DESÓRDENES EN RECEPTORES CELULARES. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARSeminario 11

4. Función de la fosfolipasa C en la transducción de señales

Las fosfolipasas C (PLC) son enzimas que activadas por receptores hidrolizan fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) para obtener inositol 1,4,5-trisfosfato(IP3) y diacilglicerol (DAG), el primero activa receptores de depósitos intracelulares incrementando la concentración de ión calcio, el cual actúa como segundo mensajero; el segundo media la activación de la proteinquinasa C. Su estructura está conformada por dominios modulares que son: dominio PH, dominio C2, motivos EF organizados alrededor de un cilindro a/B catalítico.

La activación de estas enzimas depende de tres mecanismos: primero, los receptores acoplados a proteínas G; también conocidos como receptores transmembrana de siete dominios o receptores 7TM, estimulan y transducen señales a la proteína Gq (Gq, G11 y G14) las cuales activan la PLCB1 por medio de la subunidad alfa de Gq y G11 interactúan con la porción terminal de la PLCB1.Esta enzima hidroliza al PIP2 a IP3, que es una molécula hidrosoluble compuesta por cuatro proteínas transmembrana, que actúan como mediador intracelular o segundo mensajero, que cuando llega al retículo endoplasmático rugoso se unen los dominios 7 y 8 del IP3 para formar el canal de calcio y abrir dichos canales liberadores de Ca+2, para liberar el calcio al citosol que afecta la actividad de proteínas intracelulares sensibles al Ca+2, el cual cesa por tres mecanismos:

-El IP3 es desfosforilado a IP2 mediante una fosfatasa de lípidos.

-El IP3 es fosforilado a IP4 mediante una quinasa de lípidos.

-El Ca+2 es bombeado hacia el exterior de la célula.

También la IP2 se hidroliza a DAG, es una molécula lipofílica que también actúa como mediador intracelular pequeño. Sus funciones: ejercer señales potenciales y activar una proteína quinasa C (PKC), que fosforila residuos de serina y treonina. La DAG es dependiente del Ca+2, por la cual la PKC es alterada, traslocándola desde el citosol hasta la cara citoplasmática de la membrana plasmática, en la cual fosforila proteínas diana o sutratos en la cual varía en función del tipo celular.

Segundo, mediada por la activación de receptores tirosina quinasas que requiere el consumo de ATP y el tercero mediante los factores de crecimiento, como el derivado de plaquetas(PDGF) ,epidérmico(EGF) y neuronal(NGF) que producen la fosforilación de residuos específicos de tirosina en los dominios citoplasmáticos de receptores tirosina quinasas.

Activación de fosfolipasaasa C por proteína G:

La principal organela que regula la concentración del calcio intracelular, es el retículo endoplasmático; el retículo sarcoplásmico lo es en el tejido muscular estriado y cardiaco. Estos liberan calcio principalmente bajo el estímulo de segundos mensajeros, tal como el inositol trifosfato (IP3). Las organelas reacumulan calcio activamente, al cesar el estímulo. La vía del fosfoinositol como mediador en el sistema de mensajeros intracelulares es la siguiente: un estímulo externo (i.e.hormona) → acoplamiento al receptor de membrana específico → activación de la proteína G de la membrana → activación de la enzima fosfolipasa C → efecto sobre difosfoinositol de la membrana, liberando por un lado inositol trifosfato (que fluye al citosol y estimula al retículo endoplásmatico o sarcoplásmico produciéndose liberación de calcio al citosol) y por otro lado liberando Diacilglicerol, la que permanece en la membrana activando a la proteína kinasa C, (incrementando el flujo bidireccional de calcio a través de la membrana celular. La acción de la proteína kinasa C sobre la membrana celular, permite una reacción celular más prolongada y otorga una suerte de memoria intracelular para poder reactivar una determinada función al recibir un nuevo estímulo.

Activación de fosfolipasa C por factores de crecimiento: