Desarrollo Galénico de Medicamentos. - SEFIG | · Proyectos de investigación: - Estudio sobre el...

Desarrollo Galénico de Medicamentos.

Departamento de Ingeniería Química y Tecnología Farmacéutica,

UDI de Tecnología Farmacéutica, Universidad de La Laguna

Ana Santoveña Estévez [email protected] Jornada Universidad-Empresa Barcelona 30 de junio de 2017

Líneas de investigación:

- Caracterización y estabilidad de macromoléculas.

- Sistemas de liberación de medicamentos.

- Formulación magistral y adaptación de principios activos de interés en

pediatría.

Proyectos de investigación:

- Estudio sobre el desarrollo galénico, calidad y estabilidad de fórmulas magistrales y medicamentos adaptados en

pediatría de interés en Canarias. Fundación CajaCanarias.

- Diseño y optimización de formulaciones inyectables de administración intraocular para la liberación prolongada de

fármacos. Ministerio de Ciencia e Innovación.

- Enhancing the ability of human growth hormone to reduce tumor burden in a mouse model of human ovarian cancer.

Suscrito entre el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale y nuestro grupo de

investigación.

- Implantes biodegradables para la administración intravítrea de anti-VEGF Fondo Investigación de la Seguridad Social

(FISS).

- Aplicación de la calorimetría diferencial modulada al estudio de fármacos biotecnológicos. Gobierno de Canarias.

- Análisis de las interacciones entre fármacos peptídicos y excipientes. Desarrollo de técnicas de preformulación.

Gobierno de Canarias.

Contratos de investigación: -Desarrollo y control de Formulas Magistrales de interés en Pediatría. Fundación General de la Universidad de La Laguna/Instituto Andaluz del Medicamento Individualizado.

-Diseño y optimización de comprimidos de compuestos de calcio para el tratamiento de aguas. Fundación General de la Universidad de La Laguna/Fundación Centro Canario del Agua.

- Estudio de estabilidad de formas líquidas orales de ranitidina elaboradas con excipientes comercializados por Acofarma. Fundación Canaria para el Control de las Enfermedades Tropicales (FUNCCET)/Acofarma Distribución, S.A. - Estudio previo para el desarrollo farmacéutico de medicamentos pediátricos. Fundación General de la Universidad de La Laguna/Medichem S.A. - Diseño y estabilidad de formulaciones magistrales pediátricas. Fundación General de la Universidad de La Laguna/ Instituto Andaluz del Medicamento Individualizado. - Estudio prospectivo sobre el diagnóstico y tratamiento de la osteoartritis: análisis de los métodos de evaluación. Fundación General de la Universidad de La Laguna/Bioibérica S.A. - Informe técnico sobre la caracterización reológica de geles de aloe vera. FEU/ Dirección General de Politíca Agroalimentaria. - Elaboración de una campaña de divulgación para el uso racional de los medicamentos. FEU/ Consejeria de Sanidad y Consumo de la CAC. - Estabilización de geles de aloe vera. FEU/ Aloe Valle de Fenimoy, S.L.

Caracterización y estabilidad de macromoléculas:

Sistemas de liberación de medicamentos:

Formulación magistral y adaptación de principios activos de interés en pediatría:

Medios y equipos disponibles.

Nuestro grupo de investigación cuenta con un laboratorio dotado de la instrumentación

científica necesaria para desarrollar proyectos de acuerdo con las normas oficiales de

Farmacopea, Conferencia Internacional de Armonización (ICH) y de las Agencias

Regulatorias nacionales e internacionales.

Grandes equipos:

- Cromatografía de líquidos de ultra alto rendimiento (UPLC, Waters) dotado de detección

UV-Vis (Waters).

- Cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC, Waters) dotado de detección ultra

violeta-visible (UV-Vis, Waters), índice de refracción (IR, Waters) y detector de luz láser

multiángulo (MALLS, Wyatt).

- Máquina de comprimir (Korsch XP1), que cumple normas de la FDA y EMA y permite

trabajar en condiciones de esterilidad.

- Liofilizador (Mettler Toledo).


