Disfunción Endotelial 2009
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Disfunción Endotelial
UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BASADRE GROHMAN
VIERNES CLINICO MOLECULAR - 2009
Dr. Héctor Apaza Coronel
MD Cardiólogo - EsSalud
Pared Arterial Normal
Nature. 1993; 362: 801-809
I. Endotelio
• Órgano eminentemente vascular, es el más grande del organismo,
• Extensión: 1570 m2 (6 canchas de tenis)
• Un trillón (1 x 10 12) de células endoteliales
• Peso 1.8 kgs
I. Endotelio
• Las células endoteliales (CE), ejercen un papel dual como sensor y transmisor de señales.
• Las CE son capaces de detectar cambios a nivel vascular tanto de tipo físico (pe estrés mecánico producido por el flujo sanguíneo, la presión arterial o la distensión de la pared), como de tipo químico (pe liberación de sustancias por parte de las células sanguíneas o de los tejidos).
ESTIMULO MECANICO•Presión
•Shear Stress
ESTIMULO HORMONAL•Sustancias vasoactivas
RESPUESTA ENDOTELIALRESPUESTA ENDOTELIAL
I. Endotelio
•NO, PG I2, TX A2, O2.OH•MCP-1, IL-1ß, TGF- ß•PDGF, FGF, VEGF•VCAM-1, ICAM-1, E y P Selectina•t-PA, PAI-1, Trombomodulina
•NO, PG I2, TX A2, O2.OH•MCP-1, IL-1ß, TGF- ß•PDGF, FGF, VEGF•VCAM-1, ICAM-1, E y P Selectina•t-PA, PAI-1, Trombomodulina
Moléculas vasoactivas•Trombina, plasmina•Metabolitos del AA•BK, 5HT, ADP
Células circulantes•Plaquetas•Leucocitos
Fuerzas físicas•Flujo sanguíneo•Presión arterial•Distensión
Adhesión de leucocitos
Barrera selectiva
Transducción defuerzas mecánicas
Tono vascular Proliferación CML
Coagulación
Agregación de plaquetas
Fibrinolisis
I. Endotelio Respuesta Endotelial
Luscher T. N Engl J Med 1994
I. EndotelioFunciones
• Antitrombótica:– Inhibe adhesión plaquetaria– Inhibe coagulación– Regula fibrinolisis– Mantiene tono vascular
• Controla actividad de células musculares lisas (CML):– Tono vascular– Antiproliferativa
• Permeabilidad vascular: Modula tránsito de macromoléculas (lipoproteinas)
• Antiadhesiva: Modula adhesión de leucocitos (monocitos, linfocitos) a la pared arterial
I. EndotelioSustancias Vasoactivas
ENDOTELIOENDOTELIO
VASOCONSTRICCION VASODILATACION
TONO VASCULARTONO VASCULAR
ENDOTELINA – 1ANGIOTENSINA IIPROSTAGLANDINASESPECIES REACTIVAS DE O2
PROSTACICLINAÓXIDO NÍTRICOOTRAS SUSTANCIASSIMILARES A FRDE.
I. Endotelio Respuesta Endotelial
Sustancias Vasoactivas
Vasoconstrictores intrínsecos
•Endotelina-1 (ET-1)
•Otros factores derivadosa del endotelio: Tromboxano A2, Prostaglandinas D2, E2, H2, Especies Reactivas de O2 (ROS)
Vasoconstrictores extrínsecos
•Angiotensina II (AGT-II)
• Adrenalina y noradrenalina
• Vasopresina
• Neurotransmisores no colinérgicos no adrenérgicos
Vasodilatadores intrínsecos
•Oxido Nítrico (NO)
•Prostaciclina (PG I2)
•Factor Hiperpolarizante Derivado del Endotelio
•Otros: H2O2, Factor Activador de Plaquetas (PAF), Factor de Crecimiento Transformante (TGF- ), Citoquinas (IL-1, Il-6, Il-8)
•Fuerzas de rozamiento vascular (shear stress)
•Sistema dopaminérgico
Vasodilatadores extrínsecos
•Bradikinina, acetilcolina
•Adrenomedulina, Péptido natriurético tipo C
Moduladores Inflamatorios
•ICAM-1
•VCAM-1
•E-Selectina
•NO
•Factor Nuclear – Kappa Beta (NF - )
I. Endotelio Respuesta Endotelial
Moduladores de Hemostasia
Antitrombóticos
•NO
•PG I2
•Activador del plasminógeno
•Proteína C
•Inhibidor del FT
•WFv
Protrombóticos
•ET-1
•Radicales de O2
•PAI-1
•TX A2
•Factor tisular
•Fibrinógeno
Moduladores del Crecimiento (Mitogénesis / Angiogénesis)
Promotores
•Endotelina 1
•Angiotensina II
•Radicales superoxido
•PDGF
•FGF
•ILGF
Inhibidores
•Oxido Nítrico
•Prostaciclina-TGF
•Heparina sulfato
•Peptido natriuretico tipo C
Producción del Oxido Nítrico
NO Sintetasa (eNOS)
(1)
(2)
(3)(4) (5)
OONO
I. Endotelio
Los estímulos fisiológicos para la producción basal de NO en cualquier vaso sanguíneo son el flujo pulsátil de los vasos y la fuerza de rozamiento vascular (shear stress)
Oxido Nítrico y e NOS: Activación dependiente del calcio
eNOS
I. Endotelio
I. EndotelioOxido Nítrico y e NOS: Activación dependiente del calcio
Oxido Nítrico y e NOS
I. Endotelio
Activación de la eNOS vía independiente del calcio
Mecanismo por el cual la insulina activa por medio de la PI 3-kinasa la estimulación de la eNOS
IRS-1: Sustrato del receptor de insulina PI 3-kinasa: Fosfatidil inositol 3-kinasaMAP-kinasa: proteina kinasa asociada al AMP
II. Disfunción Endotelial
Desequilibrio en la biodisponibilidad de sustanciasactivas de origen endotelial
Predispone a la inflamación, vasoconstricción eincremento de permeabilidad vascular
II. Disfunción Endotelial
Alteración de la Permeabilidad Vascular
• Unión intercelular a través de sistema microvesicular: caveolas y glucocálix (rico en glucosaminoglicanos sulfatados): Absorción Selectiva
• Pérdida de la capacidad de controlar el tráfico permite el depósito de moléculas circulantes: fibrinógeno, LDL
II. Disfunción Endotelial
Alteración de la Permeabilidad Vascular
• Mecanismos: contracción celular mediado por calcio y desorganización del citoesqueleto celular
• Consecuencias:– Ingreso de lípidos
– Retención de LDL en subendotelio, por interacción con proteoglicanos de la matriz: heparán sulfato (síntesis , degradación )
– Modificación LDL: oxidación, proteolisis, agregación
II. Disfunción Endotelial
Alteración de la Permeabilidad Vascular
• Oxidación inicial de LDL genera LDL mínimamente oxidado, el cual activa al NF-KB
• Quién oxida al LDL?: 12/15 lipoxigenasa y mieloperoxidasa
• Oxidación adicional de LDL genera LDL-Ox que interactua con la matriz retención y agregación lipídica
Reclutamiento del Monocito
II. Disfunción Endotelial
Inflamación
• LDL mínimamente oxidado, activa NF-KB
• NF-KB es un factor de transcripción , responsable de la expresión coordinada de genes a través del enlace específico a promotores de genes y sitios reforzadores
• TNF- e IL-1 activan NF-KB
Vías de activación NF-kB
II. Disfunción Endotelial
Inflamación
• Adherencia del Monocito:
– Selectinas (enlaces de baja afinidad) • P-Selectina: rodamiento leucocitario fase temprano
• E-Selectina: migración transendotelial y rodamiento tardío
– Inmunoglobulinas (unión firme monocito – CE)• ICAM-1, unión a LFA-1 y Mac-1 (ligandos)
• VCAM-1, unión a VLA-4
II. Disfunción EndotelialInflamación
• Transmigración del Monocito:– Chemokinas (enlaces de baja afinidad)
• MCP-1: potente quimioatrayente del monocito, a través de unión a CCR-2• Reclutamiento de monocitos
• Diferenciación Monocito – Macrófago– M-CSF: unión a través de receptores: scavenger A (internaliza colesterol) y
CD36
– Macrófago produce TNF- e IL-1, que activan + NF-KB
– Especies reactivas : > oxidación del LDL
Interacciones Celulares
Formación de Célula Espumosa
II. Disfunción Endotelial
Disregulación del Tono Vascular
• Oxido Nítrico disminuido mediado por LDL:– Alteración de la producción: actividad neta de eNOS fracción de eNOS unida a caveolina-1 (insensible a la regulación
calcio - calmodulina) degradación de NO (-) competitiva de NO mediado por ADMA (dimetilarginina
Asimétrica)
Producción NO
II. Disfunción Endotelial
Disregulación del Tono Vascular
Dimetilarginina Asimétrica (ADMA)
Proteinas metiltransferasas de arginina
Argininas metiladasPMTA-1
SHEAR STRESS
ADMA ↑
HIPERCOLESTEROLEMIA
HTA en ANCIANOS
Atherosclerosis 161: 375–380, 2002
Circulation 107: 1891–1895, 2003
Hypertension 42: 985–990, 2003
II. Disfunción Endotelial
Disregulación del Tono Vascular
• Especies Reactivas de O2 (ROS)– Atenúan NO, y forman Peroxinitrito:
• Oxidación de LDL
• Degradación del cofactor de eNOS: Tetrahidropterina (BH4) → desacople de eNOS
• FP15: descompone peroxinitrito, y previene dfx endotelial
Mol Med 2002;8: 571–580
Balance Trombótico
II. Disfunción Endotelial
Hemodinámica Local
• Regiones vasculares con flujo laminar: protegidas
• Regiones con flujo lento u oscilatorio (bifurcaciones, curvaturas): Stress mecánico: Modificación en el patrón génico
• Los cambios se deben a elementos de respuesta al flujo (SSRE)
• El flujo modula activación de múltiples factores de transcripción: NK-KB, Egr-1, c-jun, c-fos
Angiotensina II
• ↑ ROS por estimular NADPH oxidasa
• Promueve inflamación vascular
• Administración de IECA en humanos HTA
Circulation 101: 1653–1659, 2000J Hypertens 20: 71–78, 2002
J Cardiovasc Pharmacol 27[Suppl 2]: S13–S18, 1996
II. Disfunción Endotelial
Hiperhomocisteinemia
• Derivado de desmetilación de metionina• Elevaciones leves a moderadas por
– Deficiente ingesta de ac fólico– Uso de metorexate, carbamazepina– IRC, hipotiroidismo
• Suplemento de ac fólico niveles de homocisteína y mejoró DE en niños con IRC
• Reduce biodisponibilidad de NO por exceso oxidativo• Acumulación de ADMA por inhibición de DDAH• Pctes con IRC muestran niveles ↑ de homocisteina
Circulation 105: 1810–1815, 2002
II. Disfunción Endotelial
Diabetes
• Señalización alterada– Via para fosforilación y activación de eNOS es infrarregulada– Vía para actividad mitogénica y proliferativa no afectada
• Hiperglicemia → productos finales de glicación avanzada (AGE):– Atenuan NO y producen DE– Induce ROS– Promueve inflamación vascular: expresión ↑
• IL-6• VCAM-1• MCP-1
– Depuración de AGE retardada
• Hiperglicemia aguda reduce NO y atenúa vasodilatación dependiente del endotelio
II. Disfunción Endotelial
Efectos
• DE es evento temprano en la ateroesclerosis
biodisponibilidad de NO, regulación creciente de:– VCAM-1 vía NF-KB
• ROS, PCR, CD4O ligando y receptor de LDL-oxidado similar a lecitina (LOX-1) regulan crecientemente la expresión de moléculas de adhesión
• VCAM-1, ICAM-1 y E-Selectina: rol en el inicio del proceso inflamatorio
II. Disfunción Endotelial
• Marcadores de DE e Inflamación– Formas solubles:
• ICAM-1• VCAM-1• E-Selectina
– Nuevos marcadores• LOX-1• CD40-Ligando• PCR• ADMA
– Otros• Microalbuminuria• ET-1
II. Disfunción Endotelial
Célula EndotelialRespuesta
Interacción Leucocitaria
Ateroinflamación Historia