2010Diabetes mellitus tipo 2: Conociendo su fisiopatologa

M.V.Z. Wilbert Quispe MaytaESPG FMV - UNMSM

TABLA DE CONTENIDO

I.

Presentacin ...................................................................................................................... 3

II. La insulina y sus receptores celulares ............................................................................. 4 III. Fisiopatologa de la DM2 .................................................................................................. 5 IV. Conclusiones ...................................................................................................................... 8 V. Referencias Bibliogrficas ................................................................................................ 8

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Diabetes mellitus tipo 2: Conociendo su fisiopatologa 1 2Wilbert Quispe Mayta , Mara Vsquez Cachay I. Presentacin La diabetes mellitus es un desorden multifactorial del metabolismo de los carbohidratos, que llevan a una deficiencia parcial o absoluta de insulina, resistencia a la insulina o ambas, dependiendo de su clasificacin (tipo1 o 2), todas con la consecuente hiperglucemia sistmica, caracterstica principal del sndrome, definicin complicada y entendible con la descripcin de la fisiopatologa y las consecuencias clnicas de la enfermedad. Son pocos los estudios realizados sobre este tema en al mbito veterinario, aunque las primeras descripciones y caracterizaciones se realizaron en estos, tenemos as que en 1889 Mering y Minkowski confirmaron el origen pancretico de la enfermedad por medio de pancreatectomias, llegndose a la conclusin de que el organismo no era capaz de utilizar la glucosa por falta de una sustancia secretada por el pncreas, descubrindose recin en 1922 que esta sustancia era la insulina producida por las clulas del pancreas. Se demostr tambin que esta enfermedad podra verse influenciada por el funcionamiento alterado de otros rganos, por esto en 1917 von Noorden sostuvo que la diabetes poda ser ocasionada por una excesiva produccin de glucosa por el hgado (teora de la hiperproduccin), otro tejido considerado influyente en la casustica es la hipfisis que al ser extirpada mejora la diabetes, as mismo animales a los cuales se les extirpo las suprarrenales tenan el mismo efecto que en el caso anterior, lo que fue comprobado por Long y Lukens en 1936 (Norris, 2007). A la actualidad los trabajos realizados sobre esta enfermedad en animales abarcan sobre todo en el estudio como modelos de experimentacin para el tratamiento de diabetes humana. La presente revisin trata de resumir la informacin disponible de la fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en animales domsticos tratando de relacionar con los avances de la misma en estudios humanos, tratando de explicar algunos conceptos que an no estn claros para el caso de animales. Comprender la fisiopatologa de la enfermedad nos ayudara a poder comprender y establecer mtodos de solucin basados en conocimientos slidos y con fundamento cientfico. Palabras clave: mellitus tipo 2, glucosa. Insulina, diabetes

1. M.V.Z. Maestria en Medicina y Cirugia Animal UNMSM 2. Mg M.V. Docente del curso de fisiopatologia animal ESPG-UNMSM

4 II. La insulina y sus receptores celulares La insulina es una hormona polipeptidica producida por las clulas en los islotes de Langerhans del pncreas (fig.1). El rol primario de esta hormona es el de regular los niveles de glucosa en sangre favoreciendo su ingreso a los tejidos y almacenndolos como glucgeno o lpidos (Tabla 1). Por otro lado juega un rol importante en el aprovechamiento de los aminocidos en especies donde la fluctuacin de la glucosa en sangre fue observada, como es en carnvoros y rumiantes funcionales (Squires, 2003). La insulina estimula la captacin de glucosa por los tejidos muscular y adiposo, donde la glucosa se convierte en glucosa 6-fosfato. En el hgado la insulina tambin activa la glucgeno sintetasa e inactiva a la glucgeno fosforilasa, de manera que buena parte de la glucosa 6fosfato se canaliza hacia la formacin de glucgeno. La insulina tambin estimula el almacenamiento del exceso de combustible en forma de grasa. En el hgado, la insulina activa tanto la oxidacin de la glucosa 6-fosfato a piruvato a travs de la glucolisis como la oxidacin del piruvato a acetil CoA. El acetil CoA no oxidado para la produccin de energa se utiliza para la produccin de cidos grasos en el hgado (Nelson y Cox, 2005).Tabla 1. Efecto de la insulina sobre la glucosa sanguineaEfecto metablico Captacin de glucosa (msculo, tejido adiposo) Captacin de glucosa (hgado) Sntesis de glucgeno (hgado, msculo) Degradacin de glucgeno (hgado, msculo) Gluclisis, produccin de acetil-CoA (hgado, msculo) Sntesis de cidos grasos (hgado) Sntesis de triacilgliceroles (tejido adiposo) Enzima diana Transportador de glucosa (GLUT 4) Glucoquinasa (aumento de la expresin) Glucgeno sintasa Glucgeno fosforilasa PFK-1 (por PFK-2) Complejo de la piruvato deshidrogenasa Acetil CoA carboxilasa Lipoproteina lipasa

