or “hyaluronic acid” or “hyaluronan” or “hyaluronate” or “Hyalgan” or “Synvisc” or “Orthovisc” or “Artzal” or “Durolane” or “Supartz” or “Suplasyn” or “BioHy” or “Euflexxa” or “Nuflexxa” or Hylan G-20”).


Si bien se estableció contacto e intercambios de información con la industria cuando se elaboró el informe en 2011; en esta ocasión y debido al corto periodo temporal disponible para elaborar este informe no se pudo volver a establecer contacto formal previo con la industria. Sí que se remitió a diferentes organizaciones que comercializan ácido hialurónico para uso intra-articular, el informe preliminar para su valoración y emisión de posibles alegaciones.

IV.IV.IV.IV.3333. Selección de estudios. Selección de estudios. Selección de estudios. Selección de estudios

Los hallazgos fueron sometidos a cribado para tratar de localizar, preferentemente, algún informe de evaluación de tecnologías (ETS); o en su defecto revisiones sistemáticas (RS) o meta-análisis (MA) disponibles que, caracterizándose por un nivel alto de calidad, hubieran sido publicados/actualizados posteriormente a abril de 2011 (18). Esta misma estrategia de búsqueda permite localizar los estudios publicados hasta la actualidad, primarios y secundarios, a utilizar para la actualización de los posibles hallazgos de informes de ETS, RS o MA.

Criterios de inclusión: a) Informes de ETS con objetivos coincidentes a los de este informe; b) MA que evaluaran la efectividad clínica y/o seguridad del tratamiento con AH-IA para pacientes con OA de cualquier localización, c) RS que evaluaran la efectividad clínica y/o seguridad del tratamiento con AH-IA para pacientes con OA de cualquier localización (que incluyeran estudios que no estuviesen en los MA seleccionados en nuestra revisión) frente a placebo o comparadores activos, d) ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaran la efectividad clínica y/o seguridad del tratamiento con AH-IA para pacientes con OA de cualquier localización (que no estuviesen incluidos en los MA seleccionados en nuestra revisión), no incluidos en los MA. Los resultados primarios de interés incluían la medida del dolor, capacidad funcional, valoración global del paciente, calidad de vida, retraso o reducción de la tasa de cirugía protésica y efectos adversos asociados al uso de AH-IA. Estas medidas deberían estar determinadas con instrumentos validados.

IV.IV.IV.IV.4444. Conflicto con las medidas de resultado . Conflicto con las medidas de resultado . Conflicto con las medidas de resultado . Conflicto con las medidas de resultado

y los instrumentos de mediday los instrumentos de mediday los instrumentos de mediday los instrumentos de medida

Los objetivos terapéuticos más importantes en la gestión clínica de personas con OA suelen ser la reducción del dolor para favorecer el funcionamiento normal en la vida social y profesional, y mejorar la


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calidad de vida. A pesar de la sencillez de estas medidas de resultado, resulta bastante complejo evaluar y sintetizar la información científica para estimar la proporción de pacientes que alcanzan una mejoría clínicamente relevante frente a placebo e, idealmente, frente a comparadores activos (19). Además de las variaciones observadas en la medida del dolor y de la capacidad funcional, que dificultan sintetizar los resultados, tampoco existe acuerdo sobre cuál es el grado de mejora que debe ser considerado clínicamente relevante para interpretar el valor y la trascendencia real de los resultados de significación estadística tanto para el dolor como para la mejora de la capacidad funcional o de la calidad de vida relacionada con la salud (20). Estas consideraciones tienen importancia, debido a que existe un considerable efecto placebo (30% a 65%) bien documentado en los ensayos con AH-IA (21).

IV.IV.IV.IV.5555. . . . Extracción de datos y evaluación de la Extracción de datos y evaluación de la Extracción de datos y evaluación de la Extracción de datos y evaluación de la

calidad de los estudios incluidoscalidad de los estudios incluidoscalidad de los estudios incluidoscalidad de los estudios incluidos

Tanto los resúmenes de las referencias como todos los artículos seleccionados para actualizar este informe, debido al pequeño número y fácil manejo, fueron revisados y los datos extraídos por un único revisor teniendo en cuenta los criterios de inclusión que se especifican a continuación de acuerdo al objetivo del estudio. La calidad de los informes de ETS se evaluaron con los criterios EUnetHTA, mientras que las RS y MA se valoraron mediante las escalas de Oxman (22) y AMSTAR (23), respectivamente. La calidad de las guías de práctica clínica (GPC) se evaluó con la ayuda del instrumento AGREE (24). La calidad (riesgo de sesgos) de los ECA se valoró mediante la escala de Jadad (25) y U.S.Peventive Task Force criteria (26). También fueron revisadas las listas de referencias bibliográficas de los artículos incluidos con el fin de localizar otras referencias relevantes.

La mejora del dolor, medida sobre escalas visuales analógicas (EVA) continuas, se exponen en este informe con valores negativos, para expresar la magnitud de la reducción del dolor. Los riesgos relativos y odds ratios superiores a 1 expresan eficacia. Para otras medidas de resultado, tales como la capacidad funcional, las mejoras en escalas continuas se expresan con valores positivos. Además de la estimación de la significación estadística de las diferencias asociadas a la administración de AH-IA, se destacará la información sobre la relevancia clínica de las diferencias estadísticamente significativas.