La Universidad de La Laguna (ULL) cuenta con un servicio general de apoyo a

la investigación (SEGAI) al que tenemos acceso y cuyos servicios son:

- Análisis elemental y molecular.

- Caracterización de materiales y superficies: reómetro, zeta y nanosizer, DSC, etc.

- Tecnologías Biomédicas: muestras biológicas, ADN, análisis de imagen, animalario.


Pertenecemos al Instituto Universitario de Enfermedades Tropicales y Salud Pública de

Canarias, que entre otros servicios ofrece:

- Laboratorio de seguridad biológica P3.

- Análisis microbiológico.

- Análisis genético.

- Síntesis de antígenos y anticuerpos.

Ofrecemos:

- Desarrollo y validación de métodos analíticos cromatográficos (UPLC y HPLC).

- Estudios de preformulación.

- Desarrollo de formulaciones líquidas y/o sólidas orales.

- Desarrollo de nuevas formas farmacéuticas: geles biodegradables, implantes, etc.

- Control de calidad

- Estudios de estabilidad.

- Determinación del peso molecular relativo y absoluto de macromoléculas.

BiosimilaresBiosimilares: Aspectos Regulatorios y : Aspectos Regulatorios y ControversiasControversias

JORNADA SEFIG UNIVERSIDAD-EMPRESA

Begoña Calvo Hernáez

Facultad de Farmacia. Universidad del País Vasco/EHU

Barcelona, 30 de Junio, 2017

1

JORNADA SEFIG UNIVERSIDAD-EMPRESA

BiosimilaresBiosimilares

� Medicamentos biotecnológicos: Biosimilares

� Exigencias regulatorias para su aprobación

� Extrapolación de indicaciones� Extrapolación de indicaciones

� Intercambiabilidad

� Farmacovigilancia. Trazabilidad

� Aspectos farmacoeconómicos

2

Medicamentos Medicamentos biotecnológicosbiotecnológicos

Medicamentos de Medicamentos de síntesis químicasíntesis química

Anticuerpo monoclonal

Aspirina

3

PM= 180 Da

> 150.000 Da

x 800 veces aspirina

Síntesis química Síntesis química Fuente biológicaFuente biológica

PROPIEDADES SÍNTESIS QUÍMICA BIOLÓGICOS

Tamaño Pequeño Grande

Peso molecular < 500-900 Daltons 4000 a > 140.000 Daltons

Estructura Sencilla y bien definidaCompleja y potenciales variaciones estructurales

ProducciónProceso químico predecible, copias idénticas

Proceso biológico especializado,copias similares

Caracterización completa Difícil caracterización debido a la Complejidad

Caracterización completa fácil

Difícil caracterización debido a la heterogeneidad

Estabilidad Relativamente establesSensible al almacenamiento y a las condiciones de manipulación

Vía de administrac. Generalm. Oral Parenteral

Inmunogenicidad Bajo potencial Mayor potencial

Controles calidad en la producción

< 50 ≥ 250

Requisitos de

AprobaciónPocos ensayos clínicos en voluntarios sanos

Ensayos clínicos extensos en pacientes

4

Grado de complejidad estructuralGrado de complejidad estructural

Factor estimulante de colonias de granulocitos

PESO MOLECULAR

Anticuerpos monoclonales

~ 150.000

colonias de granulocitos18.800

5

Etapas de producción Etapas de producción Medicamento biotecnológicoMedicamento biotecnológico

SELECCIÓN DE LA SECUENCIA

CLONACIÓN

EXPRESIÓN EN UN SISTEMA DE CÉLULA

HUÉSPEDHUÉSPED

FERMENTACIÓN

PURIFICACIÓN

FORMULACIÓN

6

� Obtención a Partir de Organismos Vivos

� Naturaleza Compleja

Medicamentos Biológicos : Características Medicamentos Biológicos : Características

� Variabilidad Relacionada con el Proceso de Obtención

� Diferencias entre Lotes (Originales y Biosimilares)

8

Medicamentos biológicosMedicamentos biológicos

Fluctuaciones en el proceso de fabricación(ej., pH, Tª, medio de cultivo)

CAMBIOS DEL PROCESO DE FABRICACIÓN

9

Alteraciones entre lotes(ej., perfil de glicosilación, formación de agregados)


El proceso es

El producto

10

El producto

proceso

Fármaco purificado

Medicamentos biológicosMedicamentos biológicosCAMBIOS DEL PROCESO DE FABRICACIÓN

11


• Calidad elevada y asequible

• Comparabilidadmenos rigurosa

• Equivalencia clínica y comparabilidadcon los originales

• Se pretende copiar el innovador

• Acceso de pacientesen mercados emergentes

12

Medicamento Biosimilar Medicamento Biosimilar

� Es un medicamento biológico, de síntesis biotecnológica, que es similar con una comparabilidad demostrada respecto a un medicamento ya comercializado (medicamento de referencia), cuya patente ha caducado.

�Los biosimilares no son genéricos El enfoque genérico (bioequivalencia) no es aplicable a los biosimilares. El principio activo en los genéricos tiene una estructura química más sencilla y es idéntica a la del medicamento de referencia.referencia.

�El principio activo de los biosimilares es esencialmente la misma sustancia (misma DCI) que en el producto original (misma secuencia aa en el caso de proteinas), aunque existen ligeras diferencias debido a su estructuracompleja y a los procesos de producción.

�El biosimilar posee un cierto grado de variabilidad estructural al igual que el producto de referencia.

�Para su aprobación, se debe demostrar que esa variabilidad no afecta a la Calidad, a la Seguridad ni a la Eficacia.

17

Medicamento Biosimilar Medicamento Biosimilar (2) (2)

� Se permite alguna variación respecto al producto de referencia siempre que la seguridad no esté comprometida :

- forma farmacéutica, formulación, excipientes, presentación…

�No se aceptan cambios con el objeto de mejorar la eficacia (sí para mejorar la seguridad).

18

Cambios en el Proceso de Fabricación

Aprobación 1998

C. SchneiderAnn Rheum Dis 2013

19

Aprobación 2011

Los cambios oscilan desde distinto proveedor del

medio de cultivo celular, a nuevos métodos de

purificación o cambios en la zona de fabricación


similares …pero no idénticos

20

Exigencias regulatoriasExigencias regulatorias


Exigencias regulatoriasExigencias regulatorias

21

Patentes – Exclusividad de datos

8 años 2 años (1 año)

Exclusividad de datos Exclusividad de mercado

Solicitud de registro del

Lanzamiento del genérico Autorización de mercado

Exclusividad de datos

22

registro del genérico

del genérico si no hay patente

nueva

8+2 (+1) fórmula de exclusividad de datospara todos los procedimientos de autorización de comercialización

Exclusividad de mercado extra (+1)

si la nueva indicación se registra durante los

primeros 8 años

Autorización de mercado del producto de referencia

Evaluación |||| Concesión de la AMPRM |||| Precio Reembolso

Preparación del lanzamiento

Requisitos de aprobaciónRequisitos de aprobación

� GENÉRICO

Bioequivalencia

CalidadMedicamento de Referencia

24

� BIOSIMILAR

Seguridad, Eficacia

Calidad, Actividad biológica

BIOSIMILITUD

Biotecnológicos Biotecnológicos Autorización Centralizada EMA Autorización Centralizada EMA

Procedimientos de autorización de medicamentos en el

sistema europeo:

• El procedimiento centralizado es obligatorio para todos los medicamentos de uso humano

y animal obtenidos por procesos de biotecnología. Debe asimismo recurrirse a él para

todos los medicamentos humanos destinados al tratamiento del VIH/sida, cáncer, diabetes y

EMEA/88802/2007

todos los medicamentos humanos destinados al tratamiento del VIH/sida, cáncer, diabetes y

trastornos neurodegenerativos, así como para todos los medicamentos huérfanos

destinados al tratamiento de enfermedades poco comunes. Por último, es obligatorio para

todos los medicamentos veterinarios empleados principalmente como potenciadores para

fomentar el crecimiento o aumentar el rendimiento de los animales tratados.