protenas catalizan el transporte de glucosa bajo gradientes de concentracin dentro de las clulas. Hay cinco isoformas de transportadores, GLUT1, 2, 3 y 4 y GLUTX1, las GLUTs difieren en su distribucin por los tejidos y por sus propiedades cinticas y juegan un rol importante en la homeostasis de la glucosa. GLUT1 est presente a altos niveles en eritrocitos, clulas endoteliales de vasos del cerebro. GLUT3 est presente en neuronas y junto con GLUT1 ambos aseguran el transporte de glucosa en el cerebro. GLUT2 tiene baja afinidad de transporte y forma parte del sistema sensor de glucosa en las clulas pancreticas y est involucrada en la absorcin de la glucosa diettica en el intestino. GLUT2 es tambin importante en el transporte de la glucosa del hgado y rin hacia la sangre. GLUT4 es la isoforma que ms responde a la insulina encontrado en el tejido muscular y adiposo. Esta es normalmente localizada en el compartimiento interno de las clulas (internalizadas), y son translocadas en la membrana plasmtica en respuesta a la insulina. Cuando los niveles de insulina disminuyen los GLUT4 son internalizados dentro de la clula. El incremento de la actividad de las protenas kinasa activa la translocacin de las GLUT4 del aparato de Golgi a la membrana celular. Esto incrementa la utilizacin de la glucosa en el tejido adiposo y musculo esqueltico (Squires, 2003).

*Elaboracin propia.

El receptor de insulina est formado por dos subunidades (subunidad- que es extracelular y la subunidad- que es intracelular), ambos unidos por puentes disulfuro. La unin de la insulina a la subunidad- causan autofosforilizacin de la subunidad- y activando a la tirosina kinasa. La insulina activa tambin la enzima fosfatasa que a su vez activa a la glucgeno sintetasa. La deteccin de niveles de glucosa en plasma por las clulas de los islotes pancreticos conlleva al transporte de la glucosa por las protenas transportadoras de glucosa (GLUTs) en la membrana celular. Estas

Fig. 1 Formacin de la insulina. (Nelson y Cox, 2005)

