Valentina Fernández Carina Maldini Victoria Pampillón Maximiliano Puerta Nathaly Tarigo.
Dra. Stephanie Viroga. Dra. Josefina Tarigo Departamento de ......La gran mayoría de los...
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Dra. Stephanie Viroga.Dra. Josefina Tarigo
Departamento de Farmacología y Terapéutica.
Medicamentos y Embarazo
Defectos congénitos en la población general 2-4%, menos del 1% atribuible a medicamentos
Alto consumo de medicamentos en el embarazo:datos uruguayos 96% de las embarazadas, de las cuales el 78% consume
2 o más medicamentos
Hasta un 50% de los embarazos no son planeados: riesgo teratógeno en la edad reproductiva
Gran parte de los medicamentos tienen un riesgo indeterminado
Limitantes de la evidencia en embarazadas y lactancia
Medicamentos y embarazo
Embarazo sobre los medicamentos
0 Cambios Farmacocinéticos
0 Cambios Farmacodinámicos
0 No adherencia
Medicamentos sobre el embarazo
Efectos sobre el feto:
0 Teratogenicidad
0 Alteraciones del desarrollo
0 Efectos secundarios
Contraindicaciones y precauciones en
el embarazo
Clasificaciones de riesgo
Efectos terapéuticos sobre el feto
0 Corticoides para la IMPF
0 Ácido fólico profilaxis malformaciones neurológicas
0 Indometacina en polihidramnios
0 Vitamina k profilaxis hemorragias en madres con antiepiléticos
0 Sulfato de magnesio para neuroprotección
Cambios Farmacocinéticos
Modificaciones gravídicas fisiológicas
Modificaciones parámetros fisiológicos
Cambios en los parámetros
farmacocinéticos
Según períodode la gravidez
Cambios Farmacocinéticos Cambios farmacocinéticos y su implicancia clínica:
información limitada
(Estudios en embarazadas, nuevas técnicas)
Medicamentos
¿Implicancia clínica de lo cambios farmacocinéticos de los medicamentos que no cumplen con estas características?
variable clínica claramonitorización plasmática rutinaria ancho rango terapéutico
Cambiosfarmacocinéticos no
relevantes
Absorción GI en el embarazo
Vía oral
0 disminuye motilidad intestinal
0 aumenta pH gástrico
(disminuye 40% secreción acida)
0 enlentecimiento del vaciado gástrico
No alteración clínica significativa
Vómitos
Distribución en el embarazo
Aumento del volumen plasmático
3° trimestre: aumenta volemia 50%,
gasto cardiaco 30%
aumenta flujo sanguíneo renal, pulmonar y uterino
Aumenta el volumen de distribución
sin cambios en la vida media o Cmax
Distribución en el embarazoConcentración albúmina disminuye a un 80%
Cambio en la UPP
significancia para fármacos de alta UPP y eliminación principalmente hepática
Ejemplo: concentración plasmática puede subestimar el fármaco libre
Ácido valproico: 3° trim. concentración plasmática disminuye 50% pero fracción libre solo 25%, por lo que ajustar la dosis por concentración plasmática llevaría a
una dosis demasiado alta
Metabolización en el embarazoCYP Cambio Fármacos Ajuste teórico
3 A4 Aumenta CBZ, hidrocortisona, paracetamol
aumentar dosis
2D6 Aumenta Amitriptilina, morfina, propanolol
aumentar dosisdoble en el 3°
trimestre
2C9 aumenta Fenitoína, fenobarbital, diclofenac
aumentar dosis
1 A2 disminuye Amitriptilina, paracetamol
disminuir dosis:1/3 al inicio y 2/3
en 3° trim.
2C19 disminuye Amitriptilina, propanololdisminuir dosis
No hay estudios que
apoyenCambios de dosis en el embarazo
Excreción renal en el embarazo
0 Filtrado aumenta hasta un 50 % en el 1°trimestre con disminución en el 3 trimestre
0 No se conocen los cambio en la secreción o reabsorción tubular
Fármacos excretados sin cambios por vía renal pueden requerir un ajuste de dosis entre 20-65%
Pasaje placentario
>Superficie< Grosor
IntegridadFlujo
sanguíneo
Fármaco:
<Peso molecularFracción libre
Grado de disociación
LiposolubilidadGradiente de
concentración
Placenta
Principal factor cinético determinante del riesgo fetal
Ph fetal <0,1Fármacos básicos
Fármacos y lactancia
Efectos en lactante
IdiosincráticosDosis dependientes
Concentración materna
Pasaje por la leche Acceso lactante y eliminación
Difusión pasivaLiposolubilidad
Grado ionización UPPPH
< pasaje: lactada previo a dosis del fármaco
• Fármacos sin abs oral (adrenalina)
• Prematuros:< capacidad de eliminación
% de dosis materna diaria
(gralmente < 2%)
50% de los fármacos no hay inf. De su uso en lactancia
Compatible o no con la lactancia
Efectos sobre el feto
Efectos teratógenos:
«los efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en
el momento del parto o más tardíamente» OMS
Efectos mayores: Incidencia 2-3%
incompatible con la vida, requiere cirugía mayor para corrección, produce disfunción mayor.
