Discrepancia

7/23/2019 Discrepancia

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Año 10 julio 2014

• Discrepancias del Grupo sanguíneo ABO: Causas y resolución

• Determinación de la Viremia y de la Concentración de la Proteína No Estructural1 (NS1) en Pacientes Infectados con el Virus del Dengue en México

• Detección, diagnóstico y control de la diabetes mellitus sobre la base de unatabla de nueve campos: GBA,HBa1c, GPT

27Comunicación Trimestral del Grupo de Diagnóstico Clínico (CDG) de Bio-Rad Latinoamérica Control de Calidad para el Laboratorio Clínico



Introducción

El sistema ABO contiene cuatro fenotipos principales de ABO: A, B, O y AB. Los cuatro

fenotipos están determinados por la presencia o ausencia de dos antígenos (A y B)en los eritrocitos. El sistema ABO también se caracteriza por la presencia o ausenciade anticuerpos generados naturalmente y que son denominados isohemaglutininas,dirigidos contra los antígenos A y B ausentes. Se cree que la fuente de inmunizaciónde dichos anticuerpos naturales está en el intestino y por bacterias ambientales que seha demostrado poseen estructuras como el ABO en sus paredes de lipopolisacárido1.Las muestras de donadores se tipican rutinariamente para ABO en el momento de ladonación. Las muestras de los receptores son tipicadas en ABO antes de la transfusión.Para la realización del grupo ABO se requiere de ambos antígenos A y B (grupo directo)y para la búsqueda de isoaglutininas Anti-A o Anti-B en suero o plasma (grupo inverso ogrupo en suero).

Tanto el grupo directo como el inverso son requeridos en pacientes y donadores debidoa que cada grupo sirve como una vericación del otro. Existe una discrepancia cuandolos resultados del tipaje de antígenos no concuerdan con el grupo sérico. La discrepancia

puede surgir debido a errores técnicos o condiciones clínicas del paciente. Todos losfactores técnicos que puedan haber dado lugar a una discrepancia ABO deberán serrevisados y corregidos. También es esencial obtener información sobre la edad delpaciente, diagnóstico, antecedentes transfusionales, medicamentos y antecedente deembarazo. Si existe una discrepancia puede ser debida a un error en la recolección oidenticación de la muestra, por lo que deberá obtenerse una nueva muestra del pacientey repetir el grupo directo e inverso.

Fuentes comunes de errores técnicos derivados de discrepancias de ABO

• Identicación inadecuada de la muestra de sangre, tubos de ensayo• Mezcla de muestras• Error administrativo• Suspensión celular demasiado concentrada o demasiada diluida• Falla en la adición de reactivo• Falla en seguir las instrucciones del fabricante

• Reactivo de mala calidad, contaminado• Falta de observación de hemólisis• Centrífuga sin calibrar• Material de vidrio sucio/contaminado

Las discrepancias ABO pueden dividirse arbitrariamente en cuatro categoríasprincipales:

Grupo I DiscrepanciasEstos se asocian con reacciones inesperadas en el grupo inverso debido a reaccionesdébiles o falta de anticuerpos. Las discrepancias en este grupo incluyen:

I. Bebés menores de 4 a 6 meses de edad 2,3: Las aglutininas Anti-A y anti-B (IgM)producidas por el bebé se pueden observar en los primeros 3 a 6 meses 1,4.

Extraido de la Indian Journal of Tranfusion Medicine

Por: Vijay Kumawat M.D. Neelam Marwaha M.D.FAMS,Ratti Ram Sharma M.D

Discrepancias del Grupo sanguíneo ABO:Causas y resolución

1

El Anti-A y anti-B que están presentes en el suero d

cordón son generalmente IgG de origen materno. grupo inverso ABO en los bebés no se garantiza antde los 6 meses de edad 2.

II. Pacientes ancianos 5,6: Estudios anteriores mostraruna disminución progresiva de los títulos de las agtininas anti-A y anti-B con la edad, con bajos nivel(titulo de 4 o menos) siendo mas común en sujetos 80 años de edad o más 5.7. Sin embargo en un estudrealizado por Maur et al 8 la disminución de títulos fue observada.

III. Severa hipogamaglobulinemia: El Anti A y Antestán a menudo presentes en muy bajas concentciones en pacientes con inmunodeciencia hereditay en el raro Síndrome de Wiskott – Aldrich ligadocromosoma X 9.

Anticuerpos anti-A y anti-B también pueden estar psentes en bajas concentraciones en pacientes inmnosuprimidos por terapia o enfermedad y en pacientsometidos a intercambios intensos de plasma.

IV. Transplante de HPC incompatible por ABOtransplante de Células Hematopoyéticas (HPC) incompatible por ABO con inducción de tolerancia por ejempun paciente de grupo A que recibe una médula óstendrá en circulación eritrocitos del grupo O peúnicamente producirá anticuerpos Anti B.

V. En quimerismo: es decir, una persona con dopoblación de células de más de un cigoto. La presenc

de dos poblaciones de glóbulos rojos de diferengrupo ABO puede llevar a la ausencia de anticuerpoEl Quimerismo de gemelos ocurre cuando las célumadre hematopoyéticas migran entre puentes vasclares los cuales permiten la mezcla de sangre endos fetos. Los gemelos quiméricos tienen tolerancinmunológica; no generan anticuerpos contra antígnos A ni B que estén ausentes de sus propios glóbulrojos pero presentes en los eritrocitos del gemeloimplantado.

VI. Pacientes pediátricos recibiendo nutrición enteo parenteral a largo plazo que es estéril y libre de baterias10. Se cree que la fuente inmunizante para que

Extraido de la Indian Journal of Tranfusion Medicine

Con autorización de los autores y editores.



generen tales anticuerpos naturales esta en el intestino ylas bacterias ambientales que se sabe poseen estructu-ras como el ABO sobre sus capas de polisacáridos 1.