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V. Resultados de la búsqueda

V.1. Artrosis de V.1. Artrosis de V.1. Artrosis de V.1. Artrosis de rodillarodillarodillarodilla

La búsqueda proporcionó 114 hallazgos potencialmente relevantes desde abril de 2011 a final de febrero de 2015. El cribado de estos hallazgos permitió identificar tres informes de evaluación de tecnologías recientemente publicados en febrero, octubre y noviembre de 2014 (27-29), así como varias RS y MA; la mayor parte de ellas incluidos en el informe de ETS publicado por la Blue Cross-Blue Shield Association que finalizó la búsqueda en agosto de 2014 (28).

El informe publicado por la BC-BS (29) fue seleccionado para ser utilizado como base de partida para la adaptación del nuevo informe para el MSSSI español por medio de la metodología de adaptación desarrollada por EUnetHTA (17). Esta selección tuvo en consideración tanto criterios de calidad como el de fecha de actualización de las búsquedas (agosto de 2014), una vez examinada y confirmada la equivalencia de las preguntas de investigación y objetivos (exceptuando la consideración de la evaluación económica); y comprobados otros parámetros de calidad tales como la existencia de información suficiente sobre la descripción de la tecnología de interés, la coincidencia del ámbito de aplicación de la tecnología, la participación de un amplio panel de expertos y de revisores externos, la especificación de ausencia de conflicto de interés, y la descripción detallada de la metodología de evaluación aplicada.

Dado que el informe de ETS publicado por la BC-BS evaluó, con un alto nivel de calidad y detalle, la efectividad y seguridad de la AH-IA frente a placebo en el caso particular de la artrosis de rodilla, nuestra actualización adoptó el mismo enfoque. No obstante, hemos incorporado los resultados de otras búsquedas para examinar los efectos comparados del AH-IA frente a otras terapias activas. Para ello se seleccionaron dos MA recientes publicados en 2014 (30,31).

V.1.1. Evidencia de efectividad sobre AH-IA en artrosis de rodilla

Se incluyen 2 MA recientemente publicados que incluyen comparadores activos (30,31), además de los 5 frente a placebo (6,32-35) previamente incluidos en el informe de BC-BS. En el período de búsqueda no han


sido publicados nuevos ECA que comparen AH-IA frente a placebo, más allá de los 3 previamente incluidos (21,36,37) en el informe de BC-BS (28). Han sido publicados dos nuevos ECA que compararon AH-IA frente a SYSADOA (38) y otro AH-IA vs. Betametasona-IA, respectivamente (39).

V.1.1.1. Meta-análisis

AH-IA frente a placebo: Los meta-análisis (6,32-35) utilizaron procedimientos diferentes para seleccionar los estudios y para integrar los datos; incluyendo de forma variable datos de estudios publicados y no publicados (6,32) y limitando el análisis a los productos disponibles en Estados Unidos de América, mediante métodos de análisis tradicionales y Bayesianos. Las características de los MA se exponen en la tabla 1. El orden en las tablas respeta el criterio de menor a mayor calidad de los estudios, de acuerdo al grado de cumplimiento de los criterios AMSTAR. Como no podía ser de otra forma, existe un grado notable de solapamiento entre los ECA incluidos en cada uno de los MA.

Entre los MA de AH-IA frente a placebo, dos concluyeron que AH-IA ofrece una mejoría clínicamente relevante; mientras que otros 3 ofrecieron conclusiones contrarias. La posible presencia de sesgos de publicación se observa en tres MA; mientras que sólo en dos de ellos se incluyeron ensayos no publicados. El tamaño de los efectos agrupados de los ensayos no publicados fue inferior a los ofrecidos por los ensayos publicados. La magnitud del efecto agrupado obtenido de los ensayos con menor grado de sesgo fue, en general, inferior y, en ocasiones, esta diferencia fue sustancial. También se constató un grado de heterogeneidad notable para la mayoría de las estimaciones de los efectos agrupados, lo que confiere incertidumbre a los parámetros de efectividad.

Debido a que tanto los resultados sobre el dolor como sobre la capacidad funcional fueron expresados como medidas continuas obtenidos a partir de EVA, no es posible obtener estimaciones directas de las proporciones de pacientes que alcanzaron mejoras clínicamente relevantes. El MA de AAOS trató de analizar específicamente la magnitud de la mejoría clínicamente relevante, concluyendo que era improbable que un número apreciable de pacientes obtuvieran beneficio del uso de AH-IA en comparación a placebo. Es posible que los resultados de este informe estén, además, sesgados en favor de AH-IA debido a la ausencia de ensayos no publicados. En todos los MA se observaron que los análisis de los efectos sobre dolor y funcionalidad agruparon a diferentes números de ensayos. En ninguno de los MA


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incluidos se examinó la posibilidad de que se hubiera ocultado información sobre alguna medida de resultado sobre la que se había recogido información (comunicación selectiva de resultados). Tampoco se incluyó, en ninguno de estos MA; la evaluación del impacto potencial de los posibles sesgos de publicación. AH-IA frente a comparadores activos: Al igual que se ha descrito para el apartado anterior, los MA de Wang (30) y Bannuru (31), compararon AH-IA frente a corticoides inyectados y frente a diferentes terapias en pacientes con OA de rodilla.

