Dr Javier San Martin

SUPLEMENTO ESPECIAL

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AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDADINFLAMATORIA INTESTINAL, CROHN Y COLITIS ULCERATIVA

Dr. Javier San MartínUruguay

INTRODUCCION

Las Enfermedades Inflamatorias Intestinales (EII) parecerían ser consecuencia de una respuestainapropiada del sistema inmunológico de la mucosa, provocado por la flora bacteriana intestinal (72).No esta claro si el sistema inmunológico se activa como resultado de un defecto intrínseco o por la estimulacióncontinua por un cambio en la barrera mucosa (2,3).

La consecuencia es un proceso inflamatorio de la mucosa y pared intestinal, diferenciándose laEnfermedad de Crohn (EC) de la Colitis Ulcerosa Crónica (CUC) en base a criterios clínicos, radiológicos,endoscópicos, histológicos y evolutivos, existiendo formas indeterminadas que pueden evolucionar a una uotra enfermedad.

Además, dentro de ellas, existe una amplia heterogeneidad, sugiriendo la existencia de subtiposbasados en hechos como localización y evolución de la enfermedad (4).

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CONCEPTOS GENÉTICOS EN EII. SIMMONS AND ORCHARD. 2001.

Los agentes terapéuticos usados son similares en ambas enfermedades, con matices según lalocalización, extensión y severidad del proceso.

Excede el alcance de la presente revisión, analizar las diferencias entre las dos enfermedades encuestión, por lo que nos limitaremos a los avances surgidos en los últimos años

Debido a las diferencias entre ambas patologías, veremos los resultados de la medicina basada enla evidencia en cuanto a las novedades de los efectos de los medicamentos por separado.

COLITIS ULCEROSA CRÓNICA

A pesar de los avances logrados en la comprensión de los mecanismos genéticos, inmunológicos einflamatorios, así como de los disparadores ambientales de la enfermedad, aún no se conoce su exactomecanismo etiopatogénico (4). A pesar de ello, se ha logrado mejorar la efectividad y reducir la toxicidadvinculada al tratamiento del empuje agudo como al de mantenimiento.

Severidad de la enfermedad Medicación Dosis diaria

Enf. Leve a Moderada

Proctitis Sup de 5-ASA 1 – 3/díaEspuma Cortic 1 – 2/día

Colitis Distal 5-ASA Enemas 1/díaEnema Hidrocort 1/díaSulfasalazina 2 – 4 g/d v/oMesalamina 2 – 4.8 g/d v/oOlsalazina 2 – 3 g/d v/o

Colitis izquierda Sulfasalazina 2 – 4 g/d v/o y Pancolitis Mesalamina 2 – 4.8 g/d v/o

Olsolazina 2 – 3 g/d v/oPrednisona 40 – 60 mg/d v/o

Enf. Activa Severa

Recibió esteroides recientes Prednisona 60 – 80 mg i/vMetilprednisolona 40 – 60 mg i/vHidrocortisona 300 mg i/vCiclosporina (falla 2 – 4 mg/k i/vCorticoide)

No esteroides recientes ACTH 120 U i/v

Megacolon Tóxico Corticoides i/vAntibióticos amplioespectro

Enfermedad crónica Azatioprina 50 mg hasta 2 mg/k v/orefractaria a Corticoides 6-Mercaptopurina 50 mg hasta 2.5 mg/k v/o

Esquema clásico:

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Tipo de Enfermedad Medicación Dosis

Proctitis Sup. 5-ASA Todas las noches o c/3 noches

Colitis distal Enemas 5-ASA Todas las noches o c/3 noches

Colitis izquierda Sulfasalazina 2 g/d v/o y Pancolitis Mesalamina 1.2 – 2.4 g/d v/o

Olsolazina 1 g/d v/oPrednisona 40 – 60 mg/d v/oEnema 5-ASAopcional

Colitis dependiente Azatioprina 50 mg hasta 2 mg/k/d v/ode Corticoides 6-Mercaptopurina 50 mg hasta 2.5 mg/k/d v/o

Metotrexate 10 – 15 mg v/o x semana

Tratamiento de Mantenimiento

AMINOSALICILATOS

Constituyen la principal herramienta en el tratamiento de la Colitis Ulcerosa Crónica leve a moderada,tanto para la inducción de la remisión de la enfermedad activa como para prevenir la recidiva (5).

