Dr. alejandro díaz bernier manejo de la dm2 de la fisiologia a la practica 09 sept 2014
46
Tema Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología ala practica Dr. Alejandro Díaz Bernier Médico Diabetólogo Universidad libre de Colombia - Escuela de Graduados - S.A.D. Delegado ALAD de Colombia 2013-2016 Presidente Sociedad Latinoamericana de Aterosclerosis (SOLAT) – 2013-2015 Ex - Presidente Federación Diabetologica Colombina (FDC) 2010/2012 Director Centro de Diabetología – Barranquilla - Colombia
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Tema
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2:
De la Fisiología ala practica
Dr. Alejandro Díaz Bernier
Médico Diabetólogo
Universidad libre de Colombia - Escuela de Graduados - S.A.D.
Delegado ALAD de Colombia 2013-2016
Presidente Sociedad Latinoamericana de Aterosclerosis (SOLAT) – 2013-2015
Ex - Presidente Federación Diabetologica Colombina (FDC) 2010/2012
Director Centro de Diabetología – Barranquilla - Colombia
Factores primarios que:
Predisponentes
Genes
Bajo peso al nacer o Sobrepeso
Factores terciarios que:
Aceleran la IR y Disfunción de las
celulas β:
Glucotoxicidad
Lipotoxixicdad
Factores secundarios que:
Precipitantes:
La obesdad
El sedentarismo
La edad
El cigarrillo
Trstornos del sueño
Otros ...
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo 2Un trastorno Heterogeneo
140
100
60
20
400
300
200
100
300
250
200
150
100
OBESO + DM2
BAJA INSULINA
NORMAL OBESO + DM2
ALTA INSULINA
OB-IGT
OBESODeFronzo & Felber
Diabetes 37:667-687, 1988
Metabolism 39:1068-75, 1990
Insu
lin
a P
las
máti
ca
Pro
med
io d
el
PT
GO
uU
/mL
Glu
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Pla
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/dL
Ca
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n d
e G
luc
os
a
me
dia
da
po
r In
su
lin
a
(mg
/kg
/min
)
5/41Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo 2Un trastorno Heterogeneo
Adaptado de: Ramio-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care 1999;26:771–789
1. UKPDS Group. Diabetologia 1991;34:877–890
2. Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998;40(Suppl):S21–S25
3. Kendall DM et al. Am J Med. 2009;122(6A):S37-S50
Deterioro de la
Tolerancia a la glucosa
Diabetes
conocida
Diabetes no
diagnosticada
Resistencia a la insulina
Secreción de insulina
Glucosa postprandial
Glucosa en ayunas
Años
Complicaciones micro vasculares
Complicaciones macro vasculares
Efecto Incretina
Función de la célula β
90-95 %
GEN
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo 2Curso Natural y Etiopatogenia
Tres actores:
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Histiria
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Producción hepática
de glucosaCaptación de
glucosa 80%
Reducida/alterada secreción de insulina
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Tres actores
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Reducida/alterada secreción de insulina
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Tres actores
Geneticos(TCF 7L2)
Lipotoxicidad
AGL
Glucotoxicidad
Falla de la celula β
Edad
Depositos de Amylin (IAPP)
Insulino Resistencia
Efecto
Incretina
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Falla o Disfunción de la Celula β
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Tres actores:Reducida/alterada secreción de insulina
Time (minutes)
1st Phase 2nd Phase
i.v. Glucose
Diabetes
Normal glucose tolerance
-5-10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 10095
Insu
lin
Secre
tio
nInteraaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2
Un trastorno Heterogeneo: Falla o Disfunción de la Celula β
Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
DM 2
DM 2
Normal
Normal
IFG
IFG
FP
G
(mg
/dl)
ß-c
ell V
olu
me
(%)
4
3
2
1
0
250
200
150
100
50
p<0.01
p<0.001
p<0.01)p<0.001)
Glucemia en ayuno (FPG) y el volumen relativo de células Beta en obesos con :
Normales - Pre diabetes (IFG) y con DM 2
Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Producción hepática
de glucosa
