Dislipemia en la Diabetes Mellitus Tipo 2 y estados de ...
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Dislipemia en la Diabetes Mellitus Tipo 2 y
estados de insulino-resistencia
Prof Dra Laura Schreier
Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis
Depto. Bioquímica Clínica
Fac de Farmacia y Bioquímica-Hospital de Clínicas,
Universidad de Buenos Aires- [email protected] I N F I B I O C - U B AI N F I B I O C - U B A
Insulino-resistencia
Normoglucemia Leve/Moderada Hiperglucemia
Insulino-resistencia
DBT2
Periodos transicionales hacia el desarrollo de la DBT
Sobrepeso / obesidad / obesidad central
Enfermedad cardiovascular multifactorial
Alteraciones lipidico-
lipoproteicas
Tratamiento Retardar o prevenir
Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina
Diabetes Mellitus Dislipemia
Insulina AGL
LPL
Apo AV Apo CIII GPIHBP1 ANGPLT3/4
LHS
Insulina - Glucagon + Cortisol + STH…. +
Tejido adiposo
Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina
4 factores determinantes
Intravascular
Tejido Adiposo
LHS
Acción lipogénica y antilipolítica de la insulina
insulina
Quilomicrones LPL
AGL
VLDL
+
glu
+
TG TG TG
-
AGL
LHS del tejido adiposo visceral es resistente a la acción de la insulina
glicerol
Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis
Universidad de Buenos Aires-Argentina
+ fosforilación
Glucagon Cortisol Catecolam. STH TSH
AMPc
AGL
TG
VLDL
Tej Adiposo visceral
ApoB TG TG
LHS
Insulino-resistencia
Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis
Universidad de Buenos Aires-Argentina
DNL: Lipogenesis de novo
Oxidación
Fuentes de Ácidos grasos que contribuyen al pool hepático
Lipólisis
Secrecion de VLDL
Ácidos grasos Grasa Dietaria
Glucosa e Hiperinsulinemia
Triglicéridos
Modif de Ferre P, Foutelle F 2010
SREBP-1c +
Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis
Universidad de Buenos Aires-Argentina
Hiperinsulinemia TG
Apo B
Ac Grasos
MTP
Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis
Universidad de Buenos Aires-Argentina
FFA
Esteatosis Hepatica
15-30 % Población general 70 -80 % en estados de IR
= Triglicéridos
Apo CIII
VLDL
VLDL VLDL
Salida de VLDL a
circulación
Depósito hepático
de triglicéridos
¿Características de VLDL?
VLDL
* p=0,001
*
* p=0,001
*
Número de partículas
Cuanto > flujo AGL
> nº partículas VLDL
secretadas r=0,54, p<0.01
r=0.54
p<0.01
Masa de VLDL mg/dl Apo B-VLDL mg/dl
Laboratorio de Lipidos y Lipoproteinas
Universidad de Buenos Aires-Argentina
0
50
100
150
200
250
300
Control Sano SM sin EH SM con EH
Masa T
ota
l d
e V
LD
L
(mg
/dl)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Control Sano SM sin EH SM con EH
ap
oB
-VL
DL
(m
g/d
l)
Lucero D, et al. Clin Chim Acta, 2011; 412: 587-92
Controles Sanos
SM sin EHGNASM con EHGNA
Triglicéridos
Proteínas
Fosfolípidos
Colesterol
COMPOSICIÓN QUÍMICA PORCENTUAL DE VLDL AISLADA
55,6±6,9%* 11,5±4,9%
16,7±4,8%
15,9±4,2%
16,7±4,2%
51,9±7,5% 11,6±6,9%
17,3±4,6%
18,8±5,7%
22,2±8,7%
49,4±9,3% 11,2±5,1%
*p<0,04 respecto a SM sin EHGNA y controles sanos.
