Doxorubicina.C.R
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Dr. Luis M. Zetina Toaché Oncomédica. Multimédica Guatemala
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CONFERENCIADOXO LIPOSOMAL
• ANTRACICLINAS .DROGAS CITOSTATICAS (NUESTRAS VIEJAS ALIADAS)
• PROBLEMAS EN LA FORMA ESTÁNDAR DE APLICACIÓN
• SISTEMAS DE TRASPORTE DE DROGAS (DRUG DELIVERY SYSTEMS- DDS)
• SUBSTANCIAS COLOIDES ( LIPOSOMAS)
• CLASIFICACION DE LIPOSOMAS
• VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LIPÒSOMAS
• INDICACIONES ACTUALES DE DOXO LIPOSOMAL
DOXO LIPOSOMAL
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DoxorubicinaMetoxi PoliEtilen Glicolisada
hidroxildaunorubicina
DOXO LIPOSOMAL
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Antraciclinas -AntibioticosInhibidores de Topo IIa
•Derivado de Streptomices Peucetius. Castel Monte.•Descubierta Italia, 60´s.•Dauno (tribu romana)•Adria (mar adriatico)•Aprobada FDA.1974
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Doxorubicina
Ventajas• Efectiva• Conocida• Amplio espectro Anti-tumoral• Precio
Desventajas• Nauseas• Vómitos• Alopecia• Vesicante• Hepatotoxicidad• Mielotoxicidad• Cardiotoxicidad• Pobre difusión
tisular
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Administración de medicamentos
• Pobre bio-disponibilidad de las drogas terapéuticas adentro de las células cancerosas
• Alta toxicidad para tejidos normales que limita
las dosis máximas de las drogas.
Problemas tradicionales
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Cardiotoxicidad
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Micro ambiente tumoral
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Administración de Citostaticos(nuestro sueño)
• Obtener exposición preferencial a células cancerosas mas que a células normales que son sensibles a toxicidad
• Exposición optima terapéutica a los medicamentos en duración y concentración (AUC)
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Drug Delivery Systems
• Entregar droga en el sitio de acción (terapia dirigida)
• Evitar fluctuación niveles plasmáticos (liberación controlada)• Liberación lenta y tisular• Evitar barreras celulares,
degradación enzimática o captación por SRE
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Sistemas de transporte drogas tradicionalesDrug Delivery Systems (DDS)
DROGA LIBRE Compartimiento central
Compartimiento tisular
Dispositivo DDS
• Oral/Bucal rápida disolución y liberación controlado• Parche transdermico• IM / SC Depot• Formulas por inhalación• Bombas de infusión• Bombas implantables
Designadas para controlarTasa de influjo al compartimiento central
Determinadas para controlarTasa de unión en el compartimiento tisular
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Historia de liposomas
• Producidos (1961) en Inglaterra x Hematólogo Alec Bangham mientras
estudiaba fcts. de coagulación .
• Descubrió que cuando los fosfolipidos se combinan con H2O inmediatamente forman
esferas.
• Debido al hecho de que cada cabeza molecular es hidrofilica o hidrofobica.
(anfilica)
• Medicamentos hidrosolubles addicionados al H2O son atrapados adentro de las
cabezas hidrofobicas;
• Drogas liposolubles se incorporan en las capas fosfolipidicas
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Liposomas Sistemas Coloidales
Liposomas Sistemas Coloidales
Sistemas menores a 1µm o nanómetro ( del griego Kolas: que puede pegarse) (difunde y dializan lentamente) Emulsiones: Partículas: 1. Nano partículas2. Micro partículas3. Liposomas4. Niosomas
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Que es un liposoma?Que es un liposoma?
• Es una estructura vesicular tipo coloidal , anfifilicas
• No toxica, < 100 nM• Formada por bicapas o
mas de lípidos en compartimiento acuoso
• Tipo de sistema de entrega de drogas (DDS)
• Inicialmente limitación por vida media corta
• Usados como plataforma para conjugar ligandos multivalentes.
Bangham A. D., Standish M. M., and Watkins J. C., J. Mol. Biol., 1965;13:238-252.
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Utilidad de sistemas Coloidales(Liposomas)
• Protección del fármaco (Enzimas y SER).• Reducción de efectos secundarios.• Reducción del efecto del primer paso.• Capacidad de mantenerse en circulación.• Especificidad de acción (células o tejidos
blanco).• La velocidad de liberación del fármaco puede
ser optimizada en función de los requerimientos farmacológicos y farmacocinéticas.
Bangham ADJ Mol Bio 1965, 13:236
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LiposomasDeterminates de vida media
• Tamaño del Liposomas (A mayor tamaño mas rápida depuración serica y mayor acumulación esplénica)
• Rigidez de membrana lipídica (Correlación con depuración lenta )
• Carga de liposomas (carga neta determina la adherencia electrostática de proteínas y los tiempos de depuración y la interacción con células y tejidos)
•Arquitectura de superficie Liposomal (modificacion por polyethylene glycol (PEG) resulta en largo tiempo de circulacion produciendo barrera esterica evitando contacto con SRE
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LiposomasLiberacion de su contenido
Ocurren en el intersticio tumoral Después de captación celular
Acumulación en compartimiento sub celularAumentando biodisponibilidad.