Wang et al (30), en 2015, incluyeron 7 ECA en un MA de calidad media-baja, en el que compararon AH-IA frente a corticoides (CS)-IA, aglutinando a un total de 583 pacientes (361 mujeres), de los que 298 recibieron AH-IA y 285 CS-IA. Dos de los estudios utilizaron Hyalgan (uno frente a triamcinolona y otro frente a metilprednisolona); otro comparó Orthovisc vs. Metilprednisolona; otro Synvisc vs. Triamcinolona; otro Ostenil vs. Triamcinolona; y el último, Hialuronato Sódico vs. Decadran. Mientras 4 de estos estudios fueron de calidad alta, de acuerdo a los criterios de Jadad (25), los otros tres alcanzaron una calidad media-baja. Las medidas de resultado utilizadas incluyeron la intensidad del dolor (medido con EVA), el índice de Lequesne, el Knee Society Clinical Rating System (KSS) y la capacidad máxima de flexión; observando una reducción del dolor estadísticamente significativa que aumenta con el tiempo tras la administración, hasta los 6 meses, asociada a AH-IA frente a CS-IA. Esta diferencia estadística no parece alcanzar, sin embargo, la relevancia clínica. Tampoco se observan diferencias de valor estadístico para las otras medidas de resultados consideradas: índice de Lequesne, KSS y capacidad máxima de flexión. El estudio no diferencia las respuestas observadas para diferentes estrategias (1 ó más inyecciones) de administración de AH o CS (30).

Bannuru et al (31), en 2015, publicaron un MA en red, de alta calidad, aportando información sobre la efectividad comparada de los diferentes tratamientos disponibles para la OA de rodilla, entre los que se incluyeron ECAs que comparaban tanto AH-IA frente a diferentes tipos de CS y AINEs administrados intra-articularmente. Del total de 137 ECA incluidos; en 12 se compararon AH-IA vs. CS-IA; y en 4 se comparó AH-IA vs AINEs-IA (2 con Diclofenac, 1 con Ibuprofeno, y 1 con Naproxeno). Este MA también incluyó 52 ECA que compararon AH-IA vs. Placebo-IA. Este MA detectó 13 ECA no publicados, por lo que pudo incorporar, con mayor validez, el análisis de la existencia y magnitud del sesgo de publicación. Como medidas de resultados utilizó el tamaño medio del efecto sobre el dolor, capacidad funcional y rigidez, a los 3


meses, medidas mediante la escala WOMAC en su versión para la rodilla, especificando previamente, que la relevancia clínica de la mejora se correspondería a un cambio de 20 puntos (sobre una escala de 0-100), tal como sugiere la Sociedad Internacional de Investigación sobre medidas de resultado para la artrosis (OMERACT-OARSI) (40). A pesar de las limitaciones observadas en la mayoría de los estudios incluidos y que afectaban a la presencia de sesgos de publicación, la corta duración del seguimiento, y la insuficiente información aportada sobre efectos adversos; este MA en red logra aportar información comparativa válida para las alternativas terapéuticas más comunes para la OA de rodilla. Los tratamientos IA (incluyendo el placebo) muestran mayor efectividad, a los 3 meses, que cualquiera de las terapias orales; con magnitudes de efectividad superiores y similares para AH-IA y CS-IA. Estos hallazgos contribuyen al debate sobre el papel y las magnitudes de un efecto placebo real asociado a los productos administrados y a la vía de administración, por un lado, y a posibles efectos fisiológicos activados con la inyección y administración de cualquier tipo de fluido intra-articularmente, que requieren de investigación adicional (31).

V.1.1.2. Ensayos clínicos aleatorizados

El único ECA publicado después de la ejecución de la búsqueda de la literatura del informe de ETS publicado por BC-BS (28), corresponde a la comparación de AH-IA frente fármacos de acción lenta para pacientes con OA sintomática (SYSADOA) (38). Ni este ECA ni los otros tres ECA previamente incluidos en el informe ETS de BC-BS proporcionan evidencia científica consistente sobre que el AH-IA mejore de forma clínicamente relevante el dolor o la capacidad funcional de pacientes con OA de rodilla ni frente a placebo (21,36,37) ni frente a SYSADOA (38). El ECA de Strand et al midió el dolor de forma continua como medida de resultado primaria (36); obteniendo una mejoría de valor estadístico pero no clínicamente relevante. Los resultados proporcionados por Navarro et al, ofrecen una mejor tasa de respuesta de AH-IA frente a placebo a los 40 meses, medida, de acuerdo a las recomendaciones OARSI, mediante el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta clínicamente relevante de acuerdo a los criterios OMERACT-OARSI (21). En este estudio ocurren importantes pérdidas que, si bien son compensadas con un incremento del tamaño muestral y la realización del análisis por intención a tratar, no están balanceadas entre los grupos control e intervención, lo que puede generar un sesgo en los resultados. Además, la eficacia de la intervención se expresa mediante la estimación simple del riesgo relativo y significación sin ajustar por los tratamientos concomitantes para el


31

dolor y la inflamación que esté tomando el paciente; cuando lo apropiado sería realizar un análisis multivariante y obtener la eficacia ajustada por estas variables ya que estas dimensiones conforman la medida de resultado principal. Este hecho podría sobrestimar los resultados (21). Arden et al no observó diferencias entre las respuesta terapéutica a AH-IA y placebo (37). Los resultados proporcionados por Watik et al para AH-IA frente a SYSADOA son poco válidos al quedar limitados por el reducido tamaño de muestra y el diseño y ejecución del ECA. Además, la magnitud de las diferencias observadas para el dolor, entre grupos, no son clínicamente relevantes (38). Trueba Dalavillo et al (2015) comparó la eficacia de AH-IA (1 inyección semanal durante 5 semanas en 89 pacientes) frente a Betametasona-IA (1 inyección repetida a las 4 semanas en 91 pacientes) sobre el dolor y la capacidad funcional en un ECA en pacientes con OA de rodilla II/III tras 12 meses de seguimiento. La reducción del dolor, medida con una EVA, fue más favorable a los 3 meses para Betametasona-IA (66.3%, 95% IC: 63.3–69.3) vs. AH (48.5%, 95% IC: 45.8–51.3) (P,0.0001); reduciéndose para ambos grupos a los 12 meses, pero con una mayor reducción media del dolor para AH (33.6%; 95% IC: 31.1–36.1) vs. Betametasona (8.2%; 95% IC: 5.2–11.1) (P,0.0001). La capacidad funcional, medida con WOMAC, fue superior a corto y largo plazo para AH (47.5%; 95% IC: 45.6–49.3) vs. Betametasona (13.2%; 95% IC: 11.4–14.9). Estos resultados continúan siendo claramente favorables para AH, a los 9 y 12 meses, para diferentes estimaciones de medida de la mínima mejoría clínicamente relevante (81,4-87,6% vs 9,2-5,1%). Estos resultados están ajustados para el uso concomitante uso de otros analgésicos utilizados por los pacientes. La administración concomitante, en ambos grupos, de glucosamina y meloxicam en el 1º mes y, posteriormente al mes siguiente, de glucosamina y condroitín produce confusión en la interpretación de los resultados. Además, la aletorización no equilibró a los grupos en comparación para variables tan relevantes como el dolor, la capacidad funcional y el índice de masas corporal (39).