5 III. Fisiopatologa de la DM2 III.1. En humanos La diabetes mellitus es un trastorno heterogneo definido por la presencia de hiperglucemia, lo que trae como consecuencia una serie de eventos patolgicos para el organismo (fig. 2). Los criterios diagnsticos para la diabetes incluyen: 1) glucosa plasmtica en ayunas de 126 mg/dL; 2) sntomas de diabetes ms glucosa plasmtica aleatoria 200 mg/dL; 3) concentracin plasmtica de glucosa 200 mg/dL despus de una dosis por va oral de 75 g de glucosa (prueba de tolerancia a la glucosa). La hiperglucemia se debe en todos los casos a una deficiencia funcional en la accin de la insulina. La accin deficiente de la insulina puede deberse a una disminucin en la secrecin de la insulina a cargo de las clulas pancreticas, a disminucin en la respuesta a la insulina por los tejidos blanco (resistencia a la insulina), o a un incremento de las hormonas contra reguladoras opuestas a los efectos de la insulina. Las contribuciones relativas de cada uno de estos tres factores son la base de la clasificacin en subtipos de este trastorno, y tambin ayudan a explicar las presentaciones clnicas caractersticas de cada subtipo (McPhee & Ganong, 2007). Este tipo de diabetes tambin fue conocida como diabetes juvenil, pero como tambin la padecan adultos finalmente la denominaron de tipo 2, o tambin diabetes mellitus no insulinodependiente, cuyas peculiares caractersticas la diferencian del tipo 1 insulinodependiente, teniendo as que frecuentemente se evidencia en personas mayores de 45 aos, hay cierta influencia gentica, se presenta normalmente en personas con sobrepeso (80% de los casos), en ocasiones no hay poliuria, polidipsia y polifagia, la cetonemia es inusual a menos que haya condiciones de estrs, las fluctuaciones de glucosa son menos marcadas que las de tipo 1, as mismo las concentracin de glucosa casi siempre estn en rangos normales, el requerimiento de insulina por los pacientes solo es en un 20% a 30% y el control de la enfermedad puede controlarse muy bien por la dieta; como se mencion el problema podra deberse a que las clulas se vuelven insensibles a la insulina, posiblemente por una reduccin de los receptores de membrana o una deficiencia en el mecanismo de accin de la insulina despus de su unin con su receptor celular, otra posible causa seria la unin no especifica con otros receptores en clulas no diana, lo cual reducira la disponibilidad de insulina por las clulas diana (Norris, 2007). Evidencia reciente indica que fue descrita una diabetes atpica del tipo 2 donde los pacientes presentan los signos comunes pero con una cetoacidosis diabtica, la cual afecta del 20 al 50% de pacientes afroamericanos e hispanos. Muchos de estos fueron obesos, de mediana edad y con una historia familiar de diabetes tipo 2 (Umpierrez, Smiley, & Kitabchi, 2006).

Fig. 2 Consecuencias del exceso de glucosa extracelular (hiperglucemia). (Rijinberk, 2000).

La diabetes mellitus tipo 1 tiene menor frecuencia que la tipo 2, y aporta menos del 10% de los casos de diabetes primaria en humanos; la diabetes tipo 2 difiere de la tipo 1 en varias caractersticas distintivas: es diez veces ms frecuente; tiene mayor componente gentico y se presenta con ms

6 frecuencia en adultos; la prevalencia se incrementa con la edad; y se acompaa con un incremento en la resistencia a los efectos de la insulina en los sitios de accin de esta, as como una disminucin en la secrecin pancretica de insulina (McPhee & Ganong, 2007). Como se mencion anteriormente la DM2 hasta hace poco era denominaba no insulinodependiente, concepto que cambio por el de insulinorrequiriente, debido a que un diabtico tipo 2 puede necesitar insulina para normalizar su glucemia. Este tipo de diabetes es la ms frecuente y se presenta en animales (perros o gatos) mayores de 7 aos, con mayor prevalencia en hembras que en machos (9:1) en el perro y en sentido contrario en el gato. En muchos casos se asocia con obesidad con o sin ovarios poliquisticos. La causa de DM2 obedece a dos eventos: primero hay un defecto en el receptor de insulina (pre, intra o postreceptor), habiendo insulinoresistencia. Esto se traduce en hiperinsulinismo para mantener la normoglucemia. El segundo evento es el aumento progresivo de la glucemia debido a que se afecta la respuesta secretora de la clula . Esto ocurre porque al haber periodos de glucemia elevada (en ayunas o postpandrial), esta glucosa ejerce un efecto toxico en la clula, inhibiendo primero la secrecin de insulina luego disparando los mecanismos de apoptosis celular. Esto trae como consecuencia una disminucin de los islotes funcionales agravando el cuadro de hipoinsulinismo a medida que la capacidad secretora de la clula se ve afectada o el nmero de islotes funcionales va disminuyendo, el perro o el gato irn requiriendo cada vez ms insulina para mantener la normoglucemia. El depsito de amiloide en los islotes como causa de DM en gatos es discutido, ya que se encontr amiloide en pncreas de felinos no diabticos. Se considera que la amiloidosis sera la consecuencia de la muerte celular por apoptosis y los mecanismos de remocin de la clula muerta (Mucha, Sorribas, & Pellegrino, 2005) (Pibot, Biourge, & Elliot, 2006).