Producción endógena
inapropiada glucosa
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Tres Actores
Basal
PH
G
(mg
/kg
• m
in)
GPA (mg/dL)
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
100 200 300
r=0.85
P<0.001
Control – n;72
T2DM – n: 77
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Tres Actores
PHG y su relación con GPA en pacientes Diabéticos Tipo 2 pos estudio
>140
DeFronzo R. Diabetes. 1988;37:667-687
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Producción hepática de
glucosaCaptación de
glucosa
Alteración en la utilización de
glucosa mediada por insulina
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Tres Actores
DM 2
To
tal
de c
ap
tació
n d
e g
luco
sa
Mu
scu
lar
(mg
/kg
•min
)
CON0
7
6
5
4
3
2
1
0
To
tal d
e c
ap
tació
n d
e g
luco
sa h
ep
atic
s
(mg
/kg
leg
wt p
er m
in)
Time (Minutes)
1801401006040
12
8
4
0
Controls
Diabetics
* ****
**
** **
** * *
**
p<0.01
p<0.05**
*
La captación muscular de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2
Nuevos actores en el Tratamiento dela DM2
DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985
Multiples actores:
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo:
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Islote células α
Secreción de
glucagón
Disfunción
neurotransmisores
Reabsorción de
glucosa
Efecto de Incretina
Producción hepática de
glucosaCaptación de
glucosa
Lipolisis
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Multiples Actores
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Producción hepática de
glucosa
Lipolisis: AGL
Captación de
glucosa
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Cuarto Actor
Ácidos grasos libres elevados deterioran la función Célula β
*Percent difference between lipid infusion and saline infusion
in subjects with family history of T2DM.
Kashyap S, et al. Diabetes. 2003;52:2461-2474.
75
25
-60
-35
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
Δ C-peptide
Concentration (%)*
Primera face Segunda Face
Hyperglycemic Clamp Procedure in NGT Individuals With Positive
Family History of T2DM
P<0.001 P<0.04
Control
Familiar de DM2l
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Cuarto Actor
Receptor de insulina
Insulina
Fosforilación
de Tirosina
ATP
IRSp85p110GLUT-4 mRNA X
RESISTENCIA A LA INSULINA (IR)
Dresner A et al J Clin Invest 1999,103:253-259
Cline GW et al N Engl J Med 1999,341:240-246
Tejido Adiposo Disfuncional e Insulino Resistencia (IR)
La grasa Intra-abdominal es Diabetogénica
PKC - 0
↑↑DAGFAcil-Coa
(-)Fosforilacion en
Serina ↑
↑ ↑AGL
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Cuarto Actor
FACoA FACoA
Gluconeogenesis Glucose Utilization
Lipolysis
Plasma FFA
HGP HGP
Papel de los ácidos grasos libres de hiperglucemia
Muscle Liver
FACoA=FFA-derived long-chain acyl-CoA esters.
Boden G. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111:241-248.
IncreasedLipolysis
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Cuarto Actor
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Producción hepática de
glucosa
Lipolisis
Captación de
glucosa
Efecto de Incretina
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Quinto Actor - Esencial
GLP-1 y GIP activos
Liberación de hormonas
intestinales incretinas
Páncreas
INCRETINAS:
GLP-1: Péptido 1 como Glucagon
GIP: Péptido Inhibitorio Gástrico
ó Péptido Insulinotrópico Gástrico
Célula-β
Célula-α
Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–
372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
Como las Incretinas regulan la homeostasis
de la glucosa y su efecto
sobre la función de las células α y β de los islotes
Tracto GI
Ingestion de
alimentos
Glucagón de células alfa
(GLP-1)
Dependiente de glucosa
↑ insulina
↓↓ glucagón
con ↓↓
de glucosa hepática
Dependiente de glucosa
Insulina de células beta
(GLP-1 y GIP)
↑↑ captación
periférica
de glucosa
Control de
glucosa
en sangre Pre y Pos
Prandial
Efecto: GLP-1
• ↓ Vaciamiento Gástrico
• ↓ Ingesta
Saciedad y
plenitud
Fisiología de las Incretinas
Nauck M, et al. Diabetologia 1986;29:46–52.
p=nd
n=nd
Tiempo (min)
Controles sanos
0
–10
10
15
20
Glu
co
sa p
lasm
a
ven
oso
(m
mo
l/L
)
5
60 120 180–5
0
40
60
80
Insu
lin
a (
mU
/L)
20
–10 60 120 180–5
** * * * *
*
Efecto Incretina normal
DM2
Tiempo (min)
0
10
15
20
Glu
co
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lasm
a
ven
oso
(m
mo
l/L
)
5
–10 60 120 180–5
0
40
60
80
Insu
lin
a (
mU
/L)
20
–10 60 120 180–5
* **
Defecto Incretina : Disminuido
Glucosa oral Glucosa por vía intravenosa isoglucémico
El efecto Incretina está disminuido en DM2
Postprandial GLP-1 Levels are Decreased in
Patients with IGT and T2DM
Glucose-dependent Insulinotrophic Polypeptide
(GIP) Levels Are Increased
In T2DM
Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001
20
15
10
5
0
0 60 120 180 240
Time (min)
GL
P-1
(p
mo
l/l)
* * * * ** *
*
NGT
T2DM
IGT
MEAL
2100 120
40
0
80
GIP
(p
mo
l/l)
T2DM
CON
*
Time (min)
Jones IR et al, Diabetologia 32:668-677, 1989
P<0.01 P<0.05-0.01***
Respuestas del GLP1 Y el GIP en DM 2
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Quinto Actor - Esencial
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
350300250200150100
50
25
20
15
10
5
Glucosa (mg/dL) Insulina (pmol/L) Glucagón (pmol/L)315270225180135
9045
INFUSIÓN GLP-1 VS. PLACEBO
Nauck MA, et al. Diabetologia 1993; 36: 741-744
Incretinas GLP-1 en Diabetes Mellitus Tipo 2
Con hiperglucemia:• El GLP-1 estimuló la insulina: Glucemia
•Suprimió al glucagón: PHG y Glucemia
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Quinto Actor - Esencial
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Producción hepática de
glucosa
Lipolisis - AGL
Captación de
glucosa
Efecto de Incretina
Islote células α
Secreción de
glucagón
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Sexto Actor
P<0.05
Clark A, et al. Diabetes Res. 1988;9:151-159.
En Diabetes Tipo 2 mayor el área de Células
Estudio pos mortem
-Cell
Islet Area
(%)
(n=10) (n=15)
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Sexto Actor
360
330
300
270
240
110
80
Glucosa (mg%)
Comida
DM2 - n=12
Normales - n=11
120
90
60
30
0
Insulina(μ/ml) Insulina retardada
/depresión respuesta
-60 0 60 120 180 240
140
130
120
110
100
90
Glucagón(μIμ/ml)
(minutos)
No supresión de glucagón
p=nd
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Sexto Actor
La dinámica de la insulina y el glucagón en respuesta a las comidas
son anormales en la DM2
Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Producción hepática de
glucosa
Lipolisis -AGL
Captación de
glucosa
Efecto de Incretina
Islote células α
Secreción de
glucagón
Reabsorción de
glucosa
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Septimo Actor
SGLT1
SGLT 2 – 90%
(180 Litros/día) (900 mg/L) = 162 g/día
10%
90%
Glucose
No glucosa
S1
S3
Manejo o mantenimiento renal de la glucosa; Trasportador Na/glucosa SGLT2
Endocr Pract. 2008;14:782-790
J Intern Med. 2007;261:32-43.
Mantiene glucosa
en pasma:
102 mg/dl
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Septimo Actor
GLUT2 AMG Uptake
NGT T2DM NGT T2DM
AMG=methyl--D-[U14C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.
Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.
SGLT2
NGT T2DM0
2
6
8
0
500
1000
1500
2000
No
rmalized
Glu
co
se
Tra
ns
po
rter
Levels
CP
M
Existe un aumento en la actividad de las proteínas
sodiogluco transportadoras en pacientes DM2
P<0.05
4
P<0.05
P<0.05
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Septimo Actor
Reabsorción renal de glucosa en la Diabetes Tipo 2
El cotransportador Sodio-Glucosa 2(SGLT2) desempeña un importante
papel en la reabsorción de glucosa renal en el túbulo proximal
La reabsorción renal de glucosa se incrementa en la diabetes tipo 2
La inhibición selectiva de SGLT2 aumenta la excreción de glucosa
urinaria, la reducción de la glucosa en sangre
Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.
Manejo o mantenimiento renal de la glucosa
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: SEptimo Actor
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Producción hepática de
glucosa
Lipolisis – AGL
Captación de
glucosa
Efecto de Incretina
Islote células α
Secreción de
glucagón
Reabsorción de
glucosa
Disfunción
neurotransmisores
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Optavo Actor
Matsuda & DeFronzo, Diabetes 48:1801-06, 1999
Lower Posterior Hypothalamus
Ma
gn
itu
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es
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0
4
8
Obese Lean
P<0.01
0
4
8
Obese Lean
P<0.0112
Función hipotalámica alterada en respuesta a la ingestión de glucosa
humanos obesos: Hambre - Saciedad
33/41Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo: Optavo Actor
Reflexión … Final
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2Un trastorno Heterogeneo:
1. Debe estar basado en las anomalías patogénicas conocidas, y no
sólo en la reducción de la HbA1c
2. Se requieren múltiples fármacos en combinación para corregir varios
defectos pato fisiológicos
3. Debe iniciarse temprano en la historia natural de la diabetes tipo 2, si
es progresiva disfunción de las células debe prevenirse
El tratamiento de la Diabetes Tipo 2
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica
Sistema nervioso central
Ingesta de alimentos y saciedad
Regulación hormonal
Tejidos periféricos blanco
Recaptación y utilización de glucosa
Hígado - gluconeogénesis
Páncreas
Células: secreción de insulina
Células: secreción de glucagón
Sistema digestivo
Absorción de glucosa
Incretinas
Lin Y & SunZ. J Endocrinol 2010;204(1):1–11; Flint A, et al. J Clin Invest 1998;101(3):515–20;
El tratamiento de la Diabetes Tipo 2
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica
Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. Clin Therapeut 2011;33(4):408-24.
Islote células α
Secreción de
glucagón
Disfunción
neurotransmisores
Reabsorción de
glucosa
Efecto de Incretina
Producción hepática
de glucosaCaptación de
glucosa
Lipolisis
Insulinas
SU
Inhibidores DPP-4
Análogos GLP-1
Inhibidores DPP-4
Amilina
Metformina
Pioglitazona
Análogos GLP-1
Inhibidores DPP-4 Pioglitazona
Inhibidor
Cotransportador
Na/Glucosa Tipo
2SGLT2
Metformina
Pioglitazona
Agonista GLP-1
Locarserina
Fentermina/Topir
amato
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica
Todas las actuales Guías:
Respaldan de la fisiología a la practica
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica
1. Eficacia
2. Seguridad
3. Precio
4. Características del paciente
Condiciones para escoger el Hipoglucemiante adecuado
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica
Diabetes & Metabolism 37 (2011) S27-S38
Guías Europeas para Diabéticos en edad avanzada: > 60 años - 2011
OCTUBR 2011
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica
Guías AACE - 2013
Endocrine Practice Vol 19 (Suppl 2) March /April 2013
MARZO 2013
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica
Todas las actuales Guías respaldan de la fisiología a la practica
Recomendaciones ALAD – Noviembre 2013NOVIEM-BRE 2013
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica
Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014
Recomendaciones ADA - 2014ENERO
2014
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica
Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.
Weight
Management
Type 2
Diabetes
Multiple
Defects in Type 2
Diabetes
Adverse Effects
of Therapy
Hyperglycemia
Necesidades no satisfechas en el Cuidado de la Diabetes
CVD Risk
(Lipid and
Hypertension
Control)
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica
CEL. 3215387909 Gracias …
Dr. Alejandro Díaz Bernier
MD Diabetologo