�La EMA fue la primera agencia que estableció una normativa para la aprobaciónde los biosimilares a nivel mundial.

�2006: Aprobación primer biosimilar � Hormona de Crecimiento

25

Ejercicio de COMPARABILIDADEjercicio de COMPARABILIDADBiosimilar Biosimilar InnovadorInnovador

�Etapa 1: comparabilidad en CALIDAD (comparabilidad físico-

química y biológica)

Estructura molecular

FuncionalidadFuncionalidad

Unión a receptores

�Etapa 2 : comparabilidad a nivel PRE-CLÍNICO

Estudios preclínicos comparativos in vitro y PK, PD en animales

�Etapa 3 : comparabilidad CLÍNICA

Estudios clínicos comparativos

Caso-por-Caso26

Desarrollo Biosimilar (Enfoque escalonado)Desarrollo Biosimilar (Enfoque escalonado)

PLAN DE GESTIÓN DE RIESGOS

Figure.: Stepwise totality of the evidence approach for biosimilar application

27Zuñiga, L., Calvo, B. Biosimilars: Pharmacovigilance and Risk Management.

Pharmacoep Drug Saf, 2010

EMA: requisitos biosimilaresEMA: requisitos biosimilaresStepwise comparison & head-to-head comparison

Cross reference-class specificsafety and eficacy

Comparability exercise-productspecific quality, safety and efficacy

CTD module Reference product Biosimilar

Administrativeinformation

Complete Complete

Overviews andSummaries

Complete Complete

Quality CompleteComplete & comparisonwith reference

Non-clinical Complete Cross referenceReduced + comparabilitywith reference

Clinical Complete Cross referenceReduced + comparabilitywith reference

28

� Utilizar las técnicas más avanzadas (sensibles y ortogonales)

� Analizar similitudes y diferencias con producto de referencia

� Debe justificarse el impacto de las diferencias de calidad en la eficacia y seguridad

� ¡Importante! considerar los atributos relacionados con la inmunogenicidad

Ejercicio de Comparabilidad

Los estudios de calidad (caracterización físico-química y biológica)

� poseen mayor sensibilidad para detectar diferencias

33

Herramientas estadísticas � Biosimilitud (calidad, clínica…)

Draft reflection paper on statistical methodology for the comparative

assessment of quality attributes in drug development (31/03/2017)

Biosimilares: Guías EMABiosimilares: Guías EMAComprobación de similitud respecto al producto de referencia

Overarching Guideline (CHMP/437/04 Rev 1)“Guideline on Similar Biological Medicinal Products”

Full dossier & head-to-head comparison with reference

Guideline on quality issuesRev December 2014

Reduced dossier,head-to-Reduced dossier,head-to-head comparison to reference product, generally

Guideline on non-clinical/clinical issues

Product-class specificguidelines onnonclinical/clinical issues

Insulin GH G-CSF Epoetin

IFN alpha LMWH IFN beta

FSH mAbs

34Calvo B. Bioanalysis for Biosimilars Development, 2013

� Principios científicos del ejercicio de comparabilidad en biosimilares ∼ evaluación de cambios en el proceso de producción de innovadores

� Posología y vía de administración igual que el producto de referencia

� Producto de referencia autorizado en EEE

� Utilizar siempre el mismo producto de referencia en todo el ejercicio de comparabilidad (calidad, seguridad y eficacia)

Posibilidad de utilizar lotes del producto de referencia procedentes de paises fuera de

Overarching Guideline (CHMP/437/04 Rev 1)“Guideline on Similar Biological Medicinal Products”

� Posibilidad de utilizar lotes del producto de referencia procedentes de paises fuera de EEE en estudios clínicos y no-clínicos

� Altamente similar a nivel físico-químico y biológico

�El diseño de los estudios ha de ser suficientemente sensible para detectar diferencias

�En determinados casos puede no requerirse un ensayo clínico confirmatorio

40

Principios de biosimilitud

Desarrollo Medicamento OriginalDesarrollo Medicamento Original

Datos analíticos

Estudios clínicos

Estudios clínicos adicionales

Datos preclínicos

Estudios clínicos adicionales

Estudios

clínicosDatos

analíticos Datos

preclínicos

Desarrollo BiosimilarDesarrollo Biosimilar42

Sustitución Sustitución IntercambiabilidadIntercambiabilidad

�Regulación a nivel nacional

* SUSTITUCIÓN (en la dispensación) Ministerio de Sanidad y ConsumoORDEN SCO/287472007MEDICAMENTOS NO SUSTITUIBLES

• Los medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos)

Sustitución automática en la

farmacia sin conocimiento por

parte del médico prescriptor

* INTERCAMBIABILIDAD

medicamentos biotecnológicos)parte del médico prescriptor

• Los biológicos, debido a su naturaleza única, no se pueden considerar intercambiables “a priori”.

• En este caso, el poder de decisión la tiene el clínico que instaura el tratamiento.

44

Práctica médica que se refiere a la

posibilidad de realizar un

intercambio terapéutico entre dos

medicamentos.

Trazabilidad de biológicosTrazabilidad de biológicos

- El biosimilar tiene la misma DCI que el producto de referencia

- Obligatorio: Prescripción por Marca

- Notificación de RAM :

Se debe registrar siempre la marca y el nº de lote

� Es esencial realizar la trazabilidad del lote administrado a cada paciente.

� La farmacovigilancia y la trazabilidad son conceptos clave en la gestión de los productos biológicos. Por ello, para todos los productos biológicos, incluidos los biosimilares, se han puesto en marcha

PLANES DE GESTIÓN DE RIESGOS,

que conllevan una evaluación de la inmunogenicidad.

47

InmunogenicidadInmunogenicidad

�Cualquier fármaco biológico puede activar la respuesta inmune

� Posible repercusión en la seguridad y eficacia� Reacciones poco predecibles� Pueden tener consecuencias graves

�Controles preautorización y postautorización (Requisitos EMA)

Otras directrices

• Immunogenicity assessment of biotechnology–derived therapeutic proteinsEMEA/CHMP/BMWP/14327/2006

• Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical useEMA/CHMP/BMWP/86289/2010

48

InmunogenicidadInmunogenicidadControl postControl post--autorización autorización

�PLAN DE GESTIÓN DE RIESGOS

�Medicamentos sujetos a SEGUIMIENTO ADICIONAL

En el prospecto durante los 5 primeros años de comercializaciónEn el prospecto durante los 5 primeros años de comercialización

49

RD 577/2013, de 26 de julio, que regula la farmacovigilanciade medicamentos de uso humano.

Extrapolación de IndicacionesExtrapolación de Indicaciones

50

EMA: Extrapolación de IndicacionesEMA: Extrapolación de Indicaciones

� La extrapolación de indicaciones aceptable, si está justificada

�La extrapolación NO es automática. Se requiere siempre una justificación científica y ejercicio de comparabilidad.justificación científica y ejercicio de comparabilidad.

�Cada indicación se evalúa por separado.

�Se debe demostrar que el mecanismo de acción y/o el receptor que participan en las indicaciones extrapoladas son los mismos.

54

Extrapolación de IndicacionesExtrapolación de IndicacionesInfliximabInfliximab

Indicaciones Infliximab

Remicade® Biosimilar

Artritis reumatoide � �

Espondilitis anquilosante � �

55


Enfermedad de Crohn � X

Colitis ulcerosa � X

Psoriasis � X

Artritis psoriásica � X


-Los datos de equivalencia terapéutica y la farmacocinéticapermite la extrapolación a otras indicaciones.

57

-Es importante demostrar que el mecanismo de acción en eltratamiento de la enfermedad de Crohn está muy relacionadocon el mecanismo de acción y los receptores del fármaco en laartritis reumatoide.