III.2. En animales La Resistencia a la insulina (RI) ha sido implicada en la patognesis de muchas enfermedades equinas como laminitis, adenomas pituitarios, hiperlipidemia y osteocondritis disecante. Esta es afectada por gordura/delgadez, inactividad/actividad, dieta, y administracin de endotoxinas. La RI influye tambin en la eficiencia reproductiva y probablemente en el rendimiento fsico. La resistencia a la insulina se alude a la insensibilidad de receptores celulares como en el caso de humanos, y a variados desordenes sobre la sensibilidad celular a la insulina notablemente en clulas musculares, tejido adiposo e hgado. Se dice que hay resistencia a la insulina cuando en condiciones normales de niveles de la hormona produce una respuesta menor que lo biolgicamente ocurre. Esta resistencia ocurre en algunos de estos tres niveles: antes del receptor celular, en el receptor celular y fuera del receptor celular. Previa a la disminucin de la respuesta podra ocurrir una rpida degradacin de la insulina o neutralizacin por anticuerpos. La interferencia podra ocurrir en la superficie celular en el receptor de insulina (una glucoproteina asociada con receptores tirosina kinasa), conectada mediante mecanismo a los transportadores de glucosa GLUT4 en clulas musculares, o en la translocacin de estos transportadores dentro de la clula, tal y como acurre en caso de humanos (Kronfeld, Treiber, Hess, & Boston, 2005).

7 genes que podran estar implicados (Pibot, Biourge, & Elliot, 2006). En las hembras felinas la progesterona endgena (metaestro) progesterona exgena (usada en la prevencin del estro), puede dar origen a la hipersecrecin de GH que resulta en acromegalia e intolerancia a la glucosa, pudiendo manifestarse la diabetes mellitus despus de repetidas exposiciones al exceso de la GH durante el metaestro. En los gatos la razn para sospechar el exceso de GH es casi exclusivamente la diabetes mellitus resistente a la insulina, estos desarrollaron acromegalia y la diabetes solo pudo ser controlada con dosis de insulina en exceso de 30 U/da. Tenindose que en casos que el exceso de GH no lleva al agotamiento completo de las clulas pancreticas , la eliminacin de la fuente de progestgeno por la ovariohisterectoma puede prevenir la diabetes mellitus persistente (Rijinberk, 2000). Existen modelos animales en los cuales se estudia la fisiopatologa de la DM2, tenemos as una divisin de estos estudios en tres tipos: 1) DM2 con severa hiperglucemia, esta se caracteriza por una hiperglucemia inicialmente moderada, pero que con el tiempo se va tornando severa. Se acompaa de hiperinsulinemia, prdida de peso y, en ocasiones, cetosis. Algunos de estos animales pueden requerir eventualmente insulina. Ratones mutantes de los genes del receptor de la leptina, exhiben primeramente una fase inicial de hiperinsulinemia, hiperfagia y obesidad, y en la medida que se desarrolla la resistencia a la insulina, se incrementa la hiperglucemia, acompaada por el aumento de la insulinemia e hiperplasia de las clulas . 2)DM2 con hiperglucemia moderada, caracterizada por una hiperglucemia moderada y ausencia de cetosis, comnmente se asocia a obesidad, hiperfagia, hiperplasia de las clulas , hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. El sndrome de obesidad ha sido caracterizado en algunas lneas de ratones, cuya expresin fenotpica depende del genoma y de factores nutricionales, pero siempre incluye la hiperinsulinemia,

Fig. 3 Principales alteraciones fisiolgicas en la diabetes felina. (Pibot, Biourge, y Elliot, 2006)

Los depsitos amiloides en los islotes de Langerhans son una anormalidad morfolgica caracterstica en gatos (fig. 3) con DM2, siendo el componente principal de este amiloide el polipeptido amoloide del islote (PAI o amilina), este es un pptido producido por las clulas , y es coliberada con la insulina, pudiendo esta en ciertas circunstancias oponerse a la accin de la insulina en el tejido perifrico, por ello la amilina responde al mismo mecanismo fisiolgico que la insulina pero tiene acciones biolgicas opuestas, siendo un posible papel la inhibicin de la liberacin de la insulina por el pncreas, la sobreproduccin de amilina por el pncreas conllevan a su deposicin en las clulas y su posterior dao (Rijinberk, 2000). El conocimiento sobre el posible papel de la gentica en el desarrollo de la diabetes est mucho menos avanzado en el gato que en el hombre. Ciertos gatos podran presentar una predisposicin a intolerancia a la glucosa. Se ha visto que en gatos que han desarrollado una disminucin ms importante de la sensibilidad a la insulina al ganar peso, la secrecin basal de insulina es ms elevada y la sensibilidad a la insulina es ms dbil durante la primera fase de respuesta a la insulina. Adems, algunos estudios sugieren la existencia de una predisposicin racial a la DM2 en los gatos de raza Burms. A pesar de estos indicios, no se conoce el modo de transmisin ni la naturaleza de los