Laboratorio de Lipidos y Lipoproteinas Universidad de Buenos Aires-Argentina Lucero D y col. Clin Chim Acta. 2011: 587-92
Proporción de VLDL grande (80-45nm)
Control Sano
SM sin EH
SM con EH VLDL grande
Perfiles de VLDL por HPLC
de exclusión molecular
*p=0,028, ajustando por edad: F=6,6; p=0,030
*
Ajustando por edad, HOMA-IR y circunferencia de cintura: F=6,6; p=0,032.
Proporción de VLDL grande (80-45nm)
En insulino resistencia, el contenido de grasa hepático determinaría una mayor
producción y secreción de VLDL1, rica en TG y de mayor tamaño.
Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis
Universidad de Buenos Aires-Argentina
Hiukka A, unpublished de Taskinen MR y Boren J 2015
En DBT tipo 2 los remanentes lipoproteicos (RLP) se asocian con la elevación de las partículas VLDL 1.
[r = 0.81; p < 0.0019]. [r = 0.80; p < 0.001]
Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina
Ver!!
VLDL IDL/RLP LDL
Lipoproteína lipasa
Lipasa hepática
Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina
Secreción Degradación
Concentración plasmática de LRT
2014 Mar;34(3):669-75
Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina
Lipasa Hepática
Lipoproteina Lipasa
Concentración incrementada de apo CIII en VLDL plasmática de sujetos con DBT tipo 2. Relación entre Apo CIII y niveles de triglicéridos
n = 313, r = 0.71; p < 0.001
Hiukka, A, Fruchart-Najib E et al Diabetologia 2005
VLDL muy rica en TG
VLDL típica
IDL/RLP LDL
Lipoproteína lipasa
Lipasa hepática
IDL/RLP LDL
Lipasa hepática
Lipoproteína lipasa
Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina
Captación por los macrófagos de RLP promoviendo la formación de cel. espumosas.
Pared arterial
Son aterogénicas las VLDL grandes?
PCR
Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina
Varbo et al, Circulation 2013 Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina
n=48250, Estudio Copenhagen (General Population Study).
Asociación entre RLP-C y LDL-C con PCRhs
LIPASA HEPATICA LDL PEQUEÑA Y DENSA
INSULINO-RESISTENCIA
LAB. LIPIDOS Y LIPOPROTEINAS, UBA
Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina
Diabeticos tipo 2 Controles
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
*
PROPORCION DE LDL PEQUEÑA Y DENSA EN DIABETICOS TIPO 2 (Ultracentrifugación)
* p<0.05
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 5 10 15 20 25
LIPASA HEPATICA ( µmol/ml) %
LD
L d
en
sa
r=0.48, p<0.02
Berg G, Muzzio ML, Wikinski R, Schreier L. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2004
Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis Universidad de Buenos Aires-Argentina
LDL GRANDES
Y LIVIANAS
LDL PEQUEÑAS
Y DENSAS LDL TIPICAS
IDL
Lipasa
Hepática
Lipasa
Hepática
_
estrogenos
+ insulina
androgenos
progesterona
triiodotironina
Lipasa
Hepática
FORMACION DE LDL PEQUEÑA Y DENSA
Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis
Universidad de Buenos Aires-Argentina
r=0,44
p<0,04
0
15
30
45
60
0 200 400 600
Actividad de CETP (% ml.h)
col-
LD
Lsd
(m
g/d
l)Ajustado por edad, HOMA-IR, IMC y cintura
=4,35; p=0,05 –
Lucero D, et al. Clin Chim Acta, 2011; 412: 587-92
CETP
VLDL
col TG
Correlación entre LDL pequeña y densa e
indicadores de insulino-resistencia:
r p
BMI 0.381 0.01
Cintura 0.350 0.01
Insulina 0.389 0.01
