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C AT Á L O G O D EP R O G R A M A S D E I + DR & D N E T W O R K S

Biomedicina y Ciencias de la SaludBiomedicine and Health Sciences

R E S U M E N

El Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento (ITH)

de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) honra con su nom-

bre la memoria de quien fuera el adelanto de la farmacología cien-

tifica y académica españolas en el primer tercio del siglo XX.

Entre el medio centenar de sus miembros, el ITH cuenta

con químicos, farmacólogos básicos, farmacólogos clínicos y

médicos de otras especialidades.

En este ambiente pluridisciplinar, el ITH tiene como obje-

tivo científico principal la síntesis y la caracterización far-

macológica de nuevos compuestos químicos cuya actividad más

llamativa sea la neuroprotección. Trabajamos con la hipóte-

sis de que un medicamento que actúe simultáneamente en

varias de las encrucijadas metabólicas de la apoptosis podrá

prevenir o limitar la muerte neuronal.

Nuestros objetivos terapéuticos se relacionan con las

demencias tipo Alzheimer y vascular. Queremos proporcionar a

la sociedad un medicamento plurifuncional innovador que retra-

se el inicio de la enfermedad de Alzheimer, o enlentecer su pro-

gresión una vez establecida. Dicho medicamento neuroprotec-

tor podría también mitigar las secuelas neurológicas que siguen

a un accidente cerebral vascular (ictus) así como la demencia

multiinfarto de origen vascular cerebral.

El ITH cuenta en la UAM con instalaciones de laboratorios

en la Facultad de Medicina y una Unidad de Ensayos Clínicos

(fase I y II) en el Servicio de Farmacología Clínica del Hospital

Universitario de La Princesa. Sus infraestructuras y equipos per-

A B S T R A C T

The “Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento

(ITH)” of Universidad Autónoma de Madrid (UAM), from

Madrid, Spain received this name to honor the memory of the

pioneer of scientific and academic Spanish pharmacology at

the beginning of the XX century.

Among its fifty members, ITH has chemists, basic and clinical

pharmacologists, and physicians of other specialities.

In this pluridisciplinary atmosphere, the main objective of ITH

is to synthesise and characterise pharmacologically new

chemical entities, with a main neuroprotective activity. We

work with the hypothesis of a medicine simultaneously acting

at several of the metabolic crossroads of apoptosis, capable of

preventing or mitigating neuronal death.

Our therapeutic goals are related to dementias of Alzheimer's

or vascular origin. We wish to make available to society an

innovative multifunctional medicine capable of delaying the

initiation of Alzheimer's disease, or slowing down its

progression once established. Such neuroprotective medicine

could also mitigate the neurological sequelae following a

cerebrovascular accident (stroke) as well as vascular dementia

following cerebral multiinfarcts.

At UAM, ITH has laboratory facilities at its Medical School, as

well as a Clinical Trials Unit (phases I y II) at University

Hospital of “La Princesa”. Its infrastructures and equipments

cover a great deal of R+D phases of a Medicine that is, chemical

synthesis, in vitro and in vivo studies in animal models of

Diseño, sintesis y desarrollo de farmacos neuroprotectorespara las demencias tipo Alzheimer y vascular

Design, synthesis and development of neuroprotecting drugsfor Alzheimer and vascular dementias

IITTHH--CCMM

http://www.ifth.esDepartamento de Farmacología y Terapéutica

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miten cubrir gran parte de las etapas de la I+D del Medica-

mento a saber, síntesis química, estudios in vitro e in vivo en

modelos animales de enfermedad y ensayos clínicos fases I y

II. Contamos con la colaboración de Infarmex, una agencia de

gestión de investigación preclínica y de ensayos clínicos.

El consorcio ITH busca nuevos fármacos neuroprotecto-

res, capaces de detener el proceso de deterioro de la memo-

ria y la cognición que conduce, de forma imparable, a la demen-

cia tipo Alzheimer o cerebrovascular, sumiendo a pacientes y

familiares en una situación catastrófica. Para ello este consor-

cio busca compuestos con un doble o triple mecanismo de

acción para mejorar no sólo los síntomas de la demencia sino

también para retrasar su evolución hacia formas más avanza-

das (neuroprotección).

