TEMA 15:

Alteraciones en el metabolismo de las LDL y VLDL.

Hipercolesterolemia Familiar. Características

clínicas. Aspectos genéticos y moleculares.

Receptor de LDL. Mutaciones del receptor de LDL.

Diagnóstico bioquímico y molecular. Tratamiento.

Aterogénesis.

Propiedades de las partículas de LDL

LDL

Grande

LDL

Pequeña

Infiltran la pared arterial

+ +++

Unión a proteoglicanos

+ +++

Modificación oxidativa

+ +++

Clasificación del colesterol total, HDL y LDL según el ATP III

LDL colesterol

<100

100-129

130-159

160-189

>190

Optimo

Adecuado

Limítrofe

Alto

Muy alto

Colesterol total

<200

200-239

>240

Deseable

Limítrofe

Alto

HDL colesterol

<40

>60

Bajo

Alto

JAMA, May 16, 2001—Vol 285, No. 19

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

HOMOCIGOTO• Uno en 1 millón• LDL seis veces lo

normal• CT> 600mg/dl• Aterosclerosis

prematura

HETEROCIGOTO• Uno en 500• LDL 2 a 3 veces

elevado• CT= 300 – 500

mg/dl• El riesgo de muerte

se incrementa 4 veces

DEFECTO FAMILIAR DE LA APOLIPOPROTEINA B-100

• Clínicamente es indistinguible de la hipercolesterolemia familiar heterocigota.

• Apo B-100 con defecto de unión con los receptores.

• LDL elevado.• Frecuencia variable (1 en 500).

LDL

LDL

aminoacidos

colesterol

Núcleo

receptores

Reticulo endoplásmico

Golgi

LDL

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Cuatro clases de alelos mutantesa) Receptor negativob) Falla en el transporte del receptor a la superficie de la membrana.c) Falla en la unión a la LDLd) Falla en la internalización del LDL.

La fig. muestra las mutaciones que afectan el dominio citoplasmático del receptor de LDL en 3 pacientes con HF homocigota, en una forma con internalización de LDL defectuosa.

•DIAGNOSTICO BIOQUIMICO Y MOLECULAR

El diagnóstico bioquímico de las Hiperlipoproteinemias

se lleva a cabo estudiando en primer lugar el:

a) Perfil lipídico en suero:

# Aspecto del suero.

# Colesterol total.

# Colesterol- HDL.

# Colesterol- LDL.

# Triglicéridos.

# Índice de Castell: Ct / C-HDL

•Electroforesis: utilizando como soporte agarosa.

•Electroforesis en gel de poliacrilamida.

•Dosaje de apo A y apo B.

•Determinación de la actividad de LPL y LH

•Separación de las LP por ultracentrifugación.

FÓRMULA DE FRIEDEWALD

COLESTEROL NO-HDL

LDL(estimado) = CT – HDL – TG/5

LDL(estimado) = LDL + IDL + Lipoproteína (a)

C no HDL = Colesterol Total - HDL

Colesterol no HDL = LDL + IDL + VLDL

Lipoproteína (a)

•Las técnicas de electroforesis han permitido detectar

lipoproteínas anormales asociadas a una mayor frecuencia de

cardiopatía coronaria y apoplejías.

•Un ejemplo característico es la Lipoproteína (a) - Lp(a).

•Es una LP particular de densidad comprendida entre las

LDL y HDL.

•Algunos autores la consideran como una :

LDL con una proteína adicional la apo (a), unida a una

apo B-100 por un puente disulfuro

•Datos obtenidos sugieren que esta Lp(a) no es

generada desde un precursor rico en TG.

•Podría ser secretada directamente en el plasma o ser

formada por una unión preferencial de apo (a) a LDL

preexistente.

•El gen que la codifica se encuentra localizado en la

región telomérica del cromosoma 6 y muy cercano al gen del

plasminógeno.

•En contraste con otras Lp la distribución plasmática de

Lp(a) es extremadamente desigual, encontrándose en

concentraciones menores a 10mg/dl, en la población normal.

•Los niveles genéticamente determinados de Lp(a) en

plasma se deben exclusivamente a las diferencias en la

velocidad de síntesis de apo (a) y Lp(a).

