DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN PACIENTE CON AKI
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DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN PACIENTE CON AKI
Dra. Ana Navas Metge Area de Crítics Hospital de Sabadell
22 febrero 2017
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“DIALYTRAUMA” Checklist
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Decálogo dosificación antibióticos
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OPTIMAL ANTIBIOTIC THERAPY
OPTIMIZACIÓN DE LA DOSIS!!
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• Paciente crítico: – Inestabilidad HDCA. – Aumento gasto cardíaco. Monitorizar – Aumento volumen distribución. niveles!!! – Unión a proteínas. – Alteración perfusión renal y hepática.
• Dosis insuficientes!!!! .
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DOSIFICACIÓN DE ANTIBIÓTICOS EN PACIENTE CON AKI
Dra. Ana Navas Metge Area de Crítics Hospital de Sabadell
22 febrero 2017
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INTERACCIÓN INSUFICIENCIA RENAL Y MEDICAMENTOS
INFRADOSIFICACIÓN
PACIENTE GRAVE!
SOBREDOSIFICACIÓN
TOXICIDAD!!
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INTERACCIÓN TCRR Y FÁRMACOS
SOBREDOSIFICACIÓN
TOXICIDAD!!
INFRADOSIFICACIÓN
PACIENTE GRAVE!
Descenso de niveles plasmáticos de antibióticos, anticomiciales, antiarrítmicos, nutrición y moléculas endógenas no tóxicas.
Necesidad de corregir dosis durante las TCRR
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DOSIFICACIÓN DINÁMICA!!!!!
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CONCEPTOS BÁSICOS
• FARMACOCINÉTICA (absorción, metabolización, distribución y excreción de un fármaco). – Aclaramiento extracorpóreo, Tamaño molecular, Unión a
proteínas, Carga eléctrica del fármaco, Sieving coefficient, Volumen de distribución, Interacciones membrana-fármaco.
• FARMACODINÁMICA (relación entre la concentración del ATB y su efecto antibacteriano) – CMI: Concentración mínima inhibitoria – Cmax: Concentración máxima del antibiótico después de
la dosis (pico). – Cmin: Concentración mínima del antibiótico antes de la
nueva dosis (valle). – ABC: Area bajo la curva de la concentración plasmática vs
tiempo (0-24h).
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Clasificación de los antibióticos por farmacodinámica
• Concentración dependientes (tiempo independientes) – A mayor concentración alcanzada (pico o Cmax) mayor
rapidez y actividad antibacteriana (muerte del microorganismo)
• Aminoglucósidos, quinolonas, metronidazol, glucopéptidos
– Cmax/CMI – ABC/CMI
• Tiempo dependientes (concentración independientes) – La actividad antimicrobiana depende del tiempo que la
concentración libre del antibiótico está por encima de la CMI
• Betalactámicos, clindamicina, oxazolidinonas (linezolid), macrólidos, glucopéptidos
– % t >CMI
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DETERMINANTES DE LA ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS MEDIANTE TRR
q Dependientes del paciente q Medio interno q Tratamiento con otros fármacos q Aclaramiento efectivo
q Dependientes de la molécula q Volumen de distribución q Fracción unida y no unida a proteínas q Peso molecular q Carga iónica q Sieving coefficient
q Dependientes de la TCRR q Permeabilidad de la membrana y área del filtro. q Capacidad de adsorción q Depósito de proteínas q Convección y/o difusión.
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DEPENDIENTES DEL PACIENTE ACLARAMIENTO EXTRACORPÓREO
• Aclaramiento de una molécula (ClCr): volumen corporal liberado de esa molécula por unidad de tiempo.
• Cl = Clrenal + Clno renal (saliva, piel, circuito enterohepático)
• Si TCRR = • Diversos factores afectan el aclaramiento pero el
mejor indicador= Fórmula de la FEC. • Si FEC > 25% significativa a la hora de calcular
dosis de fármacos.
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DEPENDIENTES DE LA MOLÉCULA TAMAÑO MOLECULAR
• Determinante menor. • La mayoría fármacos PM < 1500
daltons (poro membrana TCRR 40-60000 daltons).
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UNIÓN A PROTEINAS
• Alfa (α) = – fracción no unida a proteínas. – fracción farmacológicamente activa,
metabolizable y excretable. – Se elimina mediante TCRR. – Se correlaciona bien con S (Sieving
Coefficient). • Determinante mayor!! (las proteinas no pasan las
membranas).