PH INTERSTICIAL
( USANDO POLIPEPTIDOS SENSIBLES AL PH EN LA BI CAPA DE LIPIDOS)
ENZIMATICO
( METALO PROTEASAS DE MATRIX))
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Liposomas pegilados con doxorubicina
• Formada por colesterol y fosfatidilcolina• 1-15 moléculas de doxorubicina por liposoma• Vida media 2-3 días• Acumulación pasiva en tumores por via vasos
sanguíneos tortuosos y “leaky”• Matriz lipídica seleccionada para estabilidad
plasmática y liberación in situ de la droga• La encapsulación liposomal de la doxorrubicina
tiene como objetivo liberar el agente citotóxico de forma más selectiva con igual o mayor eficacia clínica, reduciendo la toxicidad y sin aportar nuevas toxicidades.
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Farmacocinetica• Las formas liposomales provocan una liberación lenta
del fármaco, que evita las altas concentraciones máximas post-administración causantes de la toxicidad, mimetizando una infusión continua.
• El comportamiento farmacocinética de los preparados liposomales varía al del la doxorrubicina convencional como puede observarse en la siguiente tabla:
Doxorubicina Doxoliposomal DoxoliposomalPEG
Vd (l/m2) 70-1100 34-97 2.8-3.4
T½ (h) 2-48 16.4 45-55
AUC (µm/h) 1.8-2.5 9.7 5.6
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FARMACOCINETICA
1. El liposoma pegilado es de menor tamaño que el de DL y alcanza grandes concentraciones en la piel (es capaz de atravesar los capilares ) por lo que es útil en el Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.
2. Este pequeño tamaño del liposoma es el causante de un efecto adverso no deseado y limitante de dosis: la EPP (eritrodisestesia palmo-plantar).
![Page 34: Doxorubicina.C.R](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022042700/5571f37549795947648e0fb6/html5/thumbnails/34.jpg)
Doxoliposomal PEG• Por su mayor tamaño, los liposomas de DL no pueden
atravesar los capilares contínuos , pero sí penetrar en los tumores a través de la vasculatura dañada por la propia presencia tumoral.
• Además, los procesos químicos que se localizan en la zona tumoral (liberación de lipasas, moléculas pro-inflamatorias, etc.. ), mediadas tanto por las células apoptóticas tumorales como por la inmunidad celular presente en el tejido, degradan los liposomas, liberando la doxorrubicina de forma selectiva en la zona tumoral.
• A su vez, los liposomas son captados por los tejidos ricos en células fagocíticas reticuloendoteliales (hígado, médula ósea y bazo, pero no corazón), lugares en los que se produce un mayor aporte de doxorrubicina , y en los que se localizan habitualmente metástasis en el cáncer de mama.
![Page 35: Doxorubicina.C.R](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022042700/5571f37549795947648e0fb6/html5/thumbnails/35.jpg)
Cardio toxicidad
REF # PTES. TRATAMIENTO CARDIOTOXICIDAD
RAR (IC 95%)
p NNH(IC 95%)
O´Brien2004
254
255
DL-PEG 50 mg/m2 c/4 sem
D 60 mg/m2 c/3 sem
4,7% FEVI 0 % ICC10 PTES
19,6% FEVI 3,9% ICC48 PTES
FEVI:14,9%(9,5– 20,2)
ICC:3,9%(1,5-6,3)
<0.001 FEVI:7(5 – 11)
ICC:26(16-67)
O´Brien ME et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl) versus conventional doxorubicin for first –line treatment of metastasic breast cancer. Ann Oncol. 2004;15(3):440-9.
Cardiotoxicidad definida como una disminución 20% sobre la FEVI basal ó disminución 10% sobre la FEVI basal convirtiéndose en anormal (según criterios de cada centro).
![Page 36: Doxorubicina.C.R](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022042700/5571f37549795947648e0fb6/html5/thumbnails/36.jpg)
Doxo PEG DoxoToxiCidad hematológica
Neutropenia (grado 3/4) 1,5% 8%
Fiebre (grado 3/4) 0% 1%
Anemia (grado 3/4) 1% 1,5%
Trombocitopenia (grado 3/4)
0% 0,4%
Toxicidad gastrointestinal
Náuseas/Vómitos (todos los grados)
37% 53%
Mucositis (todos los grados) 23% 13%
Estomatitis (todos los grados)
22% 15%
Diarrea (todos los grados) 7% 8%
Otras toxicidades
Astenia (todos los grados) 10% 13%
Alopecia (todos los grados) 20% 66%
EPP (todos los grados) 48% 2%
![Page 37: Doxorubicina.C.R](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022042700/5571f37549795947648e0fb6/html5/thumbnails/37.jpg)
TOXICIDAD
• REACCIONES INFUSIONALES• SINDROME MANO PIE (EDPP)• MIELOTOXICIDAD• CARDIOTOXICIDAD• ESTOMATITIS
![Page 38: Doxorubicina.C.R](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022042700/5571f37549795947648e0fb6/html5/thumbnails/38.jpg)
Indicaciones de doxo PEG liposomal
• Sarcoma de Kaposi AIDS-relacionado.
• Cancer de Ovario• Ca. De Mama Metastatico • Mieloma Multiple • Cancer y Falla cardiaco
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Indicaciones no aprobadas
• Mantenimiento en Cancer de mama• Neoplasias cerebrales• Sarcomas • Linfomas cutaneos• Ca. De endometrio• Ca de Prostata