Resolución de discrepancias del Grupo I

a. se puede resolver resaltando las reacciones débileso sin reacción mediante la incubación del suero delpaciente con células A1 y B a temperatura ambientedurante 15-30 minutos.b. si no hay todavía ninguna reacción después de lacentrifugación, la mezcla del suero-células se incuba

a 40° C durante 15-30 minutos.Nota: un autocontrol y control celular O siempre de-ben probarse para detectar la reactividad de otrasaglutininas frías frecuentes ejemplo: anti I

Grupo II discrepanciasEstas se asocian con reacciones inesperadas en el tipajedirecto debido a reacciones débiles de un antígeno oporque no esta presente. Las discrepancias en estegrupo incluyen:

I. Subgrupos de A o B11: subgrupos del antígeno A (Ax, Am, Ay, Ael) que no aglutinan o aglutinan déblimentepor la mayoría de los anti A. Subgrupos del antígenoB(Bx, Bm, Bel) que no son aglutinados o aglutinandébilmente por la mayoría de los anti B. Ambos sepresentan como discrepancias del grupo II.

II. Leucemia puede debilitar un antígeno A o B12: enla leucemia aguda, el antígeno A puede debilitarse 13.

A veces la sangre parece contener una mezcla de cé-lulas del grupo A y Grupo O 14,15 ó de A1 y A débil14. Enotros casos los eritrocitos reaccionan débilmente conanti-A, incluso comportándose como A3 o Am15. En unpaciente con eritroleucemia, del grupo B, el 60% delas células no fueron aglutinadas por anti-B y parecíanser grupo O, pero eran realmente un B débil cuandose separó de las células B normales que absorben elanti-B 12.

III. B Adquirido 16,17, fenotipos B(A) y A (B): El B’ ad-quirido resulta de la acción de la deacetilasa de bacteriasque convierte la N- acetilgalactosamina a ?-galacto-samina, que es muy similar a la galactosa, el principaldeterminante de B. El segundo tipo de B adquiridoque podría llamarse el ‘antígeno pasajero’ es causadopor adsorción de productos bacterianos tipo-B sobrelas células A u O pero ocurre solamente in vitro 18.

IV. Transfusión de grupo diferente o transplante deHPC con diferencias de grupo ABO: transfusiones deeritrocitos ABO compatibles pero no idénticos (ejemplo,eritrocitos del grupo O transfundidos a una persona degrupo A o B) dan como resultado un quimerismo indu-

cido articialmente. Transplante de células madre hematopoyéticas no comptibles con ABO (ejemplo, persona de grupo O trasplantada con médula ósea grupo A o B, persona de grupo A o B transplantada con médula ósea de grupo O

V. Neutralización de reactivo anti A y anti B por altas concentraciones dsustancias solubles de A o B en suero con glóbulos rojos suspendidos en sueo plasma.

VI. Quimerismo en gemelos fraternales, mosaicismo derivado de polispermquimeras tetra-gaméticas o dispérmicas presentes con quimerismo en todos ltejidos, se identican más con frecuencia debido a infertilidad y raramente porpoblaciones mixtas de glóbulos rojos.

Resolución de Grupo II de discrepancias

a. Las reacciones débiles con antisueros pueden ser resueltas mejorando la reacci del antígeno con su antisuero respectivo con incubación de la prueba a temperatu ambiente durante 15-30 minutos.b. Subgrupos que causan discrepancias de grupo pueden resolverse median

estudios de elución – adsorción.c. El fenómeno de B adquirido puede resolverse mediante una disminución del P

del antisuero monoclonal. El Anti B en el suero de la persona B adquirido aglutina con glóbulos rojos autólogos (autocontrol negativo). El estado secretor de una persona puede resolver el B adquirido, la saliva

una persona B adquirido contiene substancia A y no substancia B. El suero una persona B adquirido contiene sustancia A.d. Alta concentración de sustancia A o sustancia B causante de discrepancias

grupo puede resolverse mediante el lavado de los glóbulos rojos con solucisalina.

Grupo III discrepanciasEstos están asociados con anormalidades proteicas o de plasma, formación drouleaux y pseudoaglutinación. Las discrepancias en este grupo incluyen:

I. Elevado nivel de globulina de por ejemplo mieloma múltiple, macroglobulinemde Waldenstorm o Linfoma de Hodgkin.

II. Elevado nivel de brinógeno.

III. Pequeños coágulos de brina en plasma o suero parcialmente coagulado pueser confundido con aglutinaciones de eritrocitos en el grupo inverso. Muestra paciente con una concentración anormal de proteínas en suero, suero alterado el cociente de proteínas o expansores de volumen de alto peso molecular pued

causar agregación de glóbulos rojos y aparentar una aglutinación. El Rouleaconsiste en agregados de glóbulos rojos que se adhieren a lo largo de sus supecies planas, dando una apariencia al microscopio de monedas apiladas. EsRouleaux se dispersará cuando se resuspenda en solución salina.Una aglutinación verdadera es estable en presencia de solución salina.

Grupo IV discrepanciasEstas discrepancias son debido a diversos problemas. Estos pueden ser debido a

I. Transfusión reciente de plasma de grupo diferente que contiene componente

II. Aloanticuerpos fríos (Ej. anti M) o autoanticuerpos (Ej. anti I), autoanticuerpodependientes de pH, anticuerpo dependiente de reactivo (por ejemplo EDTParabenos) resultando en una reacción positiva inesperada.



III. Infusión reciente de Inmunoglobulina intravenosa (IvIg) que pueda contenerisoaglutininas ABO.

IV. Aglutinación de campo mixto con glóbulos rojos de más de un grupo ABO.

V. Poliaglutinación resultante de anormalidades heredadas o adquiridas de lamembrana de los glóbulos rojos con exposición de auto criptoantígeno 20 (Ej.activación T). La determinante T esta cubierta normalmente por ácido Nacetil-neuramínico y por lo tanto puede ser descrita como criptoantígeno. El antígenopuede ser expuesto por la acción de neuraminidasas bacterianas o virales a Anti-Ty anti-Tn presentes en el suero de todos los sujetos excepto bebés, presumible-mente se forman como una reacción al T y Tn presente en muchas Vacunas y

bacterias gramnegativas 20. Muchos organismos, incluyendo los neumococos,estreptococos, estalococos, Clostridium, E. coli, Vibrio cholerae y el virus de

la inuenza son capaces de producir este efecto in vitro. La activación T puedeocurrir in vivo.

Generalmente, esta poliaglutinabilidad se presenta como un fenómeno transitorio,desapareciendo dentro de pocas semanas o meses de la vez que se observó porprimera vez, la activación T casi siempre se detectada al encontrar discrepanciasentre los resultados de las pruebas de glóbulos rojos y los sueros durante el tipaje

ABO. En la actualidad, los antisueros monoclonales anti-A y -B son ampliamenteutilizados y así la activación T rara vez causa problemas durante un tipaje san-guíneo.

Resolución de discrepancias Grupo IV

a. Los autoanticuerpos fríos que causan reacciones falsas positivas en el tipajedirecto pueden eliminarse mediante el lavado de eritrocitos con solución salinacaliente. Si no se logra resolver con esto, se puede utilizar glicina ácida conEDTA o cloroquina para eliminar los autoanticuerpos.

b. Autoaglutinación causante de reacciones falsas positivas en la prueba inversa pueden resolverse con la incubación a 37°C durante 30-60 minutos. También

puede ser resuelto con la incubación de los eritrocitos en presencia de Ditiotreitolo 2- Mercaptoetanol.

c. Los aloanticuerpos inesperados en el suero del paciente aparte de las isoa-glutininas causantes de discrepancias ABO se resuelve tan pronto sea iden-ticado el anticuerpo (Ej. anti M), el grupo inverso debe ser repetido con células

A1 y B que sean negativas para ese antígeno.d. Isoaglutininas ABO inesperadas que producen discrepancias de grupo (Ej.anti

A1 en A2 o A2B) puede resolverse mediante la repetición del grupo inversousando al menos 3 células A1, A2, B, O junto con un autocontrol.

Los eritrocitos del paciente pueden ser tipicados con lectina anti A1 de dolichos biorus para determinar los subgrupos del antígeno A.e. Un anticuerpo dependiente de reactivo (anticuerpo anti-acriflavina contra

acriavina utilizado en Anti B) causante de discrepancias de grupo deberáresolverse mediante el lavado de los glóbulos rojos de la persona con soluciónsalina normal por lo menos 3 veces.

ConclusiónLa principal razón de la importancia clínica del sistema sanguíneo ABO es lapresencia obligatoria de isoaglutininas, anticuerpos naturales potentes dirigidoscontra los Antígenos A y B ausentes en las membranas de los glóbulos rojos delos propios individuos (RBC). Por lo tanto, el fenotipo ABO de un individuo deberáser determinado realizando tanto la prueba directa de los antígenos sobre lamembrana RBC y la prueba en suero para analizar la presencia de isoaglutininas.

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matol 1981; 47(3): 453–460

Traducción realizada por la Q.F.B. Beatriz López López

Una discrepancia ocurre cuando los resultados los antígenos de los glóbulos rojos no coinciden cel grupo en suero. Cuando una discrepancia es encotrada, los resultados deberán ser registrados, perointerpretación del tipaje ABO deberá ser postergahasta que se resuelva la discrepancia. Si la muestdiscrepante proviene de un receptor de transfusipotencial y existiera una urgencia clínica, es meemplear del grupo O Rh compatible a sus glóbulrojos en lo que la discrepancia se resuelve.



Resumen de los autores del artículo:Determination of Viremia and Concentration of CirculatNonstructural Protein 1 in Patients Infected with Deng

Virus in Mexico.

Por: Sergio I de la Cruz-Hernández,Hilario Flores-Aguilar,Silvia González-Mateos,Irma López-Martínez,Celia Alpuche-Aranda,

Juan E Ludert y Rosa M del Angel. Am J. Trop. Med. Hyg., 88(3), 2013, pp. 446-4

Determinación de la Viremia y de laConcentración de la Proteína No Estructural1 (NS1), en Pacientes Infectados con el

Virus del Dengue en México

La infección por el virus del dengue (DENV) cursa con3 formas clínicas diferentes, ebre por dengue (FDy

las formas más severas de la enfermedad, ebrehemo-

rrágica por dengue (FHD) que puede progresar a sín-drome de choque por dengue (SCD). Al no haber unavacuna o terapia antiviral eciente para combatir la

enfermedad por dengue, existe interés en identicar

indicadores de riesgo para FHD. A este respecto, se hanreportado niveles más elevados de NS1 en pacientescon FHD que en pacientes con FD, sugiriendo que losniveles de NS1 podrían funcionar como un indicadorde FHD. El objetivo de este trabajo fue comparar losniveles de NS1 y carga viral en muestras de suero de

pacientes mexicanos diagnosticados con FD y FHDy además, buscar correlaciones entre los niveles deNS1 circulante, carga viral y estatus inmunológico delpaciente. La serotipicación y la carga viral se determinó

por qRT-PCR; mientras que los niveles de NS1 sedeterminaron cuantitativamente por ensayos de ELISA,utilizando “Platelia™” (BioRad) y una NS1 recombi-nante. Las muestras se clasicaron como FD y FHD

con base al criterio clínico y a su vez, se clasicaron

como infecciones primarias y secundarias mediante laidenticación de anticuerpos anti-dengue de tipo IgG,

utilizando “Dengue IgG Capture ELISA” (PanBio). Losresultados muestran que de 225 muestras, 126 fueronpositivas a DENV1 y 99 positivas a DENV2. La carga

viral fue más baja en FHD que en FD; sin embargo,los niveles de NS1 de DENV1 fueron más elevados enFHD que en FD. La mayor parte de las infecciones porDENV1 y DENV2 fueron primarias.