8 obesidad, hiperfagia y resistencia a la insulina, que son evidentes antes de la hiperglucemia. En estos ratones, el defecto gentico radica en el gen que codifica para la leptina, hormona adipocitaria que controla el peso corporal y se interrelaciona estrechamente con la secrecin y la accin de la insulina perifrica. 3) Disminucin de la tolerancia a la glucosa, este fenmeno se puede deber a una disminucin de la secrecin o la accin de la insulina, o ambas. El modelo es la rata obesa Zucker que presenta intolerancia a la glucosa y obesidad, pero sin diabetes manifiesta. Esta muestra resistencia a la insulina, particularmente si ingiere una dieta rica en grasas (Hugus, Rodrguez, Rodrguez, & Marrero, 2002). IV. Conclusiones En la diabetes mellitus tipo 2, considerada antiguamente como diabetes juvenil, y actualmente como diabetes no insulinodependiente o insulinorrequiriente (ya que en algunos casos de animales como el gato e incluso humanos es necesaria la administracin de insulina para su resolucin); muchos son los mecanismos fisiopatolgicos estudiados para la explicacin de esta patologa, entre las que tenemos: 1) una insensibilidad de las clulas diana hacia la insulina, debido a la disfuncin inespecfica de los receptores, 2) inactivacin de los mecanismos dentro de la clula una vez acoplada la insulina en el receptor, 3) degradacin de la insulina antes de unirse a su receptor de membrana, 4) bloqueo por parte de anticuerpos contra insulina, los cuales llevaran a la no apertura de los canales GLUT4 principalmente en tejido muscular esqueltico, adiposo y del hgado; lo que s es determinante es la hipertrofia de las clulas del pncreas por la prolongada hipersecrecin de insulina como consecuencia de la hiperglucemia o el dao de las mismas por deposicin de amilina. As mismo esta hiperglucemia conllevara a alteraciones fisiolgicas por glucolipotoxicidad que finalmente se expresara en apoptosis celular, dentro de otras alteraciones fisiolgicas encontramos adems hipokalemia, hiponatremia e hipofosfatemia como consecuencia de la diuresis osmtica, finalmente se llegara a un coma diabtico por deshidratacin celular; todas estas alteraciones deberan ser controladas si se consideran todos los aspectos fisiopatolgicos estudiados para este tipo de diabetes.

V. Referencias Bibliogrficas Hugus, B., Rodrguez, J., Rodrguez, C., & Marrero, T. (2002). Animales de expeentacin como modelos de la diabetes mellitus tipo2. Rev Cubana Endocrinol , 2 (13), 160-168. Kronfeld, D. S., Treiber, K. H., Hess, T. M., & Boston, R. C. (2005). Insulin resistance in the horse: Definition, detection, and dietetics. J Anim Sci (83), E22-31. McPhee, S., & Ganong, W. (2007). Fisiopatologa mdica: una introduccin a la medicina clnica (Quinta edicin ed.). Mxico: Manual Moderno. Mucha, C. J., Sorribas, C. E., & Pellegrino, F. C. (2005). Consulta Rapida en la Clinica Diaria. Buenos Aires: Intermdica. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2005). Lehninger Principios de Bioqumica. Mexico. Norris, D. O. (2007). Vertebrate Endocrinology (Cuarta edicin ed.). USA: Elsevier. Pibot, P., Biourge, V., & Elliot, D. (2006). Enciclopedia de la Nutricin Clnica Felina. Argentina: Royal Canin. Rijinberk, A. (2000). Endocrinologa Clnica de Perros y Gatos. Madrid: Manual Moderno. Squires, E. J. (2003). Applied Animal Endocrinology. Londres: CABI Publishing. Umpierrez, G., Smiley, D., & Kitabchi, A. (2006). Narrative review: Ketosis prone type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med (144), 350-357.

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