Para el Sistema Nacional de Salud, las demencias constitu-

yen la tercera causa de gasto sanitario, después de las enferme-

dades cardiovasculares y el cáncer. En España hay 600.000 pacien-

tes de Alzheimer diagnosticados; con el progresivo envejecimien-

to de la población, esta cifra podría duplicarse en 10 años, y tri-

plicarse en 20 años. Se necesitan con urgencia nuevas estrategias

terapéuticas para detener o retrasar el avance de la enfermedad

y la dependencia del paciente de sus cuidadores.

| OBJETIVOS|

En el ITH buscamos un medicamento innovador capaz de prevenir lamuerte neuronal por apoptosis. Perseguimos la idea de que un fárma-co que actúe simultáneamente en dos o tres niveles de la cadena apop-tótica podría retrasar o detener la muerte neuronal en demencias tipoAlzheimer o de origen vascular cerebral. Esta línea de investigaciónconstituye una de las máximas prioridades de los programas de finan-ciación de la investigación biomédica en I+D de la Unión Europea (UE).Es lógico si se piensa en los cinco millones de pacientes de Alzheimerde la UE (600.000 en España) y en el catastrófico impacto familiar,social, económico y sanitario de esta enfermedad.Se pretende el diseño, síntesis y evaluación de moléculas neuropro-tectoras y antioxidantes para el tratamiento de enfermedades neuro-degenerativas de fuerte impacto socio-económico y sanitario en laComunidad de Madrid, mediante la síntesis de varios centenares de com-puestos y seleccionar los tres que posean un claro perfil neuroprotec-tor in vitro e in vivo.

| SOCIOS / PARTICIPANTS|

Coordinador general/ CoordinatorANTONIO GARCÍA GARCÍA (Universidad Autónoma de Madrid)

Técnico de gestión / Programme ManagerELENA MARTÍNEZ REVILLA

disease, and phases I-II clinical trials. ITH has a collaboration

with Infarmex, a Contract Research Organization (CRO) for the

management of preclinical research and for clinical trials.

During the past two decades, a group of 50 scientists has

gathered at the University Autónoma of Madrid under the

name of ITH (Instituto Teófilo Hernando of I+D of new drugs

and Aging). Their main interest is based on the study on

neuronal communication (neurotransmission); their clinical

interest is focused to the study of Alzheimer and vascular

dementia and, cerebral aging. Based of the chemical and

pharmacological experience of our group we are looking for

new neuroprotective drugs capable of preventing the memory

and cognitive impairment related to Alzheimer´s or

cerebrovascular dementia, that place the patients and their

families in a catastrophic situation. For the National

Healthcare system, dementia, after the cardiovascular diseases

and cancer, is the third most important sanitary cost. In Spain

there are 600,000 patients diagnosed of Alzheimer´s disease;

with the progressive aging of our society, this number could

triplicate within 20 years. We urgently need new therapeutic

strategies to stop or delay the progression of the disease and

the patient's dependency on caregivers.

| GOALS|

At ITH we look for innovative medicine capable of preventingapoptotic neuronal death. We pursue the idea that a drug actingsimultaneously at two or three steps of the apoptotic ascade coulddelay o arrest neuronal death dementias of Alzheimer´s or vascularorigin. This research line constitutes one of the maximal priorities offinantial programmes of biomedical R+D at THE European Union (EU).This is logical if we think about the five million Alzheimer´s patientsof EU (600.000 in Spain) and in the catastrophic family, social,economic, and health impact of this disease.Based of the chemical and pharmacological experience of our groupwe are designing and synthesizing new neuroprotective drugs capableof preventing the memory and cognitive impairment related toAlzheimer´s or cerebrovascular dementia.

ITH-CM

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Socios / Participants

Grupo ITH-CM (Universidad Autónoma de Madrid -Facultad de Medicina) Departamento de FarmacologíaGrupo Teófilo HernandoCoordinador: ANTONIO GARCÍA GARCÍA

Grupo IQOC21 (Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas (CSIC) - Instituto de Química OrgánicaGeneral (IQOG))Laboratorio de radicales LibresGrupo de Química Médica ICoordinador: JOSÉ LUIS MARCO CONTELLES

Grupo QMII (Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas (CSIC) - Instituto de Química Médica (IQM))Departamento de FarmacodinamiaGrupo de Química Médica IICoordinador: MARÍA ISABEL RODRÍGUEZ FRANCO

Grupo QCOMP (Universidad de Alcalá - Facultad deFarmacia)Departamento de Química OrgánicaGrupo de Química ComputacionalCoordinador: ENRIQUE GÁLVEZ RUANO

Grupo ITH-PRINCESA (Fundación la Princesa)Servicio de Farmacología ClínicaGrupo ITH-Farmacología ClínicaCoordinador: FRANCISCO ABAD SANTOS

Grupo ISQ (Fundación la Paz)Servicio de NeurocirugíaGrupo de Isquemia CerebralCoordinador: JOSÉ MARÍA RODA FRADE

| LÍNEAS DE TRABAJO DESTACADAS|

1. Encontrar un fármaco neuroprotector que detenga o retrase el pro-greso de la enfermedad de Alzheimer, con la consiguiente reducciónde costes e incremento en la calidad de vida de los pacientes.

Galanthus woronowii.

2. Desarrollo de una investigación básica centrada en mecanismos demuerte neuronal, apoptosis, neurodegeneración, neuroproteccióny envejecimiento cerebral.

3. Desarrollo de una investigación aplicada propia, con fármacos neu-roprotectores sintetizados y caracterizados por el propio grupo.

4. Estudio de las señales celulares y subcelulares (organelas) del catióncalcio, y de los procesos fisiológicos (neurotransmisión, contrac-

| RESEARCH LINES|

1. To find a neuroprotector medicine to delay the progress ofAlzheimer's disease, with the consequent reduction of costs andincrease in the quality of life of patients and their caregivers.

2. Development of a basic research focused on mechanisms ofneuronal death, apoptosis, neurodegeneration, neuroprotectionand brain aging.

3. Development of an applied research with medicamentssynthesized and characterized by our own group.

ITH-CM

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ción cardiaca y vascular) y patológicos que desencadenan muertecelular por apoptosis o necrosis, neurodegeneración, ictus, demen-cias tipo Alzheimer o vascular.

5. Desarrollar nuevos análogos de galanthamine, producto natural ais-lado de Galanthus woronowii, empleado en el tratamiento de enfer-mos de Alzheimer.

| INFRAESTRUCTURA CIENTIFICO-TECNOLÓGICAY SERVICIOS|

Disponemos de laboratorios bien equipados para la síntesis química ylos estudios farmacológicos in vitro e in vivo. Nuestros laboratorioscuentan con equipos de patch-clamp, microscopía confocal, imagen,citometría de flujo, biología molecular, microcirugía, conducta animal,animalario, unidades para cultivos celulares, biblioteca, conexión conlos más importantes bancos bibliográficos internacionales en las áre-as de la biomedicina y la química y, muy particularmente, en las defarmacología preclínica y clínica. Disponemos también de una unidadde ensayos clínicos fases I y II que cuenta con ocho camas y que seampliará en los próximos meses para albergar 20 camas y un labora-torio de analítica para la determinación cromatográfica de niveles defármacos en líquidos orgánicos, para estudios farmacocinéticos, farma-cogenéticos y farmacogenómicos.

1. Secreción de neurotransmisores en tejidos y órganos intactos.2. Exploración del sistema L-arginina-óxido nítrico sintasa.3. Medida de contracción isométrica en órgano aislado.

4. Study of the Ca2+ cellular signs of the physiological processesrelated to neurotransmission, cardiac and vascular contractionand pathological processes as ictus, and dementias.

5. To develop analogous compounds of galanthamine, a naturalcompound isolated from Galanthus woronowii, used in the ADtreatment.

| EQUIPMENT|

We have well equipped laboratories for chemical synthesis and invitro and in vivo pharmacological studies. Our laboratories havepatch-clamp setups, confocal microscopy, image, flow cytometry,molecular biology, microsurgery, animal behaviour, animal housefacilities, cell culture units, library and connexion with the mostimportant international bibliographic banks in areas such asbiomedicine, chemistry, and particularly in preclinical and clinicalpharmacology. We also have a phase I-II clinical trials unit witheight beds; in the next few months, we expect to augment up totwenty beds our clinical trials unit and build up an analyticallaboratory to determine chromatographically drug levels in organicfluids for studies pf pharmacokinetics, pharmacogenetics, andpharmacogenomics. Animal house facility, incubator and confocal microscopy, cellculture units, 8 patchclamp elctrophysiological equipments,imaging, ultracentrifugues, flow cytometry, and six well equipedlaboratories.