A este respecto en pacientes infectados con DENV2,los niveles de NS1 y carga viral, fueron más elevados eninfecciones primarias que en secundarias. Los resultadossugieren que los niveles de NS1 y carga viral enmuestras de suero de pacientes infectados con DENV,varían de a cuerdo al cuadro clínico, al serotipo infectantey al tipo de infección.



Detección, diagnóstico y controlde la diabetes mellitus sobre la basede una tabla de nueve campos: GBA,HBa1c, GPT

Resumen

Antecedentes: Ha pasado medio siglo desde el descubrimientode HBa1 como un componente diabético en las subfracciones dela hemoglobina. Grandes mejoras han ocurrido en los sistemasdiagnósticos desde 1977 cuando se introdujo HBa1 en loslaboratorios clínicos. Pasaron más de 30 años hasta que HBa1c%fue estandarizado por el National Glycohemoglobin StandardizationProgram, para que nalmente la Asociación Americana de Diabeteslo aceptara en el año 2010 como el método de elección para eldiagnóstico de diabetes mellitus, siempre y cuando se utilicenmétodos certicados por NGSP.

Objetivo: Revisar la importancia de glicación de proteínas en lasiopatología de las enfermedades cronicodegenerativas asociadasa la diabetes mellitus, además de la aplicabilidad y utilidad de

HBa1c% en el diagnóstico conforme a las recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes 2010, aplicando una tabla decontingencia de 3 x 3.

Material y métodos: Se trata de un artículo de revisión en el quese recopila la información disponible en la literatura para establecermetas analíticas especícas, medibles, alcanzables, retadoras, paralas pruebas fundamentales para la detección, diagnóstico y controlde diabetes mellitus, incluyendo a 1) HBa1c%, 2) Glicemia basal enayuno: GBA mg/dL y 3) Glicemia promedio trimestral: GPT mg/dL. Resultados: HBa1c > 6.5% en combinación con GBA > 126 mg/dLtiene una sensibilidad de 47% y una especicidad de 98% para ladetección de la diabetes, por lo que para incrementar la sensibilidaddiagnóstica es conveniente que la detección de la diabetes mellitus

se realice en todos los pacientes que tengan una GBA >100 mg/dL,aun cuando no presenten las «4-P» del síndrome diabético: poliuria,polidipsia, polifagia, pérdida de peso.

Discusión: La certicación de la trazabilidad analítica de lossistemas de diagnóstico de la NGSP. permitió que HBa1c%alcanzara los niveles de conabilidad y aplicabilidad básicos parapermitir el uso de esta prueba en el diagnóstico clínico. La aplicaciónde los nuevos criterios diagnósticos de la Asociación Americana deDiabetes 2010 resultan relativamente simples, sobre todo cuando seles compara con las pruebas de tolerancia a la glucosa en términosde conabilidad y aplicabilidad. Valdrá la pena vigilar y evaluar elimpacto en los pacientes y en el sistema de salud para valorar elcosto-benecio a corto, mediano y largo plazo.

Por: Dr. Arturo M Terrés-Speziale [email protected]

Abstract

Background: It’s been half a century since the discovery and conrmatiof HBa1 as a diabetic component in the subfractions of hemoglobMajor improvements have occurred in diagnostic systems sin1977 when HBa1 was introduced in clinical laboratories. It to

more than thirty years until HBa1c% was certied by the NationGlycohemoglobin Standardization Program until 2010 when t

American Diabetes Association accepted HBa1c% as the methof choice for the diagnosis of diabetes mellitus as long as certie

methods are used in order to meet NGSP requirements.

Objective: To review the importance of glycation of protei and specically of HBa1c% in the pathophysiology of chrondegenerative diseases associated with diabetes mellitus in additito its applicability and usefulness in the diagnosis and manageme

in accordance with the recommendations of the American Diabet Association 2010 using a table contingency of 3 x 3.

Material and methods: This paper is a review which collects t information available in the literature in order to establish analytic specic, measurable, achievable, challenging goals for thrfundamental tests for the detection, diagnosis and control of diabet

mellitus including 1) HBa1c%, 2) Basal Fasting Glucose: BFG mg/ and 3) QAG Quarterly Average Glucose mg/dL.

Results: HBa1c% > 6.5% in combination with BFG > 126 mg/d has a sensitivity of 47% and a specicity of 98% for diabetes mellitdiagnosis. To improve diagnostic sensitivity detection of diabet

mellitus should be performed in all patients who have a GBA100 mg/dL even when the diabetic syndrome: Polyuria, polydips

polyphagia, and weight loss is absent.

Discussion: NGSP certication of analytical systems for diabet mellitus diagnosis of HBa1c% has allowed basic applicability order to recommend the use of this test in clinical grounds. T

implementation of the new diagnostic criteria of the AmericDiabetes Association 2010 are relatively simple, especially whcompared with tests of glucose tolerance in terms of reliability a

applicability. It will be worth monitoring and evaluating the impact patients and the health systems to assess the cost / benet in t short, medium and long term.

Versión actualizada del artículo publicado en la Revista Latinoamericana

de Patólogía Clínica, Volúmen 59, Número 2, pp 69-79, Abril-Junio 2012



Introducción

Patología Clínica es la disciplina médica a través dela cual la ciencia y la tecnología del laboratorio seaplican para la toma de decisiones médicas en treselementos bien denidos, incluyendo el diagnóstico,el pronóstico y la vigilancia del tratamiento.10

El laboratorio es un elemento fundamental de los serviciosde salud ya que en éste se desarrollan laboresasistenciales, docentes y de investigación.

