Dislipemias

Clase:Dislipemias

Apolipoproteína:

Median el transporte de los lípidos, intestinales (quilomicrones) y los hepáticos (VLDL) para su oxidación en gran parte de los tejidos o almacenamiento en el tejido adiposo.

Existen 5 tipos principales de lipoproteínas:

1. Quilomicrones: derivados de la absorción intestinal de triacilglicéridos.

2. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): derivados del hígado para exportar los triacilglicéridos.

3. Lipoproteínas de baja densidad (LDL): corresponden a la etapa final del catabolismo de las VLDL.

4. Lipoproteínas de alta densidad (HDL): intervienen en el metabolismo de las VLDL y los quilomicrones así como en el transporte del colesterol.

5. Lipoproteina de densidad intermedia (IDL): son la lipoproteinas intermedias entre las VLDL y las LDLQm y VLDL predominan los triglicéridos

LDL y HDL predominan los fosfolípidos y el colesterol.

Formación y secreción de quilomicrones y VLDL

Quilomicrones VLDL

Destino metabólico de los quilomicrones:

Destino metabólico de las VLDL:

Destino metabólico de las HDL:

Metabolismo del tejido adiposo

Transporte de colesterol entre los tejidos

Factores que afectan el equilibrio del colesterol a nivel celular:

COLESTEROL-LDL (mg/dl)

• Optimo: Menor de 100 mg/dl• Cercano al óptimo: 100-129 mg/dl• Límite: 130-159 mg/dl• Alto: 160-189 mg/dl• Muy alto: Mayor a 190 mg/dl

Colesterol de LDL mayor a 160 mg/dl HIPERCOLESTEROLEMIA

Para personas sanas con 1 o 0 factores de riesgo

COLESTEROL-HDL (mg/dl)

• Valor de corte (Deseable): Mayor a 40 mg/dl

Varones: El valor medio es de 45 mg/dl

Mujeres premenopáusicas: El valor medio es de 55 mg/dl

TRIGLICERIDOS (mg/dl)

• Normal: Menor a 150 mg/dl• Moderado: 150-199 mg/dl• Elevado: 200-499 mg/dl• Muy elevado: Mayor o igual a 500 mg/dl

Colesterol-VLDL deseable: Menor o igual a 30 mg/dl

PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO QUE MODIFICANPRINCIPALES FACTORES DE RIESGO QUE MODIFICANLAS METAS DEL TRATAMIENTO DE C-LDLLAS METAS DEL TRATAMIENTO DE C-LDL

• CigarrilloCigarrillo

• HipertensiónHipertensión

• cHDL bajo (<40 mg/dl)cHDL bajo (<40 mg/dl)

• Historia Familiar en 1° grado:Historia Familiar en 1° grado:

hombres <55 añoshombres <55 años

mujeres <65 añosmujeres <65 años

• EdadEdad hombres hombres 45 años 45 añosmujeres mujeres 55 años 55 años

RCV de las diferentes lipoproteínas

• LDL es un FRCV independiente con un mayor valor predictivo para el desarrollo de cardiopatía isquémica que el CT. Se usa para establecer los objetivos de control del tratamiento

• Las partículas de LDL pequeñas y densas son mucho más aterogénicas que los LDL normales

• HDL es un FRCV independiente. Existe una clara asociación inversa entre las concentraciones plasmáticas de las HDL y el riesgo de enfermedad coronaria

• El índice CT/HDL > 4,5 indica una elevación de 2-3 veces del riesgo de cardiopatía isquémica

Dislipemias

Las dislipemias se definen como alteraciones en las concentraciones plasmáticas de lípidos, tanto por defecto (hipolipidemias), como por exceso (hiperlipidemias) que traducen un aumento de las lipoproteínas circulantes que producen un aumento del colesterol, de los triglicéridos (TG) o de ambos.