ITH-CM

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General culture unit.

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Image and microscopy unit.

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Image and microscopy unit.

FALTANPIES DEFOTOSEN CAS-TELLA-NO

4084. Medida de corrientes iónicas en célula única con técnicas de “patch-

clamp”.5. Medición de cambios de la concentración citosólica de calcio libre

en célula única y en suspensión de células.6. Medida de trasiegos de iones marcados radiactivamente en culti-

vos celulares.7. Medida de secreción de neurotransmisores en poblaciones celulares.8. Microscopía confocal.9. Técnicas de amperometría, capacitancia y “patch-clamp”.

10. Técnicas de fijación de radioligandos.11. Estructura tridimensional de moléculas.

| PUBLICACIONES Y PATENTES RELEVANTES / RELEVANT PATENTS & PUBLICATIONS|

Publicaciones más relevantes / Relevant Publications

Da Rosa, A.O., Egea, J., Martínez, A., García A.G., and López, M.G. Neuroprotectiveeffect of the new thiadiazolidinone NP00111 against oxygen-glucose deprivation inrat hippocampal slices: implication of ERK1/2 and PPAR gamma receptors. Exp.Neurol., 2008 (in press).

Egea, J., Rosa, A.O., Sobrado, M., Gandia, L., Lopez, M.g. and Garcia, A.G.: Neuro-protection afforded by nicotine against oxygen and glucose deprivation in hippocam-pal slices is lost in ?7 nicotinic receptor knockout. Neuroscience 145: 866-872, 2007.

Egea, F.j., Rosa, A., Cuadrado, A., García, A.G. and G. Nicotinic receptor activa-tion by epibatidine induces heme oxygenase-1 and protects chromaffin cellsagainst oxidative stress J. Neurochem 102: 1842-52, 2007.

Marco-Contelles, J., León, R., de los Rios, C., Guglieta, A., Terencio, J., López,M.G., García, A.G. and Villarroya, M. Novel multipotent tacrine-dihydropyridinehybrids, with improved acetylcholinesterase inhibitory and neuroprotective acti-vities, as potential drugs for the treatment of Alzheimer’s disease. J. Med. Chem.49: 7607-7610, 2006.

Marco-Contelles, J., Leon, R., de los Rios, C., Garcia, A.G., Lopez, M.G. andVillarroya, M. New multipotent tetracyclic tracrines with neuroprotective activity.Bioorg. Med. Chem. 14: 8176-8185, 2006.

Garcia, A.G., Garcia-de-Diego, A.M., Gandia, L., Borges, R. and Garcia-Sancho, J.: Cal-cium signalling and exocytosis in chromaffin cells. Physiol. Rev. 86: 1093-1131, 2006.

The sets of patch clamp include data acquisition set with computerand adapted software, antivibration table, inverted miscroscopes,and ultraprecise micromanipulators. Videomicroscopy. Laboratoryspace for molecular biology. Immunohistochemistry facility.Service of nuclear magnetic resonance (NMR) (CSIC and SIDI);Services of structural determination; Gas extraction cabins; Lowpressure vacuum; Continuous flow distiller; Automatic flash column;Combinatorial chemistry reactors; Laminar airflow cabinets;Incubators; ELISA plate reader; Fluorescence plate reader;Confocal microscopy; Fluorescence microscopy equipped withautomatic wheel of filters.

ITH-CM

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Patch- clamp unit.

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Analysis unit.

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Marco-Contelles, J.L., Leon, R., Lopez, M.G., Garcia, A.G. and Villarroya, M.: Synthe-sis and biological evaluation of new 4H-pyrano[2,3-b]quinoline derivatives thatblock acetylcholinesterase and cell calcium signals, and cause neuroprotectionagainst calcium overload and free radicals. Eur. J. Med. Chem. 41: 1464-1469, 2006.

Arias, E., Gallego, S., Villarroya, M., García, A.G. and López, M.G. Unequal neu-roprotection by the acetylcholinesterase inhibitors galantamine, donepezil andrivastigmine in SH-SY5Y neuroblastoma cells: role of nicotinic receptors. J. Phar-macol. Exp. Ther. 315: 1346-1353, 2005.