El motivo por el que el médico solicita apoyo del laboratoriose puede resumir en uno solo. Necesita informaciónconable y oportuna para tomar decisiones segurasen benecio del paciente en términos de efectividad,eciencia y ecacia. El médico observa en el pacienteuna serie de manifestaciones de enfermedades,incluyendo signos y síntomas, los cuales, para serobjetivos y cuantitativos, requisito básico del métodocientíco, deben ser traducidos a datos cuantitativos.El diagnóstico oportuno, basado en evidencia, es lapiedra angular del manejo efectivo y eficaz de lasenfermedades, dentro del cual el laboratorio clínico

juega un rol fundamental. Se calcula que, en los paísesdesarrollados, más de 80% de las decisiones médicasse toman sobre la base de las pruebas de laboratoriocon un costo de menos de 30% y que esta tendenciase sigue incrementando.

Para utilizar el laboratorio de manera adecuadaes necesario:

• Saber específicamente qué estamos buscando: ¿detección, diagnóstico, pronóstico o control?• Conocer el laboratorio al que solicitamos estudios: ¿con qué equipo cuentan? ¿Qué preparación tiene

el personal que labora en él? ¿Cómo es su programade control de calidad?

• Conocer los exámenes disponibles: en muchas ocasio-nes se emplean recursos rutinarios por desconocer

que se dispone de estudios especiales. Del mismomodo, se pueden solicitar pruebas con las que no se

cuenta y que podrían ser sustituidas por otras de-terminaciones igualmente útiles.

• Conocer los límites de referencia: éstos varían, dependiendo del tipo de metodología que emplea el

laboratorio. Las cifras normales se deben establecercon bases estadísticas en la población atendida.

• Conocer los niveles de decisión clínica: organismos internacionales se reúnen periódicamente para

establecer el riesgo de los diferentes niveles depruebas como glicemia, glicohemoglobina, colesterol,triglicéridos, etcétera. Estableciendo recomendaciones

de tipo preventivo las cuales se esperan tengan unimpacto benéfico en el riesgo individual de lospacientes y en la salud pública.24,25

• Conocer las limitaciones de las pruebas: debemos reconocer que el laboratorio clínico no puede reemplazar a la buena clínica, ya que no existen pruebas 100% sensibles ni 100% especícas. Existen pruebas capaces de orientar

hacia la etiología del padecimiento, mientras que otras pruebas evalúan losprocesos siopatológicos.

• Prestar atención a los resultados: existe evidencia de que en muchos casosno se presta la atención debida a los datos de laboratorio.

• Solicitar aclaración oportuna sobre los datos que parezcan cuestionables: lmédicos y los químicos del laboratorio clínico son las personas másindicadas para revisar los datos que requieran vericación.

En el contexto antes mencionado es oportuno señalar que en muchas instituc

nes de atención médica se desconoce o subestima la importancia de contar cmétodos avanzados para evaluar el estado bioquímico de los pacientes diabéticutilizando glicohemoglobina HBa1c%, una prueba que es capaz de reejarestado de la glicemia promedio de varias semanas previas al estudio, por lo qconsideramos conveniente revisar, claricar y difundir los conceptos sobre eimportante tema.1-4

Está plenamente demostrado que la diabetes mellitus representa un serio problede salud pública en México,15 donde es ya la primera causa de muerte enpoblación general. Se calcula que en nuestro país hay más de cuatro millonde pacientes, de los cuales más de un millón aún no han sido diagnosticados.estima que existe intolerancia a la glucosa en 20% y que hay diabetes mellitus cerca de 10% de la población adulta mayor 40 años, y que por cada diabétconocido existe uno desconocido, destacando que la frecuencia en las zometropolitanas supera hasta en dos veces la de las zonas rurales.

Diabetes mellitus es un padecimiento conocido hace más de 3,000 años del cse encuentra descripción en el papiro egipcio de Smith que data de 1,500 aEs el trastorno metabólico más frecuente del ser humano; su frecuencia enpoblación general es difícil de establecer ya que ha ido aumentando con el padel tiempo y con la edad, sin dejar de lado que los criterios diagnósticos tambihan ido cambiando con el progreso de la medicina. Se considera que su frecucia global es mayor de 1%. Está bien demostrado que la combinación de glicacde proteínas, hiperlipidemia, inamación subclínica y oxidación por radicalibres representa en conjunto un riesgo aterogénico y coronario que debe perfectamente identicado y controlado de manera temprana antes de que surcomplicaciones cronicodegenerativas.5,8

Hoy sabemos que la diabetes mellitus es un trastorno metabólico caracterizapor deciencia real o relativa de insulina, hiperglicemia y alto riesgo paradesarrollo de problemas sistémicos que se maniestan preferentemente en oj

riñones, nervios periféricos, corazón y vasos sanguíneos. Diabetes mellitus es uenfermedad que evoluciona silenciosamente durante más de 20 años, a travésun síndrome de envejecimiento prematuro hasta producir una serie de problemy complicaciones que pueden llevar a la muerte a través de entidades:

• Neurológicas: neuropatía periférica y accidente vascular cerebral.• Oftálmicas: retinopatía y cataratas.• Cardiacas: arteriosclerosis e infarto.

7



La detección temprana y el diagnóstico conable de la diabetes mellitus es unreto prioritario en medicina preventiva y salud pública. La diabetes es un problemaque puede ser aparentemente silencioso por un lapso de 10 o más años. Esperara que se presenten signos neurológicos, ceguera, cardiopatía, insuciencia renal,insuciencia vascular periférica, etcétera, es un error imperdonable desde el puntode vista individual y de salud pública. Es necesario que los médicos y la poblaciónen general estemos más y mejor informados ya que de seguir esperando a quecrezca la epidemia silenciosa de la diabetes mellitus, seguiremos propiciando queen un futuro nuestro país caiga en una situación catastróca que resulte incapazde cubrir los elevados costos inherentes al manejo médico y quirúrgico de lascomplicaciones cronicodegenerativas.