El desarrollo de 5-Asa con unión sulfúrica, Balsalazida, generado por la unión con un portador inerte(aminobenzoyl-B-alanina) mejoraría la tolerancia con eficacia comparable a la sulfasalazina (6,7).

Un reciente metaanálisis de estudios farmacoquinéticos de todos los compuestos de mesalamina,mostró más similitudes que diferencias en la disponibilidad sistémica y excreción renal de dichos agentesterapéuticos (8).

En relación al tratamiento de la colitis ulcerosa distal (proctitis, colitis izquierda), ha quedado claramenteestablecida la superioridad de tratamiento tópico local mediante enemas de mesalamina (9).

Un reciente estudio mostró que dosis superiores a 3 g/día de mesalamina no mostraban mejoresresultados que las dosis habituales de 4.8 g/d en la enfermedad activa (10).

No esta claro cual sería la dosis de mantenimiento ideal (1.6 g/d de mesalamina o superior), paraevitar el empuje de la enfermedad, necesitándose nuevos trabajos controlados con ese fin, ya que losexistentes no logran aclarar la situación (11,12).

CORTICOSTEROIDES

Son las drogas de elección en la colitis ulcerosa en actividad moderada a severa o cuando ha habidofalla en el uso de los aminosalicilatos.

Su acción es anti-inflamatoria e inmunológica, con efectos sobre citokinas proinflamatorias, la funciónleucocitaria y la producción de eicosanoides (13).

Sin embargo hay un porcentaje de pacientes con enfermedad severa que no responden adecuadamenteal tratamiento con corticosteroides, siendo necesario estudios que permitan predecir quienes serán refractariosa dichos tratamientos. Hay optimismo en relación a los estudios genéticos que permitan identificar estegrupo de individuos no susceptibles a diversas terapias, incluidos los corticoides (3).

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Estos medicamentos no tienen lugar en el tratamiento de mantenimiento debido a sus efectoscolaterales.

La Budesonida, glucocorticoide que es bien absorbido en el intestino proximal y distal y con pocaacción sistémica, es rápidamente metabolizada en el hígado. Por ello se ideó una fórmula de liberacióncontrolada a nivel del ileon distal y ciego, que no logró resultados significativos (14,15).

INMUNOMODULADORES

40% de pacientes con colitis ulcerosa severa fallan en la respuesta a los corticoides intravenosos. LaCiclosporina ofrece una alternativa a la colectomía, induciendo remisión en el 50-80% a los 14 días. En ellargo plazo, dicha respuesta se mantiene en el 40-60%, debiendo recurrir a Azatioprina (AZA) o a 6-Mercaptopurina (6-MP) como tratamiento de mantenimiento (16,23). También se ha demostrado la utilidadde la Ciclosporina sola, sin corticoides (17,18). La formulación oral de Ciclosporina (Neoral) podría ser debeneficio para esta población (16,19).

La comparación de dosis de 2 mg/kg con 4 mg/kg mostró equivalencia en efectividad y seguridad (20).

Se ha establecido la utilidad de AZA y 6-MP en la colitis ulcerosa corticoide-dependiente (21). Lareaparición de actividad de la enfermedad a los 12 meses fue de 36% para los pacientes en tratamiento demantenimiento con AZA contra 59% en los pacientes con placebo (22).

Tiede logra demostrar que la AZA actuaría mediante la inducción de apoptosis de los Linfocitos T-CD4, lo quemerece mayor investigación (24).