Cl EC = S x QUF Cl EC = α x QUF
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CARGA ELÉCTRICA DEL FÁRMACO
• Determinante menor. • Proteínas cargadas negativas (albúmina) que
captan cationes= transporte TM. • No correspondencia α y S.
– Ej= Gentamicina (policatiónica) α= 0.95, S= 0.8
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SIEVING COEFFICIENT (S)
• Determinante mayor. • Proporción de una determinada molécula
que atraviesa una determinada membrana.
• S = 0 -1. Si 1 paso libre. • Determinante principal es α (fracción no
unida a proteínas). De esta forma= S = α
DETERMINANTE MAYOR!!
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VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
• Relación entre la cantidad de fármaco en el organismo y la concentración plasmática del mismo.
• Condicionado por la unión del fármaco a proteínas y la salida del fármaco del interior vascular.
• A mayor Vd, menor es la proporción de fármaco en el compartimento central:
• Menos eliminación mediante TCRR. • Se ve afectado por el estado del paciente. • Determinante mayor!!!
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Vd
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• Mayor determinante de la dosis de carga de un fármaco.
Dcarga= [F]deseada x Vd x kg
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Estudios prospectivos y multicéntricos.
Pacientes con shock séptico o sepsis grave.
80 pacientes.
Objetivos terapeúticos:
*75% Meropenem
*28% Ceftazidima
*16% Cefepime
*44% Tazocel
Si IRA mejores niveles Tazocel
74 pacientes
1ª dosis amikacina (25 mg/kg)
1/3 pacientes presentaban concentraciones insuficientes.
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• Fármacos con un elevado volumen de distribución (> 1l/kg)
• Fármacos con una elevada unión a proteínas (>80%) – Sieving < 1
Pobre eliminación por TCRR
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Características de los antibióticos
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DEPENDIENTES DE LA TCRR
INTERACCIÓN MEMBRANA FÁRMACO
• Transporte adsortivo. Ej: Adsorción de aminoglucósidos
por AN69. (tobramicina) • Determinante menor.
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TORAYMYXIN PMX-20R
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DEPÓSITO DE PROTEÍNAS EN LA MEMBRANA
• Depósito de proteínas PTM. – Aumento de la presión osmótica de las
membranas que aumenta la difusión. – Aumento de presión oncótica con
descenso de la producción de ultrafiltrado.
• Determinante menor.
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ÁREA DE FILTRO Y TCRR APLICADA • A mayor superfície membrana:
– Mayor convección, difusión y adsorción.
• CONVECCIÓN= – Eliminación moléculas de PM elevado (50000 Da). – Limitación: tamaño poros de la membrana.
• DIFUSIÓN= – Eliminación moléculas de PM inferior a 500 Da. – Limitación: Flujo de sangre (Qs) y de dializador (Qd). Ø A mayor PM disminuye la importancia del flujo de sangre y dializador y
aumenta la del flujo de ultrafiltrado.
Ø Modificaciones de la TCRR en cuanto a Qs, UF y Qd modificarán el ClEC de 10 a 50 ml/min ajuste de dosis de fármacos!!
Cl = S x Quf (ml/min)
Cl = Sd x Qd(ml/min)
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Factores que aumentan el aclaramiento del antibiótico por TDER
• Clearance del antibiótico sea principalmente renal • Un volumen de distribución bajo. • Una pobre unión a proteínas. (S =1) • PM bajo. • Dosis ultrafiltrado elevadas.
Excepciones: - Ceftriaxone y oxacilina son hidrosolubles, pero la eliminación es principalmente biliar - Quinolonas son liposolubles pero se eliminan principalmente por el riñón, por lo que se verán afectadas por las TDER.
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ESCENARIOS
1. Paciente grave con insuficiencia renal aguda o crónica que no precisa terapia sustitutiva.
2. Paciente grave con insuficiencia
renal aguda o crónica agudizada que precisa TCRR.
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EN AMBOS ESCENARIOS….. • Retirar fármacos potencialmente nefrotóxicos, si
es posible. (vancomicina, aminoglicósidos, quimioterápicos, antifúngicos,..)
• Evitar exploraciones complementarias con
contraste yodado, si es posible. En caso de ser necesaria la exploración asegurar la hidratación del paciente. (1500 ml/24 h).