Glicación de proteínas, aterogénesis, oxidación e inamación

La glicación de las proteínas es un proceso bioquímico que ocurre en todo el cuerpohumano, dependiendo del nivel de la glicemia, y que puede ser fácilmente evaluadoen el torrente sanguíneo a través de la medición de los niveles de HBa1c. Ocurre enforma pasiva por mecanismos no enzimáticos, de manera continua e irreversible,inuyendo decisivamente en el proceso de envejecimiento celular y tisular. El dañoproducido por la glicación puede ser potenciado por otros cuatro mecanismosasociados como son aterogénesis, oxidación, inamación e hipercoagulabilidad,los cuales son en gran medida dependientes de la hiperlipidemia, los niveles deradicales libres y la presencia de diversos reactantes de fase aguda dentro delos que destaca la proteína C reactiva, respectivamente. Los cuatro procesos enconjunto condicionan daño y disminución progresiva del funcionamiento normalde células y tejidos, empezando por el sistema microvascular, lo que repercute enlos sistemas nervioso, cardiovascular, renal y vascular periférico, lo que provoca

que diabetes mellitus sea la primera causa de muerte dentro de las enfermedadescronicodegenerativas incluyendo, accidente vascular cerebral, infarto agudo delmiocardio, insuciencia renal, etcétera.

Hemoglobina glicada HBa1c

Han pasado cinco décadas desde que en 1962 Huisman y colaboradores2

reportaron incremento en una de las fracciones menores de la hemoglobina encuatro pacientes con diabetes mellitus. En 1968, para detectar hemoglobinasanormales en cerca de 1,200 pacientes de la Universidad de Cambridge, SamuelRahbar y su grupo3 se percataron que dos pacientes con antecedentes dediabetes mellitus mostraban movimiento anormal en una de las fracciones de lahemoglobina, esto los impulsó a estudiar a 47 personas con descontrol glucémicopor diabetes mellitus y les permitió describir una banda anormal a la que llamaron«componente diabético» de la hemoglobina.4 Posteriormente se demostró que el

«componente diabético» tenía características cromatográcas muy similares a lahemoglobina glicada HBa1c% que ya había sido descrita por Schnek y Schroederen 1961,1 quienes en ese entonces no sospecharon que existía relaciónsiopatológica con la hiperglicemia que le es característica.

En la actualidad está plenamente demostrado que la glicación de las proteínasse puede evaluar de manera práctica y conable a través de la cuanticaciónde la glicohemoglobina HBa1c%. La glucosa, al estar irreversiblemente unidala hemoglobina, genera las moléculas que denominamos «AGE» (AdvancedGlycated End Products), los cuales, por ser los productos avanzados y terminalesde la glicación no enzimática de las proteínas, permiten estimar el nivel promediode glicemia 90 a 120 días previos a la toma de la muestra.5 La cuanticaciónporcentual de HBa1c permite una estimación rápida y conable de la glicemiapromedio trimestral, utilizando la fórmula: GPT = (HBa1c% x 30) – 60.

El análisis de los datos de DCCT (Diabetes ClinicComplications Trial)7,9 demostró, en una muestra 1,439 casos, que existe correlación lineal de Pears

de 0.82 con regresión lineal conforme la fórmula GP= (HBa1c% x 35.6) - 77 (cuadro I).

En tres estudios internacionales multicéntricos llevdos a cabo en la última década del siglo XX en lEstados Unidos (DCCT), Inglaterra (UKPDS) y Jap(Kumamoto),18 claramente se demostró que el riespara el desarrollo y la progresión de las complicaci

nes crónicas de diabetes mellitus está estrechamenrelacionado con el grado de control de la glicemlo que se puede evaluar de manera conable sob

la base de determinaciones de la glicohemoglobiHBa1c% en forma trimestral. En conjunto, en los trestudios quedó demostrado que por cada cambde 1% en HBa1c% ocurre un cambio de aproxim

damente 30 mg/dL de glicemia promedio trimestraque la disminución de 1%

Cuadro I. Correlación de la glicohemoglobina HBa1c%con la glicemia promedio trimestral utilizando la fórmula

simplicada GPT = (HBa1c% x 30) – 60.14

HBa1c% GPT mg/dL 10.00 240

9.50 225

9.00 210

8.50 195

8.00 180

7.50 165

7.00 150

6.50 135

6.40 132

6.30 129

6.20 126

6.10 123

6.00 120

5.50 105

5.00 90

4.50 75

4.00 60

3.50 45

GPT = (HBa1c% x 30) - 60



en HBa1c% produce una reducción promediada de25% en la morbilidad y mortalidad.De tal manera que ya no queda duda sobre laimportancia de la evaluación de la glicohemoglobinaHBa1c, la cual reeja la concentración promedio deglucosa sanguínea de los últimos tres meses:

• Tiene un enorme potencial para el diagnóstico dediabetes mellitus.

• Reeja el grado de control de la glicemia en el pacientecon diabetes mellitus.

• Es el indicador temprano de enfermedades crónicas

degenerativas.• Es un excelente marcador biológico para la vigilancia

epidemiológica.

Certifcación de la trazabilidad para la vigilanciaepidemiológica y el diagnóstico clínico

Establecer metas alcanzables y retadoras es el primerpaso en cualquier sistema de control. Contar conmétodos y herramientas adecuados es el siguiente:

Una disposición del Código de la Salud de la Ciudadde Nueva York —donde los ancianos, los negros, loshispanos y los miembros de algunos otros gruposétnicos son desproporcionadamente afectados— entró

en efecto en enero de 2006, obligando a los laboratoriosclínicos a informar los resultados de HBa1c% alConsejo de Salubridad de la ciudad como un métodopara llevar a cabo la vigilancia epidemiológica dediabetes mellitus, utilizando métodos certicados porel National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) www.ngsp.org 13,19