Indicaciones Infliximab

Remicade® Biosimilar

Artritis reumatoide � �


58


Enfermedad de Crohn � �

Colitis ulcerosa � �

Psoriasis � �

Artritis psoriásica � �

Medicine name Active substance Marketing Authorisation HolderAuthorisation

date

Abasaglar insulin glargine Eli Lilly Regional 09/09/2014

Abseamed epoetin alfa Medice Arzneimittel 28/08/2007

Accofil filgrastim Accord Healthcare Ltd 18/09/2014

Bemfola follitropin alfa Gedeon Richter Plc. 27/03/2014

Benepali etanercept Samsung Bioepis UK 14/01/2016

Binocrit epoetin alfa Sandoz GmbH 28/08/2007

Epoetin Alfa Hexal epoetin alfa Hexal AG 28/08/2007

Filgrastim Hexal filgrastim Hexal AG 06/02/2009

Flixabi infliximab Samsung Bioepis UK 26/05/2016

Grastofil filgrastim Apotex Europe BV 18/10/2013

Inflectra infliximab Hospira UK Limited 10/09/2013

Inhixa Enoxaparin Na Techdow Europe AB 15/09/2016

Lusduna insulin glargine Merck Sharp & Dohme 04/01/2017

Bio

simila

resa

prob

ados

por

la E

MA

Nivestim filgrastim Hospira UK Ltd 08/06/2010

Omnitrope somatropin Sandoz GmbH 12/04/2006

Ovaleap follitropin alfa Teva Pharma B.V. 27/09/2013

Ratiograstim filgrastim Ratiopharm GmbH 15/09/2008

Remsima infliximab Celltrion Healthcare 10/09/2013

Retacrit epoetin zeta Hospira UK Limited 18/12/2007

Silapo epoetin zeta Stada Arzneimittel AG 18/12/2007

Tevagrastim filgrastim Teva GmbH 15/09/2008

Thorinane enoxaparin sodium Pharmathen S.A. 15/09/2016

Truxima rituximab Celltrion Helathcare 22/02/2017

Zarzio filgrastim Sandoz GmbH 06/02/2009

Bio

simila

res

59

¿Qué beneficios aportan los biosimilares?¿Qué beneficios aportan los biosimilares?

� Sostenibilidad de los sistemas sanitarios

� Mayor acceso de los pacientes a

Reducción de precios

� Mayor acceso de los pacientes a tratamientos costosos

60

Reducción de costesReducción de costesBiosimilares �� Promedio Reducción precios 20-40 %

61

Top 10 MedicamentosTop 10 MedicamentosMercado globalMercado global

Sofosbuvir+Ledipasvir

Adalimumab

Fármaco Nombre Comercial954.116 millones $

Adalimumab

Insulina glargina

Etanercept

Rosuvastatina

Infliximab

Fluticasona

Sofosbuvir

Rituximab

Bevacizumab

62

Mercado de biotecnológicos Mercado de biotecnológicos

Σ 43.300 millones €

IMS Institute, March 2016

EU5 + US sales of key biologics scheduled to lose patent protection 2015-2020

63

CompetenciaCompetencia en la carrera de biosimilaresen la carrera de biosimilares

64

ResumiendoResumiendo……

� El mercado de biosimilares puede alcanzar un volumen muyimportante en los próximos años.

� La incorporación plena de biosimilares requiere la confianza de los profesionales en estos medicamentos. Para ello es fundamental:

� Potenciar la formación y la información objetiva. Despejar las dudas e incertidumbres que se han generado.

� Implantar estrategias a nivel local, autonómico, estatal…

� Conocer las diferencias de coste y ser conscientes del impacto en la sostenibilidad del SNS

65

Grupo Grupo PHARMANANOGENEPHARMANANOGENE: : Farmacocinética, Nanotecnología y Terapia GénicaFarmacocinética, Nanotecnología y Terapia Génica

Regulación legal y desarrollo de biosimilares

Desarrollo de vectores no virales para terapia génica

Sistemas micro y nanoparticulares para la

66

nanoparticulares para la formulación de fármacos

Análisis farmacocinético/ farmacodinámico

Evaluación farmacoterapéutica. Atención farmacéutica

Farmacia y Tecnología Farmacéutica

Facultad de Farmacia. VitoriaUniversidad del País Vasco UPV/EHU

67

Prof. Begoña Calvo Hernáez

[email protected]

