Diagnóstico Molecular del Carcinoma Renal
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Patología Molecular de los Tumores Renales
Bases Moleculares del Cáncer. Aplicación a la patología tumoralHospital Lluís Alcanyís. Xàtiva. 14 de Enero de 2009
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17 años. Síndrome vertiginoso con hipoacusia derecha de 1 año evolución.
- Exploración sistema oculomotor y neurológica normales.
- Exploración laberinto posterior: Arreflexia vestibular derecha compensada.
- TAC peñascos: Lesión permeativa en porción petrosa de hueso temporal derecho.
- Sin otros antecedentes personales.
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Lesión retrolaberíntica
Permeativa en TACCaptación heterogénea
¿ Glomus, Meningioma, Condrosarcoma, Papiloma de Plexo, Metástasis, Tumor de saco endolinfático?
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Referenciado tumor: Cinco fragmentos hemorrágicos de tamaños entre 0.01 y 0.1 cm.
Referenciado duramadre: Un fragmento fibroso de 0.5 cm
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TUMOR DEL SACO ENDOLINFÁTICO
CK +++VIM +++EMA ++
Ki 67+ <1%
Negativo frente aTIROGLOBULINACromograninaDesminaCD34
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Padre, con Enf de VHL, intervenido de tumor renal
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Mutación VHL en muestra del tumor.
G → A // Het. R167G
Mutación VHL constitucional.
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Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Cáncer renalCáncer renal
Histogenie
Cáncer renalCitogenética
Histología
Cáncer renalCáncer renal
Dianas terapeuticas?
Molecular ?
Inmunohistoquímica
ESPORADICO vs HEREDITARIO
Muchas “Enfermedades” para una única denominación
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- Células claras (Convencional): 70-75%
- Papilar: 10-15%
- Cromófobo: 5%
- Otros: 5-10%
Metástasis al diagnóstico 15%Metástasis post-nefrectomía en pacientes T1-T2: 15%Dianas terapéuticas?????
CARCINOMA RENALMuchas “Enfermedades” para una única denominación
Tratamiento Quirúgico.
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Ca Cel ClarasCa Cel Claras. Ca Papilar tipo I. Ca papilar tipo IIFamilar 100% Familiar 100%
Mut. 3p25 VHLpVHL
Mut 7q31Oncogén c-METR. F. crecimiento hepatocitario
Mut 1q42FHFumarato hidrasa
Esporádico 75% Esporádico?
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CARCINOMA CONVENCIONAL (RCC)
Asociado a VHL
Deleciones 60-80%
3p 12-14 3p 21
3p25
FISH
Secuenciación
VHL
Mutaciones 50-80%
DNA Metilación 20-25%
PCR
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Gen VHL
Supresor tumoralLocalizado en 3p25-26
Mutado en 100% carcinomas renales familiares y en 75% esporádicos
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Complejo von Hippel Lindau
β
α
Elongin B
Elongin C
CUL 2
pVHL
UbUb Ub
pHIFDestrucción de HIF
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Expresión IMHQ de HIF-1 y ubiquitin en RCC con VLH mutadoHughson y cols: Cancer Genetics and cytogenetics 143 (2003):145-153
11 pacientes con RCC
- 10 tumores del 3p25, con mutación de VHL en 6 casos
- Todos los tumores con mutación VHL: HIF-1 +++ y Ubq +++- Dos tumores sólo con del 3p25: HIF-1 +++ y Ubq +++
Otros genes, además de VHL, podrían tener un papel regulador en la degradación de HIF
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Perdida de VHL
Induce formación de Quistes? Progresión tumoral
Y Metástasis
Matriz de fibronectina ausente
Uniones intercelulares anómalas
Adherencia reducida al sustrato
Motilidad celular aumentada
Estabilización HIF
Permeabilidad paracelularaumentada
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Factores pronósticos IMHQ de pVHL y E-cadherina nuclear? Gervais y cols: Laboratory Investigation (2007), 87:1252-1264
RCC de 22 pacientes trasplantados a ratones desnudos
VHL+ : (74%) tumores de bajo grado frente a 47% de alto grado E-cadherina nuclear +: 46% tumores de bajo grado
En conjunto, el 68% de tumores de bajo grado positivos a ambosY el 40% de tumores de alto grado, negativos a ambos.
Sugiere posible valor pronóstico
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Aplicación clínica
Correlación VHL con grado, IMHQ o respuesta a QT?
Es necesario determinar VHL en los tumores esporádicos?
FISH?
Secuenciación
Inmunohistoquímica
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Fármacos antiangiogénicos: Bevacizumab (Ac monoclonal anti VEGF) Sorafenib (Isoformas Raf-kinasa de VEGFR y PDGFR)
Fármacos que inhiben m-TOR: Temsirolimus (inhibidor de m-TOR)
Ensayos clínicos Fase II/III: Como primera línea o tras fracaso de INF
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EL FUTURO…..