AGENTES BIOLÓGICOS

Estarían indicados en aquellos pacientes con enfermedad severa, corticoide resistentes, aunque noestán aprobados para su uso en la colitis ulcerosa.

Actúan mediante la inhibición de factores proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral (TNF),e interleukinas (25,26).

Más experiencia e investigación es necesaria en la evaluación de estos agentes en la colitis ulcerosa,entre los que se encuentran:

1. CDP571. Anticuerpo monoclonal humanizado de Inmunoglobulina G4 (27), que actúa sobre los TNF-alfa.

2. RDP58. Decapéptido antiinflamatorio que bloquea la producción de TNF e inhibe la producción deinterferón (IFN) e Interleukinas (IL) 2 y 12 (25,28).

3. Natalizumab. Anticuerpo monoclonal que actúa sobre la adhesión de los leucocitos impidiendo elpasaje de células inflamatorias hacia los tejidos afectados en los pacientes con EII (29).

4. MLN-02. Acción similar al anterior (30).

5. Daclizumab. Anticuerpo monoclonal humanizado de Inmunoglobulina G1, contra IL-2R-alfa (31).

6. Basiliximab. Anticuerpo monoclonal contra IL-2R (32).

7. Visilizumab (HuM291). Un anticuerpo monoclonal de ratón, específico contra el complejo CD3 de losLinfocitos T, actuando como un potente inmunosupresor (33).

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8. Interferón-alfa-2a, IFN pegilado-alfa-2b, IFN-beta-1a. (34-37).

9. Factores de crecimiento. Factores de crecimiento epidérmico y crecimiento de keratinocitos queregulan la integridad de la mucosa colónica y mantiene su función de barrera (38). Tanto KGF-1(factor-7 de crecimiento fibroblástico) como KGF-2 (repifermin, factor-10 de crecimiento fibroblástico),han sido probados con resultados promisorios (39,40).

ACIDO URSODESOXICÓLICO

Hay datos de efecto protector contra el cáncer de colon por el ácido ursodesoxicólico en pacientescon colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria (41,42).

Pouchitis

La inflamación del reservorio ileal, en los pacientes sometidos a resección es un hecho que ocurre enhasta el 50% de los casos (43).

Las bacterias intestinales normales, no patógenas, inducen y perpetúan la inflamación crónica intestinal,en individuos genéticamente susceptibles con defectos de inmuno-regulación, clearence bacteriano o de lafunción de la barrera mucosa. Alterando la composición y disminuyendo la capacidad de adherencia oinvasión de la mucosa, por las bacterias comensales con antibióticos o probióticos, se podría prevenir ytratar a la EC, pouchitis y posiblemente la CUC, pero no se han logrado tratamientos óptimos (44).

ENFERMEDAD DE CROHN

La Enfermedad de Crohn (EC) es una condición inflamatoria, de origen desconocido, que puedeafectar cualquier porción del aparato digestivo, desde la boca hasta el área perianal.

Se trata de una inflamación transmural, lo que junto con la variabilidad de distribución de órganos,le otorga una variabilidad de presentaciones clínicas, las que deberán ser analizadas por separado paradecidir sobre el adecuado tratamiento.

Debido a lo heterogéneo de la enfermedad y las opciones para combinar tratamientos, parece difícillograr un número suficiente de trabajos controlados que permitan guiar el tratamiento en cada una de lascircunstancias clínicas.

El esquema siguiente permite apreciar las drogas disponibles y las circunstancias de su uso en la EC:

Droga Leve-Moderada Refractaria Fístula Severa Mantenim.