THERAPEUTIC MICRO & NANOSYSTEMSNANOMEDICINES AND DRUG DELIVERY GROUP (UNIVERSITY OF NAVARRA)

MARÍA J. BLANCO‐PRIETO

Jornada Universidad-Empresa SEFIG

Barcelona, Junio 30, 2017

CURRENT WORK IN OUR LAB

1- MICROMEDICINES & TISSUE ENGINEERING• Microencapsulation of therapeutic proteins

GDNF for Parkinson’s disease

VEGF, FGF, NRG for myocardial infarction

• Design of cell carriers

Hydrogels, MPs/NPs COMBINED WITH STEM CELLS

2- NANOMEDICINES • Pediatric cancer (lipidic and polymeric NPs)

3- THERANOSTIC • PLGA NPs + Au NPs /SPIONS + DRUG

Nanomedicines & Drug Delivery Group

SPIONdoxorubicin

1 MICROMEDICINES & TISSUE ENGINEERINGMICROENCAPSULATION OF THERAPEUTIC PROTEINS

Multiple emulsion solvent evaporation technique using TROMS

• No vigorous agitation to prepare the microparticles• High encapsulation efficiency• Easily reproducible • Applicable on a semi‐industrial scale• Useful to prepare micro and nanoparticles

Garbayo et al., J Control Release 2009

PLGAProtein

Multiple emulsion solvent evaporation technique

Shear stress during homogenization

Protein degradation

Sonicationultraturrax

Sonicationultraturrax


GDNF

1 MICROMEDICINES & TISSUE ENGINEERING

Heart repair: efficacy of NRG and FGF‐microparticles in a large model of myocardialinfarction (minipigs)

Brain repair: efficacy of GDNF‐loaded microparticles in parkinsonian monkeys

Formiga et al., J. Control Release 2010Formiga et al., Eur J Pharm Biopharm 2013Formiga et al., J. Control Release 2014Pascual‐Gil et al., J. Control Release 2015Garbayo et al., Sci. Rep. 2016

Garbayo et al., Eur J Pharm Biopharm 2008Garbayo et al., J. Control Release 2009Garbayo et al., Mov. Disord 2011Garbayo et al., Biomaterials 2016


Garbayo et al., Sci Rep 2016

FGF1‐MPControl‐MP

αSMA DAPI

50 µm 50 µm

αSMA DAPI

NRG1‐MP

αSMA DAPI

50 µm

Δ Fractional shortening

Bipolar Area NOGA MapsMPs injection After MPs injection

Cardiac function improvement

Therapeutic vascularization

This strategy could be scaled up and explored in clinical studies


1 MICROMEDICINES & TISSUE ENGINEERINGHEART REPAIR USING INJECTABLE MICROENCAPSULATED PROTEINS

Collaboration with F. Prosper (UNAV)

GDNF‐MP enhances 11C‐DTBZ uptake bilaterally indicating increasing dopaminergic activity

+

MPs were safe• Dose well tolerated• No safety or toxicity concern• No GDNF of α‐GDNF antibodies in

CSF or serum

9 monthtreatment

11C‐DTBZ uptake

Basal

MPTP

GDNF-MP -treated monkey Blank MP -treated monkeyHigh dopaminergic

innervation

Low dopaminergicinnervation


Garbayo et al., Biomaterials 2016

1 MICROMEDICINES & TISSUE ENGINEERINGBRAIN REPAIR USING MICROENCAPSULATED GDND

GDNF‐MP

Blan

k‐MP

Trophic effects on the substantia nigra

Collaboration with MR Luquin and JL Lanciego (UNAV)

CARDIAC TISSUE ENGINEERING: CELL CARRIERS

Microparticles + Growth factors + Stem cells

Hidrogels + Micro/Nano encapsulated Growth Factors + Stem cells

Diaz‐Herraez et al., Eur J Pharm Biopharm 2013Diaz‐Herraez et al., J Control Release 2017

Diaz‐Herraez et al., Biofabrication Submitted

GFs released by ADSCs (VEGF, HGF)