•Hiperlipemia (HLP): concentraciones plasmáticas de colesterol, triglicéridos o de ambas a la vez, superiores (sobre todo ↑ LDL y VLDL) a los valores “normales” para la población general, por encima de las cuales la intervención es recomendable

•Hipercolesterolemia: HLP frecuente e importante por su trascendencia etiopatogénica en la enfermedad cardiovascular (ECV) arteriosclerótica. ↑ c-LDL y ↓ c-HDL son factores de riesgo cardiovascular (FRCV) modificables y causales

•Hipertrigliceridemia: posee un papel incierto en el desarrollo de la arteriosclerosis y es considerada como un FRCV condicional

Hiperlipemias primarias: Afecciones de origen genético que producen elevación de los niveles de lipoproteínas, ya sea por sobreproducción o por fallas en el catabolismo.Hiperlipemias secundarias: Cuando se producen como consecuencia de otras patologías tales como: Diabetes mellitus. Hipotiroidismo, hepatopatías, etc.

CLASIFICACION DE HIPERLIPOPROTEINEMIASCLASIFICACION DE HIPERLIPOPROTEINEMIAS(Fredrickson y col)(Fredrickson y col)

Fenotipo Aspecto Fenotipo Aspecto TG Col-Total TG Col-Total Alteración Alteración del suero del suero Lipoproteica LipoproteicaI Lechoso

Normal ó

Acum. Quilomicrones

IIa Límpido Normal

LDL

IIb Opalescente/turbio VLDL y LDL

III Turbio βVLDL ( IDL)

IV Opalescente/turbio VLDL Normal ó

V Turbio/Lechoso Acum. Quilomicro-

nes y VLDL

Alteración analítica

Causas primarias Causas secundarias

Hipercolesterolemia

Hipercolesterolemias familiares monogénicas:-Mutación del receptor de LDL-Defecto familiar de Apo B100 -Hipercolesterolemia poligénica

Enf. endocrinológicas: hipotiroidismo, síndrome de CushingFármacos: corticoides , ciclosporina, azatioprina, progestágenos, diuréticos tazídicos y de asa, anabolizantes hormonales, retinoides, inhibidores proteasas, carbamazepina, fenobarbital, fenitoínaEnf. renales: síndrome nefróticoEnf. hepatobiliares: hepatocarcinoma, hepatopatía obstructiva / colestasisOtras causas: embarazo/lactancia,anorexia nerviosa,porfiria aguda intermitente

HLP primarias y secundarias

Transporte de colesterol entre los tejidos

Hipertrigliceridemia

Deficit de LPLDeficit de Apo CII (activadora de lipoprotein liasa)Hipertrigliceridemia familiar

Enf. endocrinológicas: diabetes mellitus, hiperuricemia y gota, obesidad, síndrome ovario poliquísticoFármacos: alcoholismo, ACHO, estrógenos, tamoxifeno, diuréticos tiazídicos y de asa, betabloqueantes, retinoides, inhibidores de proteasasEnf. renales: insuficiencia renal crónicaEnf. hepatobiliares: Insuficiencia hepáticaOtras causas: embarazo / lactancia, gammapatías monoclonales, lupus eritematoso sistémico, SIDA, estrés, sepsis, quemaduras

Hiperlipemia mixta

Hiperlipemia familiar combinada

Disbetalipoproteinemia

Enf. endocrinológicas: hipotiroidismo, obesidad, diabetes mellitusFármacos: corticoidesEnf. renales: síndrome nefrótico, trasplante renalOtras causas: gammapatías monoclonales

HIPERLIPEMIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS

PRIMARIAS SECUNDARIAS


APO

CII


Normal ó

Acum. Quilomicrones

IIa Límpido Normal

LDL





nes y VLDL

1. Hipercolesterolemia1. Hipercolesterolemia

ALTERACION EN EL RECEPTOR DE LDL

o Ausencia del receptoro Defecto en el transporte del receptor del reticulo

endoplasmico al aparato de Golgi.o Receptores con capacidad de unión disminuidao Receptores que no pueden mediar la internalización luego de

fijar la lipoproteínao Defecto en el reciclado de receptores

ALTERACION EN EL RECEPTOR DE LDL

HOMOCIGOTA:

• Colesterol puede superar los 1000 mg/dl• Hipercolesterolemia grave desde el nacimiento• Pacientes se mueren por cardiopatía isquémica en la

adolescencia o juventud.

HETEROCIGOTA:

• Colesterol alrededor de los 500 mg/dl• Manifestaciones clínicas aparecen en la segunda década de vida

y cardiopatía isquémica a partir de la cuarta década.

HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA

• Es la mas frecuente de las hipercolesterolemia primarias• Se expresa a partir de los 20 años.• Existen mutaciones que afectan distintos pasos del metabolismo

lipídico

2. Hipertrigliceridemias2. Hipertrigliceridemias


Normal ó

Acum. Quilomicrones

IIa Límpido Normal

LDL





nes y VLDL

HIPERTRIGLICERIDEMIAS

• DEFICIENCIA FAMILIAR DE LIPOPROTEINLIPASA (LPL): I o VLos triglicéridos pueden ser mayores a 10000 mg/dlEl colesterol de HDL se halla disminuidoLa complicación más grande es la pancreatitis.

• HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR: IV (raramente V)Se desconoce el mecanismoAumenta la producción de VLDL ricas en trigliceridosLas VLDL son más grandesNo hay aumento de apo-BHay una lipólisis defectuosa de estas partículas debido a su

composición atípica que la convierte en un sustrato menos adecuado para la lipoproteinlipasa.

En ciertas ocasiones aumentan los quilomicrones.

I Lechoso

Normal ó

Acum. Quilomicrones

IIa Límpido Normal

LDL




V Turbio/Lechoso

Fenotipo Aspecto Fenotipo Aspecto TG Col-Total TG Col-Total Alteración Alteración del suero del suero Lipoproteica Lipoproteica

3. Hiperlipemias Mixtas3. Hiperlipemias Mixtas

Acum. Quilomicro-nes y VLDL

HIPERLIPEMIAS MIXTAS

• HIPERLIPEMIA FAMILIAR COMBINADA: IIa, IIb, IVDefecto genético se desconoceAumento en la sintesis hepática de VLDL y ApoBLas VLDL sintetizadas son mas pequeñasAumento de LDL, VLDL y Apo-BDisminución de HDLAumento de LDL pequeña y densaEs frecuente la insulino-resistencia, hiperinsulinemia.Fenotipos variables, pueden cambiar

HIPERLIPEMIAS MIXTAS

• DISBETALIPOPROTEINEMIA: III

La apo E => remoción de lipoproteínas ricas en triglicéridos

La apo E presenta 3 isoformas: E2, E3 y E4 .

En la apo E2 la afinidad por el receptor es muy baja.

En esta patología los pacientes son E2/E2 y presentan acumulacion de remanentes de VLDL y quilomicrones.

Se acumula un conjunto heterogéneo de lipoproteinas denominado -VLDL con movilidad -pre que se visualiza como una banda ancha en la electroforesis

Esta -VLDL esta compuesta por remanentes de quilomicrones, remandentes de VLDL ricos en colesterol y altas concentraciones de IDL funcionalmente anormales con respecto a la union a sus receptores, lo que impide su remoción.

Estas lipoproteinas anómalas no son catabolizadas para la formacion de LDL.

Esta -VLDL que se acumula en el plasma es captada por los macrófagos que se transforman en células espumosas.

Qr

IDL

ß-VLDLß-VLDL

VLDLr

R

LDLLDL

RR

MACROFAGO

Disbetalipoproteinemia (Hiperlipemia de tipo III)

Genotipo Fenotipo

CT TG Herencia Defecto

Frecuencia

RCV

Hipercolesterolemia poligénica

IIa ↑ N Poligénica Desconocido

5/100 ++

Hipercolesterolemia familiar

monogénica

IIa ↑↑ N Dominante Receptores LDL,

ApoB100

Heterocigoto

1-2/1000 Homocigo

to 1/100000

0

+++++

Hiperlipemia familiar combinada

IIa, IIb, IV

↑ ↑ Dominante Desconocido

Heterocigoto 1/100 Homocigo

to 3-5/1000

+++

Disbetalipoproteinemia

III ↑ ↑ Recesiva Apo-E 1/10000 ++++

Hipertrigliceridemia familiar

IV N o ↓

↑ Dominante Desconocido

Heterocigoto 1/100 Homocigoto 2/1000

0 o +

Hiperquilomicronemia

I, V N ↑↑↑ Recesiva ↓ LPL, ↓ApoCI

I

1/1000000

0

Clasificación etiopatogénica de las HLP primarias

HIPERLIPEMIAS SECUNDARIAS MÁS COMUNES

• Fármacos:Beta bloqueantes, corticoides, diureticos, Inhibidores de proteasas.