Sulfasalazina SI ¿SI? NO NO ¿SI?Mesalamina ¿SI? ¿SI? NO NO ¿SI?Antibióticos ¿SI? ¿SI? ¿SI? NO ¿SI?Corticoides orales SI SI NO NO NOCorticoides i/v NO SI NO SI NOAZA/6MP NO SI SI NO SIMetotrexate NO SI NO NO SICiclosporina NO NO ¿SI? ¿SI? NOInfliximab NO SI SI ¿SI? ¿SI?Cirugía NO SI SI SI NO

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El uso de la sulfasalazina o mesalamina en la EC ha tenido resultados contradictorios (67, 68,69).Debido a que la mesalamina parece actuar en forma tópica, sería ideal obtener la máxima concentración dela droga en los sectores afectados por la enfermedad. Los diversos sistemas de liberación de las moléculasde mesalamina, la dosis de la misma, así como las diversas formas evolutivas y localizaciones de la EC,pueden ocultar la eficacia de la mesalamina (70). Prantera demostró que la mesalamina en su fórmulamicrogranular, parece ser tan efectiva como la dosis estándar de corticoides en el tratamiento de la EC levea moderada (70). La presentación de microgránulos cubiertos por una capa de celulosa (Pentasa), permite laliberación de la droga a lo largo de todo el intestino delgado y colon (71).

Los Corticosteroides (Prednisona o Budesonida de liberación ileal) mostraron un efecto superior alplacebo, sulfasalazina o mesalamina en la inducción de la remisión de la enfermedad activa, de leve amoderada intensidad (45,46,47,48).

En pacientes con enfermedad ileal y de colon derecho, es preferible el uso de Budesonida al dePrednisona debido a los menores efectos colaterales (53).

Un grupo de pacientes en tratamiento con corticoides puede presentar importantes eventos adversos(Intolerancia), no responder a los mismos (Resistentes) o sufrir un rebrote de la enfermedad al suprimirlos odisminuir la dosis (Dependientes). Para estos individuos, muy poco podía ofrecérsele sin ser la cirugía, hastala reciente aparición de los agentes biológicos.

Varios trabajos controlados han demostrado la eficacia del tratamiento con estos agentes, siendo elInfliximab sobre el que hay más experiencia.

El Infliximab se encuentra actualmente disponible para el tratamiento de pacientes con EC activa,moderada a severa y de aquellos con enfermedad fistulizante, que no han respondido adecuadamente altratamiento convencional.

Esta droga, un anticuerpo monoclonal IgG1, neutraliza la actividad biológica del factor de necrosistumoral-alfa (TNF) por inhibición de su unión con sus receptores, involucrando la destrucción de las célulasefectoras por mecanismo de apoptosis (49). El tratamiento disminuye marcadamente la actividad endoscópicae histológica de la EC (49,50). A la dosis de 5 mg/kg de peso, en forma intravenosa, tiene una vida media deaproximadamente 10 días y no se acumula cuando se administra en tres dosis: cero, dos y ocho semanas.

Targan (51) mostró una diferencia significativa en la respuesta cuando se le comparó con placebo adosis de 5, 10 y 20 mg/kg (81, 50 y 64% respectivamente, contra 17% del placebo).

También Rutgeerts (52) demostró la eficacia en la remisión y mantenimiento de la misma en 73pacientes con EC que no habían respondido al tratamiento convencional.

Trabajos de grupos de la Clínica Mayo (54), Universidad de Chicago (55) y de Boston (56), evaluaronpositivamente la acción de la droga en pacientes con EC fistulizante.

Se han descrito una serie de efectos adversos secundarios al uso de Infliximab. Los más preocupantesson complicaciones infecciosas, trastornos autoinmunes y el riesgo teórico de desarrollar cáncer o linfoma(57).

Se comprobaron infecciones relacionadas con el tratamiento con Infliximab en 4% (58). Se destacanla aparición de sepsis, tuberculosis, histoplasmosis, aspergiliosis (65,66).

Diversos estudios muestran presencia de anticuerpos contra la droga en 13 al 68% de los pacientes,lo que puede asociarse con una disminución de la efectividad de la misma (59,60,61). La administraciónprevia o concomitante de corticoides, azatioprina o 6-mercatopurina parece reducir la frecuencia de formaciónde anticuerpos (61).