•La regulación en la síntesis y excreción de esta

lipoproteína se llevaría a cabo a nivel transcripcional y/o vía

estabilidad del mRNA .

•En cuanto a la degradación y eliminación de Lp(a) se

postula que el riñón tiene un rol fundamental.

•En la HF por defecto del receptor (y no por defecto de

apo B-100 familiar) la concentración de Lp(a) está muy

elevada y esto aumenta mucho el riesgo de cardiopatía

coronaria.

•Esta LP tiene cierta cantidad de propiedades

aterogénicas: bloquea el acceso del plasminógeno a su

receptor en las células del endotelio vascular e inhibe la

fibrinólisis local, con lo que genera un estado pretrombótico.

•Las estructuras compartidas entre estos dominios

funcionales de la Lp(a) y los componentes del sistema de

coagulación proporcionan el enlace operativo entre los

mecanismos de transporte de lípidos y la enfermedad

trombótica.

•El enorme interés clínico que genera esta LP se debe a

que se han asociado elevados niveles de la misma en plasma

con enfermedad coronaria, cerebrovascular, renal y

aterosclerosis.

TRATAMIENTO LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

• El tratamiento para heterocigotas y homocigotas

está dirigido a disminuir los niveles de LDL del plasma.

•En heterocigotas la terapia más efectiva es la

administración de drogas que estimulan al gen normal a

producir más cantidad de RNAm para el receptor de LDL.

•Esto se puede llevar a cabo a través de la

administración combinada de resinas que unen ácidos biliares

(eliminándose el esterol del cuerpo) y un inhibidor de HMG

CoA reductasa (disminuyendo la síntesis de colesterol

hepático).

•Estas drogas aumentan la actividad del receptor de

LDL en el hígado y disminuyen la producción de LDL.

LDL

HMG-CoA

Colesterol

Sales biliares

Intestino

Hepatocito

LDL

HMG-CoA

Colesterol

Sales biliares

Intestino

Hepatocito

LDLLDL

•Las drogas inhibidoras de la reductasa son

generalmente derivados de las estatinas: simvastatin,

lovastatin y otros.

•Y sus efectos fisiológicos dependen de la patología

subyacente del desorden bajo terapia. (Aguilar-Salinas,

1998).

•Se consideran los vasos sanguíneos como fáciles

blancos para la terapia génica, en estos casos a través de

métodos basados en cateterismos percutáneos muy

novedosos.

• Los homocigotas con los 2 alelos no funcionantes

son resistentes a drogas que estimulan los receptores de

LDL.

•Sus niveles plasmáticos de LDL se pueden disminuir

solamente mediante cirugía (transplante de hígado).

USO DE ESTATINAS

• Tratamiento de la dislipidemia

• Disminuyen la Proteína C reactiva

• Propiedades anti-aterogénicas directas:

Mantienen la función endotelial

Acciones antiinflamatorias

Acción permisiva sobre músculo liso que sintetizan

matriz proteica para la reparación

USO DE ESTATINAS

• Evitan la trombosis de la placa de ateroma rota disminuyen la agregabilidad plaquetaria

(-) factores procoagulantes

(+) fibrinolisis

Atherosclerosis

Factores que influencian la aterogenicidad de las partículas ricas en triglicéridos

• Menor tamaño.• Aumento del contenido de los esteres de

colesterol.• Composición de Apolipoproteinas (Apo-E) que

promueven la formación de células espumosas.

C CCCTG TG

apoB apoB apoB apoB

Aterogénica

Disfunción endotelial Crónica: respuesta a la injuria

• La célula endotelial agredida responde

aumentando su permeabilidad e

induciendo la adherencia de leucocitos y

plaquetas

CytoquinasFormación deplaca

Célula espumosa

Monocitos

Macrófago

Moléculas deAdhesion

Liso-PCAG Ox

LDL oxidada

Formación de la placa ateromatosa

Subendotelio

Luz vascular

Media

LDL

Monocito Linfocito T

Inju

ria

Subendotelio

Luz vascular

Media

LDL

Monocito Linfocito T

Célulasespumosas

Macrófago

F. CrecimientoCitoquinas

Linfocito T

Colesterol

Subendotelio

Luz vascular

Media

Célulasespumosas

Colesterol

Subendotelio

Luz vascular

Media

Célulasespumosas

Colesterol