V.1.1.3. Guías de práctica clínica

Una amplia relación de organizaciones han acometido la elaboración de recomendaciones sobre el uso de AH-IA en personas con OA, entre las que se encuentran la Osteoarthritis Research Society International [OARSI], American College of Rheumatology [ACR], European League Against Rheumatism [EULAR], American Physical Therapy [APTA], National Collaborating Centre for Chronic Conditions [NCC-CC],


Michigan Quality Improvement Consortium [MQIC]). Más recientemente, Nelson et al (41) elaboró una revisión sistemática en las que incluyó a todas estas GPC publicadas hasta abril de 2013, señalando que en 3 de estas GPC se incluían recomendaciones a favor del uso de AH-IA si bien señalando que el nivel de evidencia y la fortaleza de las recomendaciones era baja (OARSI, EULAR, MQIC); mientras en otras 2 GPC se recomendaba que no se utilizara el AH-IA (AAOS, NCC-CC). Posteriormente se publicó la actualización, para 2014, de la GPC de OARSI, en la que en relación al uso de AH-IA sólo se incluía una recomendación, clasificada en la categoría de “incierta”, para la OA de rodilla. Las razones consideradas por el panel de expertos de OARSI para explicar esta decisión se sustentaron tanto en los “resultados inconsistentes procedentes de los meta-análisis como en los resultados poco válidos y contradictorios sobre la seguridad de AH-IA”(42). Evidencias de seguridad sobre AH-IA en artrosis de rodilla: Únicamente un MA ha evaluado críticamente la calidad de la información aportada por los ECA sobre los efectos adversos, constatando un bajo grado de comunicación y clasificándola de baja calidad (6). El hecho de que en la mayoría de los ECA no se explique con claridad suficiente el modo en el que se investigó la incidencia de eventos adversos, su gravedad y consecuencias es una limitación que se arrastra desde antiguo para este tipo de estudios (43). La persistencia de esta limitación en los ECA más recientes perpetúa la incertidumbre sobre la frecuencia y magnitud de los eventos adversos asociados a AH-IA.

V.V.V.V.2222. . . . Artrosis de caderaArtrosis de caderaArtrosis de caderaArtrosis de cadera

Se identificaron 22 referencias de potencial interés, entre las que se seleccionó la RS con MA publicada por Lieberman et al en 2013 (44), por su calidad y fecha de ejecución de las búsquedas y de publicación. No han sido publicados nuevos ECA, con posterioridad a esta RS-MA, que cumplan los criterios de inclusión pre-establecidos en este informe.

V.2.1. Evidencia de efectividad para AH-IA en artrosis de cadera

El AH-IA también ha sido utilizado para tratar la artrosis de cadera a pesar de que su efectividad no ha sido claramente demostrada. Lieberman et al (2013) publicó un MA sobre la efectividad de AH-IA en personas con dolor por artrosis de cadera. El MA incluyó a 23 estudios


33

(6 ECA prospectivos de calidad heterogénea, 15 estudios prospectivos y 2 estudios retrospectivos), obteniéndose una disminución media del dolor, determinado por medio de una escala visual analógica (EVA) de -1.97 (95% IC, 2.83 a -1.12, P<0.0001). Sin embargo, la relevancia clínica de esta mejora estadísticamente significativa es difícil de determinar. El hecho de que el tamaño del efecto medido por la EVA se redujera sensiblemente a -0.27 al estimar el efecto en los seis ECA incluidos en el MA, pone de manifiesto la presencia de un notable efecto placebo asociado a la inyección “per se”, que no podría ponerse de manifiesto de no existir comparación a placebo. Además, la duración del seguimiento fue inferior a los seis meses en la mayoría de los estudios. Algunas de las limitaciones adicionales que reducen la validez de la información disponible sobre AH-IA en la OA de cadera tienen que ver con que en estos estudios se evaluaron 11 formulaciones diferentes de AH, y que sólo en 3 estudios se efectuaron comparaciones directas entre algunas de estas formulaciones (45-47) por medio de ECA; lo que impide informar sobre la efectividad comparada de estos productos para reducir el dolor por artrosis de cadera. Siete de los estudios incluidos admitieron estar financiados por la industria, mientras que únicamente 6 explicitaron no haber recibido fondos de la industria.