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Las reacciones a la infusión de Infliximab incluyen la presencia de urticaria, disnea o hipotensión yocurren en el 17% de los pacientes, comparado con 7% de los tratados con placebo (62).

Se ha descrito la formación de autoanticuerpos (34-50% de anticuerpos antinucleares y 9% deanticuerpos anti ADN) (62,63).

También se ha asociado el uso de Infliximab con la aparición de enfermedades malignas: cáncer depulmón, Linfoma Hodgkin y no Hodgkin, cáncer de piel (57,64). Sin embargo, debido a la frecuente asociacióncon otros medicamentos y la baja incidencia de estas complicaciones, es difícil poder vincularlas con laadministración de Infliximab, necesitándose más experiencia para sacar conclusiones firmes.

Otros agentes biológicos han sido menos estudiados y sus resultados pueden ser comparados conlos del Infliximab o necesitan más trabajos que los avalen (25,27-40)

Las drogas inmunomoduladoras constituyen la primera alternativa ante el fracaso de los corticoidesy 5-ASA en el tratamiento de la EC. Las más estudiadas han sido la Azatioprina y su metabolito, 6-Mercatopurina.El mecanismo de acción, responsable del efecto terapéutico de estas drogas no se conoce con precisión,siendo la supresión de células T uno de ellos, lo que explicaría también el largo plazo para lograr el efectodeseado (72). Los estudios clínicos han mostrado que estas drogas son eficaces en el tratamiento de la EC,permitiendo una gradual disminución de la dosis de corticoides, prolongando la remisión de la enfermedad(73,74). El comienzo del efecto toma varias semanas, por lo que nos son drogas útiles para el control de laenfermedad en su etapa aguda, debiendo indicarse cuando se planifica un tratamiento prolongado. Elconsenso es su indicación luego de seis semanas de corticoides sin una respuesta satisfactoria, a dosis de50 mg/día, con un máximo de 2.5 mg/k (AZA) y 1.5 mg/k (6-MP). Se ha detectado asociación de un genmutante que determina una disminución de la enzima tiopurina-metiltransferasa, en pacientes que hansufrido una depresión medular como consecuencia del uso de AZA (76). La identificación de estos mutantes,previo al tratamiento con AZA podría disminuir dicha complicación.

El Metotrexate puede utilizarse en el paciente sintomático, a la dosis de 25 mg s/c semanal, y de 15mg semanal como mantenimiento de la remisión, en los pacientes que respondieron a la droga (75). Sedesconoce si el metotrexate es efectivo como droga de mantenimiento en pacientes que entraron en remisióncon otra droga o cirugía. Su efectividad ha sido puesta de manifiesto en varios trabajos (77,78). Las reaccionesadversas incluyen nausea, infecciones oportunísticas, alteración de las enzimas hepáticas, depresión medulary neumonitis intersticial. El uso prolongado del Mtx se asocia con hepatotoxicidad, lo que depende de ladosis y duración del tratamiento (79).

La respuesta a la Ciclosporina intravenosa en pacientes con EC activa es muy variable. Su forma orales inefectiva para el mantenimiento de la remisión y no es efectiva en la prevención de la reaparición de laenfermedad luego de resección quirúrgica. Por lo tanto, ante la existencia de alternativas disponibles para eltratamiento de la enfermedad refractaria, debe evitarse el uso de esta droga (80).