Efectos menores: incidencia 7-10%
Principios de la teratogénesis
0 Susceptibilidad genética
0 Fase de desarrollo de la exposición
0 Mecanismos de teratogenicidad
0 Naturaleza del agente
0 Dosis del agente
Efectos sobre el feto
0 Fases de desarrollo embrio fetales
Fases de desarrollo embrio- fetal
0 Primer trimestre: organogénesis
(malformaciones estructurales más importantes)
0 2° y 3° trimestre: crecimiento,
desarrollo funcional
anomalías morfológicas menores
Clasificaciones de Riesgo
Limitaciones:• No considera experiencia clínica• No valora frecuencia, intensidad y
tipo de los efectos• Extrapolación de estudios animales
• Poco específica
Clasificaciones de Riesgo
Categoría A Fcos. Ingeridos por gran número de emb .y mujeres en edad reproductiva sin aumento de la frecuencia de malformaciones
Categoría B Fcos tomados por n limitado de emb. O mujeres en edad reproductiva sin aumento de la frecuencia de malformaciones
Categoría C Efectos nocivos sin malformaciones, reversibles
Categoría D Fcos con aumento de malformaciones en humanos o daño irreversible
Categoría X Alto riesgo de causar daño permanente, no deberían usarse
B1
Estudios animales: no daño
B2
Estudios en animales inadecuados:carencia de mayor riesgo
B3
Estudios animales:mayor riesgo
Clasificación de riesgo no jerárquica
“Catástrofe de la talidomida”
Fármaco comercializado en 1958 y 1963
sedante y antiemético durante los tres primeros meses de embarazo.
Miles de nacimientos de bebés afectados de focomelia (anomalía congénita que se caracterizaba por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades)
No teratogenicidad
en ratas
Limitante de extrapolar resultados de animales
Birth Defects May Be Linked to High Blood Pressure, Not Use of ACE Inhibitors in Early Pregnancy
Fármacos en el embarazo:algunos ejemplos
Antieméticos
• Fármaco no aprobado por FDA• No se conoce si pasa placenta• No hay datos de eficacia y seguridad en
el embarazo
Domperidona
• Categoría B de la FDA• Uso extenso en el embarazo• Pocos estudios: retrospectivos
Metoclopramida
• Categoría B de la FDA• Número limitado de serie de casos: sin
riesgo de malformacionesOndansetrón
Antieméticos
Primer antiemético aprobado por la FDA para el embarazo (2013)
DICLEGIS® ( doxilamina + piridoxina)“… a fixed dose combination drug product of doxylaminesuccinate, an antihistamine, and pyridoxinehydrochloride, a Vitamin B6 analog, indicated for thetreatment of nausea and vomiting of pregnancy in womenwho do not respond to conservative management”
Antinflamatorios no esteroideos
Bajo riesgo de teratogenicidad
Después de la semana 20: riesgo de cierre de ductus arterioso y afectación de la
función renal fetal(todos menos aas a bajas dosis)
Abandono más allá de la semana 32 (menos AAS a bajas dosis)
Antinflamatorios no esteroideosParacetamol: categoría B de la FDA
a dosis terapéuticas por corto períodos de tiempo es seguro
Analgésico de 1° línea en el embarazo
altas dosis por tiempo prolongado: hepatotoxicidad, nefropatía
No aumenta riesgo de hemorragia al término
Baja concentración en leche materna
Ibuprofeno: categoría B (D en el 3°trim.) compatible con lactancia
Dipirona: no aprobada por la FDA, escasa evidencia
Corticoides
No mayor riesgo de malformaciones
Hidrocortisona y prednisona: Paladar hendido
Pobl. Gral. 1:1000GCC 3:1000
Placenta Metabolización corticoides Diferente grado según el corticoide
Seguros en la lactancia , no inmunosupresión neonato
Corticoides
Placenta: 11β-Hidroxiesteroid-dehydrogenasa
Corticoides Metabolitos inactivos
Cortisol y cortisona 90%
Prednisolona ampliamente inactivada
Dexametasona 54%
Betametosona 47%
Hidrocortisona inactivada
corticoides
• Corticoides mayormente inactivados en la placenta
• prednisona
Tratamiento materno
• Corticoides menormente inactivados en placenta
• Betametasona o dexametasona
Tratamiento Fetal
Inducción de la maduración pulmonar
Dexametasona 6 mgrs imcada 12 hs por 48 hs
Antiplaquetarios y anticoagulantes
AAS FDA : C, dosis completa en el 3°trim D
Uso a bajas dosis: posibles beneficios en SAFE, riesgo preeclampsia, riesgo RCIU
suspender una semana antes de anestesia epidural (riesgo sangrado)
Lactancia: uso cauteloso por efectos antiplaquetarios en RN
Clopidogrel
Categoría:B
No riesgo descrito en animales, humanos: reportes de casos
No se conoce cruze por placenta
No información en lactancia
Antiplaquetarios y anticoagulantes
Warfarina: fda X
compatible con lactancia
ENOXAPARINA (HBPM) Categoría B
Tamaño molecular: no traspasa placenta (seguridad fetal)
Lactancia: alto peso molecular escaso pasaje sumado a inactivación en tracto gastrointestinal
Inihibidores BombaProtones
Categoría FDA:
• Lanzoprazol : B
• Pantoprazol: B
• Rabeprazol: B
• Omeprazol: C Teratogenicidad en estudios en animales(Dosis decenas de veces superiores)
Evidencia a favor del uso de omeprazol
Regla de uso de fármacos durante el
embarazo
Uso de fármaco con mayor tiempo en el mercado, con mayor
información de seguridad fetal
Dentro de los IBP:OMEPRAZOL
Estudio cohorte, bases de datos800.00 nacimientos5000 expuestos a IBPpreconcepcional y 1° trimestre