Grandes mejoras han ocurrido en los sistemas demedición de HBa1c% desde que se introdujo en loslaboratorios clínicos, alrededor del año 1977. En aquelentonces, los métodos utilizados mostraban imprecisióny no existían calibradores o materiales adecuados pararealizar un buen control de calidad, por lo que pronto sehizo aparente la diferencia signicativa en los resultados

producidos por diferentes laboratorios. Era evidenteque la disparidad en los resultados se debía a la grangama de métodos utilizados; comparar los resultadosentre los distintos laboratorios era imposible. Por lo quetuvieron que pasar más de tres décadas para que elmétodo fuera estandarizado por el NGSP para quenalmente la Asociación Americana de Diabetes(American Diabetes Association, ADA) lo aceptaraen enero del 2010 como el método diagnóstico deelección, siempre y cuando los laboratorios utilicenmétodos certicados que cumplan los requisitos delNGSP antes descritos.13,19,23,25

Sobre la base del impacto positivo que tendría la estandarización de ldeterminaciones de HBa1c% en el cuidado de pacientes diabéticos,

Asociación Americana de Química Clínica (AACC) estableció un subcomité pala estandarización de HBa1c% en abril de 1993. La meta del subcomité fue la desarrollar un plan para la estandarización de HBa1c% que permitiera, en últiminstancia, que los laboratorios clínicos individuales relacionen sus resultados danálisis con las conclusiones de los Protocolos DCCT, donde se ha establecique la correlación de los valores de HBa1c% con los de la glicemia correlacionbien con el riesgo de desarrollar las complicaciones crónico-degenerativas qacompañan a la diabetes mellitus.

El NGSP comenzó a mediados de 1996 y es patrocinado en parte por la AD

para estandarizar determinaciones de la prueba de HBa1c% a los valores deDCCT. Los fabricantes de sistemas para esta determinación deben obtener certicado anual (gura 1) que certique su trazabilidad al método de referencde DCCT que es el método HPLC (gura 2). Este método, además de ser el mayor conabilidad dada su precisión y exactitud, permite detectar y cuanticdiversas fracciones de la hemoglobina, lo que con métodos menos conablecomo son los inmunométricos y bioquímicos, puede causar errores diagnósticen pacientes con hemoglobinopatías (drepanocitosis y talasemias). Los resultadde la HBa1c% en pacientes con HbSS, HbCC y HbSC se deben interpretar cprecaución cuando se utilizan métodos distintos al de referencia, que como mencionó es HPLC. Es claro que los métodos cromatográcos en los que pueden determinar todas las fracciones de la hemoglobina son más conabque aquellos en los que sólo se reporta HBa1c como una cifra porcentual.

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Para obtener el certicado anual de trazabilidad de la NGSP se debe cumplir conlos siguientes requisitos:

• Ser especíco para HBa1c.• Estar libre de interferencias.• Rango de referencia 4.0 a 6.0%.• CV de < 5.0%.

En la actualidad, para la vigilancia epidemiológica de la diabetes mellitus conforme

a las disposiciones del estado de Nueva York 2006 y para el diagnóstico dediabetes mellitus clínico conforme a la Asociación Americana de Diabetes 2010,se exige la utilización de métodos con trazabilidad certicadas por NGSP

Diagnóstico clínico

Desde la perspectiva de la Norma ISO15189:2003 «Requisitos Particulares parala Calidad y la Competencia de los Laboratorios Clínicos»16,17 en la que se enfatizala importancia de la trazabilidad para los métodos de referencia, además de lamedición de la variabilidad biológica y analítica17,20,21 para alcanzar la relevanciamédica, el punto clave para lograr el control conable y oportuno de la diabetesmellitus se encuentra precisamente en el laboratorio clínico, donde es clara lanecesidad de contar con metas analíticas para el control de calidad que esténbasadas en la variabilidad biológica, ya que la relevancia médica de los resultados

Figura 2. Diagrama de trazabilidad y validación de la National Glycohemoglobin. Standardization Program (NGSP).

depende no sólo de un buen control de calidad analíticsino sobre todo de la buena selección de la tecnology de métodos diagnósticos capaces de alcanzar metas analíticas hasta el nivel Six Sigma.12,20-22

Establecer metas analíticas alcanzables y retadores el primer paso en cualquier sistema de control; importante reconocer que las metas no sólo son úticomo herramientas de trabajo por los laboratori

clínicos para reducir el nivel de incertidumbre de lmétodos diagnósticos, por lo que es indudable relevancia médica desde el punto de vista clíni(cuadro II).

Para establecer las metas analíticas en el laboratoclínico es indispensable considerar a la variabilidbiológica como el marco de referencia fundamensobre el cual se van a denir los requisitos de precisióComo se puede observar en el cuadro I, partiende la base de los límites de referencia de las trpruebas fundamentales para el diagnóstico y contde la diabetes mellitus, es posible establecer las metanalíticas de todas ellas en conjunto. En este cuad

1



se puede observar que el nivel que denominamos “Nivel Tonks” correspondea la variabilidad biológica grupal, la cual corresponde a 1/4 del rango normal,mientras que la meta analítica del «Nivel Aspen» corresponde a 1/2 del Tonksy la meta analítica del nivel Six Sigma equivale a 1/6 del mismo «Nivel Tonks».Es claro que mientras más precisa sea la prueba analítica más conable será eldiagnóstico clínico, por lo que resulta fundamental hacer una buena comparaciónde los sistemas disponibles para elegir el mejor en términos de conabilidad yaplicabilidad, dejando el costo en segundo término porque lo «barato» puede salir«caro» a la larga.

Como se puede observar, el requisito de precisión analítica la NGSP para HBa1c%,que es de menos de 5.0%, corresponde con la variabilidad biológica individual,que también es de 5.0%; por lo que la meta analítica del nivel Aspen, que es de4.5%, aunque más exigente, resulta más conveniente.