Marco-Contelles, J.L., Do Carmo Carreiras, M., Rodriguez, C., Villarroya, M. and Gar-cia, A.G. Synthesis and pharmacology of galantamine. Chem. Rev. 106: 116-332, 2006.

León, R., Marco-Contelles, J.L., Garcia, A.G. and Villarroya, M. Synthesis, acetyl-cholinesterase inhibition and neuroprotective activity of new tacrine analo-gues. Bioorg. Med. Chem. 13: 1167-1175, 2005.

Sobrado, M., Roda, J.M., López, M.G., Egea, J. and García, A.G. Galantamine andmemantine produce different degrees of neuroprotection in rat hippocampal sli-ces subjected to oxygen-glucose deprivation. Neurosci. Lett. 365: 132-136, 2004.

Arias, E., Ales, E., Gabilan, N.H., Cano-Abad, M.F., Villarroya, M., Garcia, A.G. andLopez, M.G.: Galantamine prevents apoptosis induced by ?-amyloid and thapsi-gargin: involvement of nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology 46:103-114, 2004.

Sobrado, M., Lopez, M.G., Carceller, F., Garcia, A.G. and Roda, J.M.: Combined nimo-dipine and citicoline reduced infarct size, attenuate apoptosis and increase bcl-2expression after focal cerebral ischemia. Neuroscience 118: 107-113, 2002.

Patentes / Patents

Inventores (p.o. de firma): Sunkel, C., Fau de Casa-Juana, M., Santos, L., Alon-so, S., García, A.G. y Priego, J.Título: Neue 1,4-dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer Herstellung undihre Verwendung zur Beeinflussung des Blutflusses.N. de solicitud: 40 03 541. País de prioridad: Alemania. Fecha de prioridad: 1991.Entidad titular: Alter, S.A. Madrid.

Inventores (p.o. de firma): Sunkel, C., Fau de Casa-Juana, M., Santos, L., Alon-so, S., García, A.G..Título: New 1,4-dihydropyridine derivatives, a process for their preparation andtheir use for influencing the blood flowN. de solicitud: 0441.736A2. País de prioridad: Europa. Fecha de prioridad: 1992.Entidad titular: Alter, S.A. Madrid.Inventores (p.o. de firma): M. Villarroya, J.L. Marco, C. de los Rios y A.G. García

Título: Síntesis y evaluación farmacológica de nuevos derivados de tacrina quemodulan canales de calico y receptores nicotínicos neuronalesN. de solicitud: P200200937. País de prioridad: España. Fecha de prioridad: 22/4/2002.Entidad titular: Universidad Autónoma de Madrid y CSIC

Inventores (p.o. de firma): J.L. Marco, R. León, A.G. García y M. VillarroyaTítulo: Derivados de [1]benzopirano[2,3-b]quinolin-1(2H)-onaN. de solicitud: P200601196. País de prioridad: España. Fecha de prioridad:10/05/2006. Entidad titular: CSIC y Universidad Autónoma de Madrid.

Inventores (p.o. de firma): S. Conde Rufata, M.I. Rodríguez Franco, M.P. Arce GarcíaTítulo: Nuevos derivados de aminoácidos dicarboxílicos y su aplicación en eltratamiento de enfermedades neurodegenerativas.N. de solicitud: P200703264. País de prioridad: España. Fecha de prioridad:10/12/2007. Entidad titular:

Inventores (p.o. de firma): J.L. Marco, C. de los Rios, M. Villarroya y A.G. GarcíaTítulo: Síntesis y evaluación biológica de nuevos análogos de tacrina que blo-quean canales de calcio neuronales e inhiben acetilcolinesterasa y butirilcolines-terasa potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de Alzhei-mer y Parkinson.N. de solicitud: P200200936. País de prioridad: España. Fecha de prioridad:22/4/2002. Entidad titular: CSIC y Universidad Autónoma de Madrid.

En la actualidad el grupo ITH-CAM posee una patente adicional en proceso deevaluación y otra más en preparación. En la actualidad el grupo ITH-CAM poseeuna patente adicional en proceso de evaluación y otra más en preparación.

ITH-CM