El Tacrolimus (FK506) es un inmunomodulador que posee un mecanismo de acción similar al de laciclosporina pero con mejor absorción oral. Su uso se ha limitado a la enfermedad resistente a otros tratamientos,enfermedad fistulizante y al pioderma gangrenoso. Su forma de acción es a través de la inhibición de lacalcineurina y de la expresión de interleukina-2 (81,82), y los resultados son promisorios pero no concluyentes,siendo necesario nuevos trabajos multicéntricos que clarifiquen el rol de esta droga en la EC. Persisten pordilucidar la dosis ideal, duración del tratamiento, cuando comenzar con el mismo y como hacer el seguimiento,de una droga que posee efectos secundarios como nefrotoxicidad, hiperkalemia, diarrea y nausea, rushcutáneo, cefaleas, temblores, parestesias e insomnio (83, 84).

Los Probióticos son microorganismos viables con actividad fisiológica o terapéutica beneficiosa. Suuso en las EII se fundamenta en la teoría de ser causadas por una respuesta inmunológica agresiva abacterias comensales, en individuos genéticamente susceptibles (72,86). Aunque la actual evidencia clínicaes débil, la manipulación terapéutica de la microecología luminal presenta un gran potencial como unaaproximación fisiológica, no tóxica, al tratamiento y mantenimiento de la remisión de la EEI, y previniendo laaparición de la misma en pacientes de alto riesgo (87,88). En este sentido, la determinación genética,

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identificada por lo estudios correspondientes, permitirá seleccionar a la población susceptible de beneficiarsecon este tratamiento. Su mecanismo de acción sería mediante la Inhibición de bacterias entéricas patogénica(disminución del pH luminal, secreción de proteínas bactericidas), Mejora de la función de la barrera mucosa(producción de ácidos grasos de cadena corta, aumento de la producción de mucus), Alteración de lainmunoregulación (inducción de IL-10, estimulación de la producción de IG-A secretora, disminución de laexpresión del factor de necrosis tumoral).

Se ha estudiado el efecto beneficioso de las Hormonas de Crecimiento, basados en su acción tróficasobre las células epiteliales, promoviendo la integridad y la renovación celular, sobre las célulasmesenquimáticas, promoviendo la cicatrización de heridas y sobre las células de inmunidad intestinal modulandola inflamación. El efecto trófico benéfico de las hormonas y factores de crecimiento deben sopesarse con lasposibles complicaciones que incluyen el riesgo de tumores intestinales y fibrosis si se suministran en exceso(89).

La Cirugía ocupa un destacado lugar en el tratamiento de las EEI, desde el momento en que entreel 30 y 40% los pacientes portadores de CUC necesitarán algún tipo de intervención quirúrgica a lo largo dela evolución de la enfermedad, y en el caso de colectomía total, la misma cura la enfermedad. Esa cifra seeleva a 70 y 80% cuando nos referimos a la EC. Múltiples controversias están planteadas en el manejoquirúrgico, las que se centran fundamentalmente en el procedimiento de reservorio ileal, mientras que losprincipales avances están referidos a la cirugía mínimamente invasiva. La cirugía laparoscópica del colon yrealización del reservorio por esta metodología ha mostrado que puede ser beneficiosa cuando se la comparacon la realizada por cirugía convencional (90,91,92).

Conclusiones:

El arsenal terapéutico de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales ha mejorado en los últimosaños, apareciendo nuevas drogas y mejorado las existentes en cuanto a aplicaciones y dosificaciones.

Esto abre nuevas perspectivas en el tratamiento de un trastorno tan complejo, estando cifradas lasesperanzas en lograr medicamentos de uso oral con mínimos efectos colaterales.

El futuro parecería ir hacia el desarrollo de anticuerpos y pequeñas moléculas, siendo la genética yla farmacología las áreas en que veremos los mayores avances.

La mayor esperanza de alterar la insidiosa progresión de la EII estaría en el uso concomitante deantibióticos, probióticos, y/o prebióticos, en combinación con inmunosupresores que bloqueen la respuestainmune patológica, factor de crecimiento que acelere la curación de la mucosa optimizando la función de labarrera mucosa, y factor de estimulación de colonias granulocito-macrófago que potencie la batalla contralas bacterias.

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Dr Javier San Martin

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