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ESCENARIO 1. PACIENTE CON IRA SIN TCRR
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Cálculo del aclaramiento de creatinina
• Ecuaciones de estimación del filtrado glomerular: *Fórmula de Cockroft-Gault
– Varones: ClCr = (140-edad) x peso real /72 + Cr sérica – Mujeres: ClCr = (140-edad) x peso real / 72 + Cr sérica x
0,85 *CKD-EPI.
• Cl cr (ml/min) = [Cr en orina (mg/dl) x volumen (ml)] / [Cr en suero (mg/dl) x tiempo (1440 min).
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Cambios farmacocinéticos en los pacientes con insuficiencia renal
• Aumento del volumen de distribución (Vd), principalmente de los antibióticos hidrosolubles.
• Reducción en la fracción del antibiótico unido a proteínas.
• Disminución del aclaramiento sistémico por la insuficiencia renal.
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![Page 42: DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN PACIENTE CON AKI](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022012412/616bd8e11651f135db3038f3/html5/thumbnails/42.jpg)
• Paciente crónico con HDI ≠ paciente crítico con IRA. • Factores a considerar en el pac. crítico sometido a
TCRR: – Paciente= Volumen distribución, unión a proteinas, peso, función
renal residual, función hepática. – TCRR= modo y dosis de terapia, flujo arterial, tipo de membrana
y superfície, sieving molécula, coagulación filtro frecuente, adsorción membrana,…
– Farmacodinamia – microbios multiresistentes.
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ESCENARIO 2. PACIENTE CON IRA CON TCRR.
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Ajuste de la dosificación de ATB durante la aplicación de TCRR
• Posibilidades de ajuste: – Aumento de la dosis. – Reducción del intervalo. – Para fármacos sin riesgo tóxico: contemplar la
opción de dosis más alta y aumentarla en un 30% para evitar el riesgo de infradosificación. (Nefrorràpid 2012)
• Antibióticos tiempo-dependientes (t>CIM) – Preferentemente mantener el intervalo y modificar las
dosis. • Antibióticos concentración-dependientes (Cmax/CIM)
– Sería mejor mantener la dosis y modificar el intervalo
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DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN TCRR
1-. Dosis de carga: no modificarla!!. 2-. Dosis de mantenimiento:
precisa ajuste. Cómo???
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1-. Bibliografía/libros referencia
• Elevada variedad según bibliografía. • Dosis TCRR variables. • Pacientes diferentes.
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• Revisión bibliografía hasta abril 2011 sobre las dosis de ATB antipseudomónicos utilizados en pacientes con TRR. (betalactámicos, quinolonas, aminoglucósidos y colistina).
HFVVC HDFVVC
Tazocel 2 gr/8 h o 4 gr/12 h 4 gr/6-8 h Ceftazidima 1 gr/24 h 2 gr/8h Cefepime 1 gr/12 2 gr/12 h Imipenem 500 mg/12 h 500 mg/8-12 h Meropenem 500 mg/8 h 1 gr/12, 500 mg/6h, 1gr/8 h Ciprofloxacino 400 mg/24h 400 mg/24 h Levofloxacino 250 mg/24 h 250 mg/24h Aminogluc/ Colistina
Faltan datos Faltan datos
Gran variabilidad en los estudios
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DOCUMENTO DE CONSENSO DEL GTDE
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2-. Dosificación basada en el aclaramiento de creatinina
• Aclaramiento renal= filtración glomerular
excreción tubular reabsorción tubular.
• Aclaramiento por TCRR= “filtración glomerular”.
Extrapolable sólo en fármacos con aclaramiento igual al de la inulina (sobre o infradosificación)
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3-. Dosificación por niveles plasmáticos
• Método ideal para fármacos con ventana terapeútica estrecha (aminoglucósidos y vancomicina).
D= (Cdeseada-Cactual) x Vd x kg
• No de forma rutinaria en todos los hospitales.
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4-. Dosificación según la fracción de aclaramiento
Tablas en Libros Farmacología
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Ejemplos:
FARMACODINÁMICA!!
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TAKE HOME MESSAGE • Valorar diariamente el aclaramiento del
paciente y revisar la medicación que está recibiendo.
• Retirar nefrotóxicos si es posible. • Dosis inicial ATB no modificarla!!! (24 h) • Dosis mantenimiento en TCRR = dosis
habituales en paciente sin AKI!!! (incluso si fármaco es seguro aumentar dosis 30%)
• Dosificar mediante niveles plasmáticos (si se puede)
• Pacientes graves!!! No permitir infradosificación!!!.