• Situaciones fisiológicas: Menopausia. Embarazo• Patologías:-Diabetes Mellitus-Obesidad-Síndrome metabólico.-Hipotiroidismo-Síndrome nefrótico.-Insuficiencia renal crónica-Obstrucción biliar-Alcoholismo

DISLIPEMIA EN DIABETES

• La hiperlipemia es un hallazgo muy frecuente.• La hiperlipemia depende del tipo de Diabetes y del control

glucémico• En diabetes puede existir aumento de IDL, VLDL, LDL y

disminución de la HDL.Mecanismos fisiopatológicos:Diabetes tipo 1: -Disminución de la insulina produce disminución de la actividad

de la LPL y del catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos con disminución del colesterol-HDL.

-Al disminuir la actividad de la LH aumenta la IDL.-Glicosilación de LDL (mas aterogénica)

DISLIPEMIA EN DIABETES

Diabetes tipo 2:-La hiperlipemia esta asociada a la obesidad y al

hiperinsulinismo.-Al aumentar la insulina, aumenta la síntesis de lipoproteínas

ricas en triglicéridos=VLDL-Presencia de LDL glicosilada-Al aumentar la actividad de la lipasa hepática: Aumenta la LDL

pequeña y densa

DISLIPEMIA EN HIPOTIROIDISMO

• Las hormonas tiroideas aumentan la síntesis de receptores de LDL, aumentan al actividad de LH y aumentan ligeramente la actividad de LPL.

• Hipotiroidismo: Aumentan la LDL, VLDL y Trigliceridos

DISLIPEMIA EN SINDROME NEFROTICO

• Se produce hipoalbuminemia que disminuye la presión oncótica y como consecuencia aumenta la síntesis hepática de lipoproteínas.

• Aumenta VLDL, LDL e IDL• Aumenta la Lp(a)• Existe disminución del catabolismo de la

lipoproteínas ricas en triglicéridos por pérdida del cofactor II (LPL) por la orina.

• Además en el síndrome nefrótico la composición de las lipoproteínas aterogénicas (LDL, IDL y Lp(a)) es anormal lo que aumenta el riesgo cardiovascular.

TGTGApoApo B B

VLDLVLDL

InsulinaInsulina

VLDLVLDL

Receptores B:EReceptores B:ETejidos

Hepatico y extrahepático

++ LIPASA

HEPATICALDLLDL

++IDLIDL

LIPOPROTEINA -

LIPASA

Apo C-IIApo C-II

++

Remanentes de Quilomicrones

Inte

sti

no

QUILOMICRONES

++

LRP

Apo C-IIApo C-II

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Hipolipoproteinemias

• Enfermedad de Tangier (hipoalfalipoproteinemia) => HDL de vida media muy corta. Menor disponibilidad de APO CII.

• Deficiencia de LCAT => HDL. Patología renal, anemias

• Hipobetalipoproteinemia: Mutaciones en APO-B. VLDL y LDL. Acumulación de TG en hígado e intestino. Deficiencia de vitaminas liposolubles. Posibles daños neurológicos y retinianos.

• Hipolipoproteinemias secundarias: Hipertiroidismo, insuficiencia hepática.

Destino metabólico de las HDL:

DIAGNOSTICO DE DISLIPEMIASDIAGNOSTICO DE DISLIPEMIASDIAGNOSTICO DE DISLIPEMIASDIAGNOSTICO DE DISLIPEMIAS

PERFIL BÁSICOPERFIL BÁSICOAspecto del sueroAspecto del sueroCOLESTEROL totalCOLESTEROL totalTRIGLICERIDOSTRIGLICERIDOSCOL-HDLCOL-HDLCOL-LDLCOL-LDLIndice de Castelli Indice de Castelli ((Colesterol total/Colesterol-HDL: Menor de 4.5)

PERFIL BÁSICOPERFIL BÁSICOAspecto del sueroAspecto del sueroCOLESTEROL totalCOLESTEROL totalTRIGLICERIDOSTRIGLICERIDOSCOL-HDLCOL-HDLCOL-LDLCOL-LDLIndice de Castelli Indice de Castelli ((Colesterol total/Colesterol-HDL: Menor de 4.5)