Sobre la base de las metas analíticas se debe exigir que las pruebas para determinarglucosa mg/ dL y HBa1c% sean capaces de lograr el nivel Aspen, lo que signicaque deben ser capaces de alcanzar coecientes de variación analítico de menos de5.0% cuando se estén midiendo niveles dentro del rango normal, porque sólo deesta manera se podrá estimar una glicemia promedio trimestral con una precisiónde menos de 8.0%.

Diagnóstico de diabetes mellitus: la tabla de los nueve campos

El incremento en los costos de la atención médica obliga a valorar el costo/ benecio de los estudios que se realizan a los pacientes. Dado que no siemprese cuenta con recursos económicos sucientes para aplicar todas las pruebas atodas las personas, es conveniente establecer una estrategia que permita obtenerel máximo de información posible con lo que se dispone para hacer el diagnósticoen dos etapas, utilizando las pruebas más sensibles en la etapa de detección ydejando las pruebas más especícas para conrmar el diagnóstico.

Resultados de los análisis poblacionales realizados en la Escuela de Salud Publicade John Hopkins en Baltimore, Maryland, Estados Unidos, indican que un nivelde HBa1c < 6.5% en combinación con una glicemia basal en ayuno (GBA) > 126

Cuadro III. Niveles de decisión clínica para eldiagnóstico diferencial de la diabetes mellitus.

Límites de referencia para tres pruebas:GBA mg/dL, HBa1c%, GPT mg/dL.

Diagnóstico GBA mg/dL HBa1c% GPTmg/d

Diabetes mellitus > 125 > 6.5 > 135

Prediabetes 100-125 6.0-6.5 120-135intoleranciaa la glucosa

Sano < 100 < 6.0 < 120

mg/ dL tiene sensibilidad de 47% y especicidad 98% para la detección de la diabetes (Diabetes OnlinSept. 2010), por lo que para incrementar la sensibiliddiagnóstica es conveniente que la detección de diabetes mellitus se realice en todos los pacientque tengan glicemia basal en ayuno (GBA) mayde 100 mg/dL, aun cuando no presenten las «4-del síndrome diabético: poliuria, polidipsia, polifagpérdida de peso.

Etapa 1. Detección:Clínica 4-P: Presente o ausente

GBA: Glicemia basal en ayuno > 100 mg/dL

Etapa 2. Conrmación:Clínica 4-P: Presente

GBA: Glicemia basal en ayuno > 126 mg/dLHBa1c: Hemoglobina glicada > 6.5%GPT: Glicemia promedio trimestral mg/dL > 135 mg/Para el diagnóstico diferencial sobre la base de los nivede decisión clínica conforme al método descrito pStatland,6,11 referimos al lector al cuadro III y a la gura

Cuadro III. Metas analíticas para la glicemia basal en ayuno, HBa1c% y glicemiapromedio trimestral como requisitos para aplicar las tres pruebas en el diagnóstico

de la diabetes mellitus.

Metas analíticas para el diagnóstico de diabetes mellitus

GBA HBa1c GPT = (HBa1c% x 30) - 60 Glicemia basal en ayuno Glicohemoglobina Glicemia promedio trimestralPruebas de laboratorio mg/dL % mg/dL

Límites de referencia Máximo 100.0 6.0 120.0

Mínimo 70.0 4.0 60.0

Variabilidad biológica grupal X 85.0 5.5 105.0 Rango 30.0 2.0 60.0

Desv.estándar 7.5 0.5 15.0

CV%:Tonks 8.8% 9.1% 14.3%

Variabilidad biológica individual Máximo 92.5 6.0 120.0

Mínimo 77.5 5.0 90.0

Metas analíticas Aspen 4.4% 4.5% 7.1%

Six sigma 1.5% 1.5% 2.4%

Abreviaturas: GBA = Glicemia basal en ayuno.GPT = Glicemia promedio trimestral: (HBa1c% x 30) – 60.

Figura 3. Tabla de los nueve campos para el diagnóstico diferencde la diabetes mellitus.

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Conclusiones

La certicación de la trazabilidad analítica de los sis-temas de diagnóstico de la NGSP permitió que HBa1c%alcanzara los niveles de conabilidad y aplicabilidadbásicos para permitir el uso de esta prueba en eldiagnóstico clínico.

La aplicación de los nuevos criterios diagnósticos dela Asociación Americana de Diabetes 2010 resultanrelativamente simples, sobre todo cuando se lescompara con las pruebas de tolerancia a la glucosaen términos de conabilidad y aplicabilidad.

Es indispensable que los métodos del laboratorioseleccionados para el diagnóstico, control y vigilanciamédica cumplan los requisitos de las metas analíticasen el nivel Aspen para que las decisiones médicas seanconables y seguras en benecio de los pacientes.

Es necesario establecer programas que permitan vigilary evaluar el impacto de las recomendaciones en elsistema de salud, pero sobre todo en los pacientespara valorar el costo-benecio a corto,mediano ylargo plazo.

Retos

1. Diagnóstico más confable y oportuno:

• En los laboratorios clínicos se debe mejorar la estandarización diagnóstica.• Eciencia en la detección y referencia de pacientes.• Accesibilidad a exámenes de laboratorio.• Equipamiento adecuado en las unidades de salud.• Es importante que en cada institución de salud se realicen estudios para validar valor predictivo de la prueba desde el nivel del tamizaje incluyendo: a) Índice de falsos positivos: GBA > 125 mg/ dL

con HBa1c% < 6.0% b) Índice de falsos negativos: GBA < 100 mg/ dL

con HBa1c% > 6.5 %

2. Prevenir complicaciones:

Los médicos deben realizar un mejor control para reducirla frecuencia y la gravedad de las enfermedadescrónico-degenerativas.• Promoción de actividad física en escuelas, fábricas, empresas, etcétera.• Supervisión y control de calidad en los servicios.• Abasto de medicamentos.• Grupos de apoyo psicológico y nutricional.• Educación a los pacientes.• Automonitoreo efectivo.• Alcanzar la adherencia terapéutica.

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