odds ratio: 1.10 (IC 95%0,91-1,34
Antiepilépticos
0 Mujer epiléptica con AE : doble d e riesgo de malformaciones.
0 Mayor riesgo en poli terapia que en monoterapia
0 Beneficios de los AE :> riesgos de discontinuar tto
0 Valproato: no debe ser usado como primera línea en mujeres en edad reproductiva
Antiepilépticos: recomendaciones
0 Continuar con la medicación
0 Monoterapia en la dosis más baja requerida para alcanzar control de las crisis.
0 Evitar poli terapia (cuando haya control de las crisis)
0 Ácido fólico de manera profiláctica en dosis de 4 mg
día, para evitar defectos del tubo neural
0 Vitamina k durante el último mes de gestación para evitar hemorragias maternas y neonatales
Antibióticos en el embarazoConocimiento actual:
La gran mayoría de los antibióticos no causan grave daño para el feto si se utiliza correctamente y en las dosis adecuadas durante el embarazo.
Pero….
ningún medicamento, incluidos los antibióticos, puede ser descrito como absolutamente seguro.
Antibiotic chemotherapy during pregnancy and lactation period: aspects for consideration Arch Gynecol Obstet. 2011
Antibióticos en el embarazo
• primera línea• excepción alergias• Amoxi, ampi, penicilina: Categoría B
PENICILINAS
• Primera línea• Categoría BCEFALOSPORINAS
• Se prefiere eritromicina (B)• Azitro y clarito menor evidencia• Claritromicina categora CMACRÓLIDOS
• Considerados de segunda línea• categoría B• Metronidazol: CDC contraindica en el 1°
trim.
CLINDAMICINA
METRONIDAZOL
• Daño cartílago fetal (demostrado en animales)
• Si bien ,en reportes en humanos no defectos deberían evitarse
QUINOLONAS
(Ciprofloxacina)
Antibióticos en el embarazo
Antibióticos en el embarazo
• deberían evitarse por nefrotoxiciddady ototoxicidad
AMINO-
GLUGOSIDOs(gentamicina)
• Hepatotoxicidad embarazadas• Se unen por quelación al calcio de las
estructuras óseas y dentales del embrión y del feto
TERTRACICLINAS
(Doxicilina)
Antibióticos en la lactancia
Amino-glucósidos
si Baja absorción GI niño
Beta lactámicos si Riesgo sensibilización
Metronidazol no Altas concentraciones en leche materna
Nitrofurantoína si Evitar en deficiencia de G-6PDF
Macrólidos si Posibilidad de dis bacteriosis
tetraciclinas no Alteraciones óseas y dentales
Embarazo como población de riesgo: limitantes de la
evidenciaEmbarazada:
“huérfana terapéutica”
( se carece de adecuada información para un correcto tratamiento debido a que se las excluye de los ECC)
Embarazo como población de riesgo: limitantes de la evidencia
0 Vacío de conocimientos: eficacia, seguridad, efectividad, implicancias de los cambios farmacocinéticos
0 Fuente: reportes de casos, estudios epidemiológicos, registros de malformaciones congénitas, debate en aspectos regulatorios y éticos de incluir embarazadas en ECC, dificultades metodológicas
0 Limitantes de la clasificaciones de riesgo: (FDA) inespecíficas,resultados extrapolados de animales, no toma en cuenta experiencia clínica
“prescribing without evidence”
N de embarazadas con patologías:N pequeño
Valor estadístico?????
Balance individual
Beneficio Riesgo
Riesgo de no tratar
Algunas recomendaciones:
Evitar automedicación
Considerar que ningún medicamento es totalmente inocuo
Valoración individual: beneficio riesgo, considerando la necesidad de tratar la enf. (enf. no tratadas pueden ser mas peligrosas para el feto)
Usar los medicamentos con mayor experiencia clínica
Tener en cuenta trimestre
Evitar preparados con múltiples principios activos
Manejo multidisciplinariode la embarazada
Prescripción racional:
• Correcto diagnóstico• Opciones terapéuticas:
selección de medicamento (eficacia, seguridad, conveniencia, costos)
• Correcta prescripción: información al paciente
• seguimiento