+ANTECEDENTES ANTECEDENTES PERSONALESPERSONALESY FAMILARES Y FAMILARES

ANTECEDENTES ANTECEDENTES PERSONALESPERSONALESY FAMILARES Y FAMILARES

OTRAS DETERMINACIONES:OTRAS DETERMINACIONES:

LIPIDOGRAMA ELECTROFORETICOLIPIDOGRAMA ELECTROFORETICO

APOPROTEINAS B y A-IAPOPROTEINAS B y A-I

COL-IDLCOL-IDL

OTRAS DETERMINACIONES:OTRAS DETERMINACIONES:


APOPROTEINAS B y A-IAPOPROTEINAS B y A-I

COL-IDLCOL-IDL

DETERMINACIONES ESPECIALES:DETERMINACIONES ESPECIALES:

ACTIVIDAD LPL y LHACTIVIDAD LPL y LH

APO C-II/C-III, GENOTIPO APO EAPO C-II/C-III, GENOTIPO APO E

LDL OXIDADA, GLICADA, PEQUEÑA Y DENSA, LDL OXIDADA, GLICADA, PEQUEÑA Y DENSA,

LP(a) LP(a)

ß-VLDLß-VLDL

HDL2, HDL3, LPA-I / LPA-I-IIHDL2, HDL3, LPA-I / LPA-I-II

DETERMINACIONES ESPECIALES:DETERMINACIONES ESPECIALES:

ACTIVIDAD LPL y LHACTIVIDAD LPL y LH

APO C-II/C-III, GENOTIPO APO EAPO C-II/C-III, GENOTIPO APO E

LDL OXIDADA, GLICADA, PEQUEÑA Y DENSA, LDL OXIDADA, GLICADA, PEQUEÑA Y DENSA,

LP(a) LP(a)

ß-VLDLß-VLDL

HDL2, HDL3, LPA-I / LPA-I-IIHDL2, HDL3, LPA-I / LPA-I-II

SEPARACIÓN DE LIPOPROTEÍNAS

A) ULTRACENTRIFUGACIÓN

B) PRECIPITACIÓN SELECTIVA

C) CROMATOGRAFÍA EN COLUMNA

D) PAGE

E) ELECTROFORESIS (LIE)

DENSIDAD

COMPOSICIÓN APOPROTEICA

CARGA/TAMAÑO

CARGA/TAMAÑO

CARGA

A) ULTRACENTRIFUGACIÓN:

SEPARACION DE LIPOPROTEINAS PLASMÁTICAS EN SEPARACION DE LIPOPROTEINAS PLASMÁTICAS EN FUNCIÓN DE SU DENSIDADFUNCIÓN DE SU DENSIDAD

SECUENCIAL GRADIENTE

VLDL

IDL LDL

HDL

Densidad g/l

1006

1019

1063

1210

d=1019g/l

d=1006g/l

VLDL IDL


Debe solicitarse conjuntamente con perfil básicoDebe solicitarse conjuntamente con perfil básico

Evaluación semicuantitativaEvaluación semicuantitativa

Su mayor utilidad : Beta ancha Hipertrigliceridemias, Su mayor utilidad : Beta ancha Hipertrigliceridemias,

Lp(a)Lp(a)

Verificar ayunoVerificar ayuno

ELECTROFORESIS DE LIPOPROTEINAS (AGAROSA)ELECTROFORESIS DE LIPOPROTEINAS (AGAROSA)

siembra LDL (ß)IDL

VLDL(preß)

HDL()

Sentido de migración- +

Electroforesis de lipoproteínas en gel de agarosa pre

Origen

Normolipoproteinemia

Hiperlipemia tipo IIbHiperlipemia Tipo III

Sentido de migración- +

siembraLDL (ß)IDL

VLDL(preß)

HDL()

Sentido de migración

- +

EJEMPLO 1EJEMPLO 1

• Aspecto Lechoso• TG= 2800 mg/dl• CT= 434 mg/dl

Presencia de Quilomicrones y abundantes remanentesde quilomicrones = hiperlipemia tipo I

NORMAL

TIPO I

siembraLDL (ß)IDL

VLDL(preß)

HDL()