Glucosa 0.363 0.01
HOMA 0.448 0.001
TG 0.434 0.001
TG/ C-HDL 0.449 0.001
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Berg G, Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2004
TG/HDL-C
Triglyceride
HOMA
Total C/HDL-C
BMI
HDL-C
Glucose
Total cholesterol
1 Insulino-Resistencia
McLaughlin T, Am J Cardiol 2005 McLaughlin T, Ann Int Med 2003
Valor de corte: 3.0 Valor de corte: 3.5 LR: 2.0 (1.51-2.66) LR: 8.1 (4.3-9.8) TG/C-HDL
LDL pequeña y densa
Utilidad de TG/c-HDL como indicador
Lipoproteínas modificadas en Diabetes Mellitus T2
LDL peq y densa LDL glicada
LDL oxidada
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Aterogénesis
DISLIPEMIA ATEROGENICA
LDL pequeña
y densa
HDL
disminuída
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TG
aumentados
1º paso de tratamiento reducir c-LDL
Riesgo Residual CVD
VLDL alteradas/
RLP
Prof Dra Laura Schreier
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Depto. Bioquímica Clínica
Fac de Farmacia y Bioquímica-Hospital de Clínicas,
Universidad de Buenos Aires- [email protected]/
N
Muchas gracias I N F I B I O C - U B AI N F I B I O C - U B A
Sindrome Metabólico: Riesgo relativo de futuros eventos CV según el nivel de PCR-hs
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
SM con EHGNA SM sin EHGNA Controles Sanos
PC
R-u
s (
mg
/l)
PCR-hs
*p<0,0001. Ajustado por edad, circunferencia de cintura y
HOMA-IR: ** F=11,10; p=0,001 versus SM sin EHGNA y C
sanos (ANCOVA).
** *
*
(0,3-9,8)
(0,9-3,7)
(0,1-2,7)
PRC-hs ≤ 1 mg/L
PCR-hs 1-3 mg/L
PCR-hs ≥ 3 mg/L
SM con EHGNA 5% 45% 50%
SM sin EHGNA 32% 56% 12%
Controles Sanos 68% 32% 0%
Riesgo relativo (RR)=7,0 [IC 2,0-24,5]
Test Chi2* p=0,0013 vs grupo con SM con EHGNA y
PCR-hs < 3 mg/L.
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412 (2011) 143-147
Ganancia de Peso
Hipertrofia
Ácidos grasos libres
MCP-1
TNF-α
Adiponectina IL-6
Tejido Adiposo
Adipocito Macrófago Preadipocito Preadipocito activado
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Tejido Adiposo Visceral Cuadro inflamatorio Esteatosis Hepática
Leptina,
Resistina
Adiponectina
Noradrenalina
Angiotensina II
Citoquinas inmunomodulatorias
TNF
IL-6
JNK Fosforil.serina
IRS-1
Insulino-Resistencia Esteatosis
hepática
Proinflamatorio
Esteato-
hepatitis
Protector
AGL
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LPL
TG Tejido Adiposo
Visceral Hipertrófico
e Inflamado
Insulino-Resistencia Insulino-Resistencia AGL
Adiponectina
PCR
Secreción
VLDL PCR
TNF-α
Depósito de TG
Hepático
EC TG
Otras
Lipoproteínas
(HDL)
LDL pequeña y densa
TG
EC
Moléculas de Adhesión
(ICAM-1 y VCAM-1) VLDL grandes
ricas en TG
CETP LH
apo B
AG
Disfunción Endotelial
Pared arterial Laboratorio de Lipidos y Lipoproteinas Universidad de Buenos Aires-Argentina
Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis
Universidad de Buenos Aires-Argentina
FA Dieta F
FA
Glucosa Dieta +
Glicerol
Lipogénesis
de novo
TG VLDL
Almacenamiento
Secreción
Quilomicrón Remanente
MTP
Lipolisis-
circulación
SREBP-1c
+
SREBP-1c
- -
+
+
+ +
+ Activado por insulina
SREBP-1: Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 C
MTP: Proteína de Transferencia Microsomal
Esterificacion
Apo B Oxidacion
ATP
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