La utilización de diferentes instrumentos de medida del dolor y el tiempo de seguimiento para su determinación, dificulta la valoración integrada de resultados. La mayoría de los estudios efectuaron la evaluación del dolor a los 3 meses, lo que es un tiempo insuficiente para informar la efectividad a más largo plazo. Además, los estudios utilizaron diferentes tipos de grupos de control (placebo, esteroides inyectados o analgésicos orales). Por último, ninguno de los estudios incluidos estimó el tamaño de muestra para evaluar el posible impacto de los eventos adversos (44). Otras fuentes de incertidumbre que limitan el uso del AH-IA tiene que ver con el peso molecular y la densidad de las diferentes presentaciones, el número de infiltraciones requeridas para obtener resultados favorables a largo plazo, y las indicaciones clínicas más apropiadas que ayuden a la selección de los pacientes (48).

V.V.V.V.3333. . . . Otras articulaciones diferentes de la Otras articulaciones diferentes de la Otras articulaciones diferentes de la Otras articulaciones diferentes de la

rodilla y caderarodilla y caderarodilla y caderarodilla y cadera

Se identificaron 4 referencias de potencial interés, entre las que se seleccionó la RS publicada por Colen et al en 2012 (49), por su calidad y fecha más reciente de la búsqueda y publicación; aportando información sobre un amplio grupo de articulaciones afectadas por OA.


V.3.1. Evidencia de efectividad sobre AH-IA en otras articulaciones

Si bien el conocimiento científico sobre el valor de la administración de AH-IA está bastante menos documentado en otras articulaciones diferentes de la rodilla y de la cadera, también se ha probado el AH-IA en la articulación metatarso-falángica del 1º dedo, el tobillo, la articulación sacro-ilíaca, las facetas articulares lumbares, la carpo-metacarpo del 1º dedo, el hombro y la articulación temporo-mandibular.

V.3.1.1. Articulación Glenohumeral

El AH-IA ha sido utilizado para reducir el dolor y mejorar la capacidad funcional en pacientes con artrosis y sinovitis de hombro (hombro congelado). También se ha utilizado en la tendinitis de los rotadores (infiltración en el espacio subacromial).

Un único ECA informó que en 660 pacientes con artrosis glenohumeral (60%) o capsulitis adhesiva que recibieron 3-5 inyecciones de AH-IA o el mismo número de inyecciones de suero salino en el hombro, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre grupos a los 3 meses de seguimiento. Al analizar por separado los resultados para los pacientes con artrosis, se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa (7.5 y 7.8mm) sobre la escala de intensidad de dolor (100mm) entre el grupo de AH-IA y salino. La estimación del tamaño de muestra no tuvo en cuenta el análisis por subgrupos. Además, la traslación de este resultado estadístico a la clínica no alcanza el nivel de diferencia mínima clínicamente relevante (49).

Posteriormente a la publicación de la RS de Colen et al (48); Kwon et al (50), en otro ECA multicéntrico publicado en 2013, de aceptable calidad, sometido a doble enmascaramiento y con un tamaño de muestra amplio (N=300) proporcionó resultados comparativos a los 6´5 meses entre AH-IA (N=150) y suero salino-IA (N=150), bajo un régimen de 3 inyecciones semanales; sin que se observaran resultados estadísticamente significativos entre grupos en relación a la mejora del dolor medida con EVA (50).

V.3.1.2. Articulación del tobillo

Sólo dos pequeños estudios piloto proporcionan información comparativa aleatorizada y cegada para AH-IA frente a placebo (inyección con suero salino). Otro ECA comparó AH-IA con ejercicios


35

físicos en domicilio. La combinación de los dos primeros estudios en un total de 45 pacientes ofrece una reducción media del dolor de -6.24 (95% IC -9.47, -3.01) a los 3 meses. Si bien esta diferencia no solo es estadísticamente significativa sino que clínicamente relevante, la limitada calidad de los estudios limita la validez de los resultados. Estas mismas limitaciones de tamaño muestral, invalidan la observación de que el ejercicio físico domiciliario logre reducir el número de episodios de dolor que dan lugar a consultas en la misma magnitud que las inyecciones de AH-IA en pacientes con artrosis de tobillo (N=30).

V.3.1.3. Articulación carpo-metacarpo del 1º dedo

Sólo un ECA proporciona información comparativa entre inyecciones de AH-IA, corticoides y placebo (N=60), sin que se observaran diferencias significativas entre AH-IA y placebo ni entre AH-IA y corticoides, a los 3 meses de seguimiento. Cuatro ECA compararon AH-IA con corticoides inyectados sobre dolor medido con EVA (N=134); sin que se observaran diferencias significativas a los tres meses de seguimiento (-0.82 (95% IC -7.0, 5.4).

V.3.1.4. Facetas articulares lumbares

Un ECA ofrece información sobre infiltración con AH-IA en las facetas articulares lumbares dolorosas, comparándose con corticoides (N=60), sin que se observaran diferencias entre grupos, a pesar de que ambos mejoraran un 50% sobre el nivel basal de dolor.

V.3.1.5. Articulación sacroilíaca

No se encontró ningún ECA, disponiéndose únicamente de series de casos que no son valoradas en este informe.

V.3.1.6. Articulación metatarso-falángica del 1º dedo

Un ECA proporciona información comparativa entre la administración intra-articular de AH y corticoides en 36 pacientes, observándose la reducción de dolor secundario a artrosis en ambos grupos, medida por EVA. Si bien los resultados fueron algo mejores para el AH, las diferencias no fueron significativas ni estadística ni clínicamente. Los resultados fueron medidos a los 2 meses.