ADSC ReleasedNRG

MP


ADSC

MP‐NRG

ADSC

Hydrogel ADSC MP

1 MICROMEDICINES & TISSUE ENGINEERING

ADSC ADSC‐+MP ADSC‐+MP+NRG

1 week

3mon

thCollaboration with F. Prosper (UNAV) and M. Karperien (U Tweente)

2 NANOMEDICINES IN ONCOLOGY


Glioma, lymphoma …

0

2

4

6

8

10

12

14

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216

Concen

tration(µg/ml)

Time (h)

• API: Edelfosine• Biocompatible GRAS lipids (Compritol, Precirol…)• Surfactant agent: Tween 80

SOLID LIPID NANOPARTICLES (HOT HOMOGENIZATION FOLLOWED BY ULTRASONICATION)

101 nm

102 nm

Increase bioavailability after oral administration of LN

Estella‐Hermoso de Mendoza et al., Nanomedicine 2012Estella‐Hermoso de Mendoza et al, inventors. Patent ES2388963A1)

Collaboration with F. Mollinedo (U Salamanca)

2 NANOMEDICINES IN PEDIATRIC ONCOLOGY


Osteosarcoma

‐ ET: Edelfosine‐ ET‐LN: Edelfosine lipid nanoparticles

Lung metastases

CONTROL ET

ET-LN

0

20

40

60

80

100

% m

ice

with

tum

our

1/9

8/108/9

Number of micedevelopingmetastases

Control group metastases ET‐LN group metastases

*******

****

Collaboration with Dept. of Pediatrics (CUN, Dra. A Patiño)

3 DEVELOPMENT AND EVALUATION OF NANOTHERAGNOSIS


PLGA NPs + SPIONS + DOXORUBICINE

50 nm

SPIONs

TEM micrograph

PLGA NPs + Au NP + DOXORUBICINE

Luque‐Michel et al., Nanoscale 2016

MRI (magnetic resonance imaging)

Glioma cells injection

DOX SPION PLGA NP injection

• Better understanding of NP biodistribution and efficacy of targeting or stimuli‐responsive drug release

• Monitoring, evaluation and individualization of treatments in real‐time

In vitro evaluation: BBB model

In vivo evaluation: glioma model

Human Cerebral Microvascular Endothelial Cell Line (hCMEC/D3)

TEM micrograph

AuNPs

Collaboration with J. Santamaría (U. Zaragoza)


FACILITIESMICRO/NANOPARTICLE PREPARATION AND CHARACTERIZATION‐ TROMS (in‐house technology for MP/NPs preparation) ‐Mastersizer‐ Nanosizer‐ Ultraturrax‐ Liophilizer

CELL CULTURE ‐ Immortalized, primary and stem cells (PC12, J774, NIH/3T3, HUVEC, HL1, H9c2, ADSC, CSCs, iPS, CMEC/D3, osteosarcoma primary cells (CUN)…)‐MTTs, Live/Death Assays

ANIMAL MODELS‐Myocardial infarction (rat, mouse, pig)‐ Parkison’s disease (rat, monkeys)‐ Cancerlymphomaglioblastoma (pediatric and adult)osteosarcoma (primary tumor and metastatic tumor)

PILOT PLANT FOR MANUFACTURING STERILE AND CONVENTIONAL PHARMACEUTICALS

IN CAMPUS FACILITIES‐ Confocal microscopy‐ Flow citometry

Pharmacy and Pharmaceutical Technology(University of Navarra)

COLLABORATIONSF. Prosper, Terapia Celular, CUNM.R. Luquin, Neurología, CUN

J.L. Lanciego, Neurociencias, CIMAP. Couvreur, Paris‐Sud

J. Santamaria, Universidad de ZaragozaV. Sebastian, Universidad de Zaragoza

A. Patiño, Pediatría, CUNS. Arana, TECNUN

D. Heymann , Universidad SheffieldD. M Karperien, Universidad Twente

TIGENIX

Aknowledgments

Elisa Garbayo: [email protected] / [email protected]

M.J. Blanco-Prieto team


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