V.3.1.7. Articulación temporo-mandibular Machado et al (2013) publicaron una RS de baja calidad que incluyó a nueve ensayos clínicos aleatorizados con cegamiento, pero de pequeña muestra, que compararon la efectividad de la administración intra-articular de AH vs. Corticoides. A pesar de que se obtuvieron mejoras estadísticamente significativas para ambos grupos de fármacos en relación a los niveles basales de dolor, la ausencia de relevancia clínica de estos hallazgos y la falta de comparación frente a placebo, limitan la validez de sus resultados (51). Más recientemente, Guarda-Nardini et al (2015) publicaron un ensayo clínico con 30 pacientes distribuidos en 3 grupos (A:2 sesiones de AH-IA de alto peso mlecular vs. B:2 sesiones de AH-IA de medio peso molecular vs. C:5 sesiones de lavado articular y suplementación con AH-IA). Tras 6 meses de seguimiento no se observaron diferencias entre A y B para el dolor, con mejora estadísticamente significativa para C. Al igual que en el caso de la RS anteriormente publicada para esta localización articular, las limitaciones de tamaño de muestra, la ausencia de comparación frente a placebo, y la falta de valoración de la relevancia clínica de los resultados estadísticamente significativos, limitan la validez de este hallazgo (52).


37

VI. Discusión

Existe abundante literatura que aporta información sobre la efectividad de AH-IA en el dolor y funcionalidad de las personas con OA de rodilla publicada como ECAs, RS y MA, comparándose tanto con placebo como con otros comparadores activos. La información de este tipo es mucho menos frecuente para la indicación de OA de cadera o de otras localizaciones articulares; observándose una disminución marcada en el número de publicaciones para estas localizaciones en los últimos años.

El incremento de estudios también se ha visto acompañado por una mejora progresiva de la calidad. A pesar de esta mejora, continúa siendo escasa y de poca consistencia la información contenida, en los estudios publicados, sobre la traducción de los resultados estadísticamente significativos en información válida para los médicos clínicos y pacientes. La disponibilidad de algunos estudios, informes de ETS, MA y RS que informan sobre los tamaños de efecto clínicamente relevantes para el dolor y la capacidad funcional de las personas con OA de rodilla, cadera u otras localizaciones articulares, que son tratados con AH-IA frente a placebo hacen menos necesarios el examen de estudios que comparen AH-IA frente a comparadores activos. Esta falta de consistencia en los resultados de AH-IA se explica tanto por el hecho de que varios ECAs y MA no observan mejoras clínicamente relevantes en comparación a placebo, como porque los resultados estadísticamente favorables para AH-IA, en el caso de la rodilla, se observan en ECAs con presencia de sesgos internos claros y escasa comunicación de eventos adversos. Además, en la mayoría de los MA se constata la presencia de sesgos de publicación; al no incluirse estudios no publicados en los que es mayor la probabilidad de resultados desfavorables para el AH-IA.

La mayoría de los ECA incluidos en los informes de ETS y en las RS que sirven de base para este nuevo informe continúan caracterizándose por un riesgo medio de sesgos. En primer lugar, por explicar insuficientemente su diseño: pocos ECA describen la estrategia de reclutamiento y el método de aleatorización. Además, la tasa de pérdidas de pacientes en varios estudios es superior al 20%, sin que se incluyan análisis que diferencien los resultados entre aquellos que completaron el estudio y los que no lo hicieron. En otros casos, no queda claro si los pacientes incluidos habían recibido tratamiento reciente con otros analgésicos orales (AINES) diferentes de corticoides u otras modalidades de AH administrados intra-articularmente. Ningún


estudio fue diseñado para analizar, de forma válida, la respuesta de AH-IA entre diferentes grupos de edad, gravedad o tipo de artrosis, o duración del tratamiento.

Dos MA evaluaron las posibles implicaciones de la insuficiente identificación de estos sesgos sobre los efectos estimados, concluyendo que el déficit de enmascaramiento y la aleatorización inadecuada pueden incrementar las estimaciones de efectividad para AH-IA. Los autores del informe de ETS BC-BS (28), constataron que varios ECAs con tamaños de muestra considerables fueron abandonados o no fueron publicados por no encontrar resultados favorables para AH-IA frente a placebo. Además, el tamaño del efecto en los estudios completados pero no publicados fue inferior a los de los efectos en los estudios publicados.

En ninguno de los MA incluidos en este informe se examinó la posibilidad de que se hubiera ocultado información sobre alguna medida de resultado sobre la que se había recogido información (comunicación selectiva de resultados). Tampoco se incluyó, en ninguno de estos MA, la evaluación del impacto potencial de los posibles sesgos de publicación

Es conocido que cuando los resultados se miden en escalas continuas, tal como ocurre en los ensayos sobre AH en los que se utiliza como medida de resultado principal el cambio de la magnitud del dolor o de la capacidad funcional mediante escalas visuales analógicas (EVA) continuas, se hace difícil estimar la proporción de pacientes que alcanzan un nivel de mejora clínicamente relevante. El MA de AAOS trató de afrontar esta circunstancia mediante la comparación del tamaño del efecto medio observado para la reducción del dolor, obtenido de la síntesis de los ECA de mayor calidad, frente a la estimación, previamente establecida por un grupo de expertos sobre la diferencia mínima en el cambio de la intensidad de dolor para ser clínicamente relevante; observando la dilución del efecto estadístico. A pesar de que hace más de 10 años que la Sociedad Internacional de Investigación sobre medidas de resultado para la artrosis acordó que la relevancia clínica de la mejora se corresponde a un cambio de 20 puntos (sobre una EVA de 0-100); esta medida de la relevancia clínica sigue sin incorporarse en los ECA (40).

Muy pocos estudios han comparado los efectos de diferentes presentaciones de AH ni de las variantes de estrategias terapéuticas para administrar AH-IA, por lo que no es posible reconocer la superioridad de una presentación en particular ni afirmar si la administración repetida es mejor que una sola dosis. Tampoco es bien conocida la duración del efecto a largo plazo. Esta limitación ha impedido poder disponer de pruebas científicas sobre los efectos del


39

AH-IA tanto para detener o enlentecer la progresión de la artrosis de rodilla o cadera como para reducir la probabilidad de cirugía protésica de rodilla o cadera.

Finalmente, la observación de la mejora de resultados para el dolor articular en las personas con OA de rodilla tras la administración de placebo, AH o CS, a los tres meses (32), y la persistencia de estos resultados, sin diferencias clínicamente relevantes entre AH y placebo-IA, a los seis meses (28,29), sugieren la hipótesis de un posible efecto producido por la inyección intra-articular y la administración de cualquier tipo de fluido, que debería ser investigado.


41

VII. Conclusiones

A pesar de que los MA de más calidad y mayor tamaño de muestra, que incluyen estudios con pacientes de edad media más alta (65 o más años), muestran una mejoría estadísticamente significativa sobre el dolor y la capacidad funcional asociada a la administración de AH-IA frente a placebo para las personas con OA de rodilla a los 6 meses de seguimiento, esta mejora no alcanzó las magnitudes requeridas para admitirse como clínicamente relevantes.

No existen pruebas científicas sobre la mejora de la calidad de vida relacionada con la salud al comparar AH-IA y placebo.

Ningún estudio proporciona información que demuestre la efectividad de la administración de AH-IA ni para retrasar la progresión de la artrosis de rodilla o cadera, ni para retrasar o reducir la necesidad de cirugía protésica.

La duración del efecto no está establecida con certeza debido a lo recortado del seguimiento en la mayoría de los estudios.

No es posible establecer la superioridad de las diferentes fórmulas de AH y de estrategias terapéuticas que varían en frecuencia y periodicidad de la administración del AH-IA debido a la escasez de estudios comparativos.


43

VIII. Implicaciones y recomendaciones para las decisiones clínicas y de política sanitaria

A partir de la revisión de la literatura científica actual, la administración intra-articular del ácido hialurónico debe ser considerada como una terapia de bajo valor para hacer frente a la artrosis de rodilla, cadera y de otras localizaciones.

El conocimiento científico disponible no justifica recomendar el uso de AH-IA para tratar rutinariamente el dolor por artrosis de rodilla, cadera o de otras localizaciones. Esta recomendación descansa tanto en los datos procedentes de las comparaciones entre AH-IA frente a placebo, corticoides u otras terapias conservadoras. Los estudios disponibles tampoco aportan información válida sobre posibles efectos adversos. En estas circunstancias no es recomendable efectuar evaluaciones económicas.

La síntesis de la literatura expuesta en este informe es consistente con respecto a la incertidumbre de la administración de AH-IA para mejorar tanto la capacidad funcional como para reducir el dolor en las personas con artrosis de rodilla. Las limitaciones en el diseño de los estudios primarios y la ausencia de marcadores clínicos y biológicos no permiten identificar subgrupos de pacientes que obtengan un beneficio clínicamente relevante. No existen pruebas válidas para sugerir el uso de AH-IA en el resto de localizaciones articulares afectadas por artrosis.

A pesar de que los estudios disponibles no han sido diseñados para aportar información válida sobre la incidencia de los efectos adversos asociados al uso de AH-IA, parece que estos no son frecuentes ni relevantes. Este déficit en la validez de los estudios disponibles sobre seguridad añade incertidumbre a la decisión sobre su financiación para su uso rutinario en clínica. Además, el nivel de evidencia disponible sobre la eficacia de AH-IA para mejorar la calidad de vida relacionada con la salud en las personas de más de 65 años de edad con artrosis de rodilla, es bajo.

No se dispone de información que demuestre el efecto de AH-IA para retrasar la progresión de artrosis, ni para retrasar o reducir la necesidad de cirugía protésica de rodilla o cadera.


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Contribución de los autores y revisores externos

Autores

• Pedro Serrano Aguilar. Jefe de Servicio del Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud (SESCS).– Diseño, revisión de la literatura y redacción del informe.

• Lilisbeth Perestelo Pérez. Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud (SESCS).- Revisión de la literatura y redacción del informe.

• Yolanda Ramallo Fariña. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS) – Evaluación de la validez de los estudios incluidos y de los parámetros sobre medidas de resultados.

• Lidia García Pérez. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS) – Revisión de la literatura y redacción del informe.

• Renata Linertová. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS) – Revisión de la literatura y redacción del informe.

• Cristina Valcárcel Nazco. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS) – Revisión de la literatura y redacción del informe.

• Leticia Cuéllar Pompa. Documentalista. Fundación Canaria de

Investigación Sanitaria (FUNCANIS)– Diseño de las estrategias de búsqueda y búsqueda de literatura.


Revisores externos Este informe se sometió a un proceso de revisión crítica externa por parte de los siguientes reconocidos expertos en el tema, para asegurar su calidad, precisión y validez. Las aportaciones realizadas (expuestas a continuación) que modificaban los contenidos o conclusiones iniciales del informe fueron incorporadas al documento sólo si estuvieron suficientemente argumentadas o basadas en pruebas científicas de calidad. • Isabel Andía Ortiz. Grupo Medicina Regenerativa del Instituto de

Investigaciones Biosanitarias BioCruces, Hospital Universitario Cruces, Bizkaia La Dra. Andía expresa su acuerdo con las conclusiones y recomendaciones del informe. Sugiere la incorporación de ECAs que comparen plasma rico en plaquetas frente a AH; pero no se considera por quedar fuera del objeto del informe. Sugiere que se incorpore información sobre el uso de AH-IA en la articulacion temporo-mandibular, aportando referencias bibliográficas que se evalúan e incorporan en el informe. También sugiere añadir en la discusión el algoritmo de recomendaciones de ESCEO para pacientes con artrosis de rodilla recalcitrante; pero no se considera por las limitadas evidencias en las que se apoya esta recomendación. Finalmente sugiere enfatizar la ausencia de criterios clínicos o biológicos para seleccionar subgrupos de pacientes “respondedores al AH”.Esta sugerencia también se incorpora en el informe.

• Victor Vaquerizo García. Facultativo especialista de cirugía ortopédica y traumatología del Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Madrid El Dr. Vaquerizo expresa su acuerdo con no incluir el AH-IH en la cartera de servicios del SNS en base a la evidencia científica. Sin embargo señala la conveniencia de su disponibilidad para personas con artrosis de rodilla leve o moderado, IMC < de 30-35 en tratamiento dietético, jóvenes, con limitación funcional significativa bajo criterio facultativo. Además sugiere el uso de los criterios OMERACT-OARSI para evaluar la efectividad terapéutica, considerando el porcentaje de pacientes que presentan una respuesta positiva al tratamiento con AH. Sin embargo, la ausencia de información sobre este parámetro en las comparaciones entre AH-IA y placebo, impiden su utilización en este informe.


47

Declaración de intereses

Los autores del informe y los revisores externos declaran que no tienen intereses que puedan competir con el interés primario y los objetivos de este informe e influir en su juicio profesional al respecto.


49

Alegaciones de la industria

Previamente al envío de este documento a los responsables de la Dirección de Cartera Básica de Prestaciones del SNS y Farmacia, el informe preliminar se remitió a las entidades que comercializan productos con ácido hialurónico para uso intra-articular, al objeto de hacer posible la revisión del informe y la emisión de alegaciones al mismo. Las organizaciones comerciales contactadas fueron: Viscobasic, Opko Health Europe (Pharmadiet), Prohosa, Vortrom, Bioibérica y Tedec Meiji. A continuación se expone la síntesis de las respuestas recibidas.

1.- Viscobasic: Mostró su acuerdo con los contenidos del informe, haciendo constar su valoración favorable sobre la utilidad del producto para algunos pacientes. Hace constar que asume y comprende las conclusiones a partir de la literatura científica disponible.

2.- Tedec Meiji Farma, S.A: No aporta alegaciones sobre las conclusiones y recomendaciones del informe. Efectúa aportaciones que contribuyen a revisar el contenido extraído del estudio de Bannuru et al (31), en el apartado de AH-IA frente a comparadores activos, incluido en V.I.I.I. Se incluye la referencia 39 en el apartado V.1.1.2. de “Ensayos clínicos aleatorizados” en OA de rodilla. Argumentan sobre la seguridad del producto durante 20 años de uso y aportan literatura que, sin embargo, no deshace la incertidumbre científica sobre este aspecto. Se corrige en este informe, una argumentación procedente del informe de la BC-BS (28) sobre la posible limitación de la validez de los resultados de Navarro-Sarabia et al (21) debida a la alta tasa de abandonos en el grupo de AH-IA, debido a que la muestra fue estimada para una tasa de abandonos algo superior. Sin embargo, al efectuar nuestra revisión de este artículo (no efectuada previamente por estar incluido en el informe base de BC-BS) observamos otras limitaciones relevantes a la validez de los resultados producidos por el estudio, que se incluyen en el informe. Finalmente, se corrige un error detectado en la exposición final de resultados del MA en red de Bannuru et al. (38), en la sección de “AH-IA frente a comparadores activos” del apartado V.1.1.1. Meta-análisis.


51

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EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DEL ÁCIDO HIALURÓNICO EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS DE RODILLA, CADERA Y OTRAS LOCALIZACIONES ARTICULARES 57

Anexos Tabla 1. Características de los meta-análisis incluidos en el informe de BC-BS

Meta-

análisis Período

Nº ECA / No publicados

Rango tamaño muestral por grupo

Nº inyecciones (rango)

Edad media (rango)

Mujeres (%)

Tipo de agente (nº estudios)

Duración Síntomas (rango en años)

Duración Tratamiento (semanas)

Grado KL medio (rango)

Calidad de los estudios

Miller (2013)

1987-2013

29/0 AH-IA: 2673 Salino: 2193

1-5 65 (53-72) 62 (53-73)

64 (27-92) 65 (22-100)

Hyalgan (18) Synvisc (9) Supartz (6) Orthovisc (3) Gel-one (1) Euflexxa (1)

4,5 (1,0-9,1) 4,3 (0,8-8,5)

Sin datos Sin datos

2,5 (1,9-3,0) 2,5 (1,8-3,5)

Jadad score 3º rango (2-5)

AAOS (2013)

1993-2012

14/0 Total: 3932 3-5 Sin datos Sin datos Sin datos Sin datos (5-160) Sin datos Alta: 5 Media:16 Baja: 1

Colen (2012)

1966-2011

21/0 AH-IA: 1776 Placebo:1547

3-5 Sin datos Sin datos

Sin datos Sin datos

Hyalgan (11) Synvisc (3) Artzal (3) Orthovisc (3)

Sin datos Sin datos

Sin datos Sin datos

Sin datos Sin datos

No valorada

Rutjes

(2012)

1966-2012

89/6 Total: 12.667 1-5 63 (50-72) 67 (27-100)

Sin datos (1-22) 16 (0-104) Grado 2: 44% Grado 3: 39%

Descrita como baja

Bannuru (2011)

1983-2010

54/3 Total: 7545 Sin datos (45-72) (28-100) Sin datos Sin datos 23 (4-52) Sin datos Alta: 13

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