DESARROLLO DE MEDICAMENTOS DE TERAPIA GÉNICA Isabel Mirones Aguilar Unidad de Biotecnología...
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DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
DE TERAPIA GÉNICA
Isabel Mirones AguilarIsabel Mirones AguilarUnidad de Biotecnología Celular
Instituto de Salud Carlos [email protected]
Unidad de Biotecnología CelularInstituto de Salud Carlos III
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MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANZADA
• Terapia génica• Terapia celular • Ingeniería tisular• Medicamento combinado de terapia avanzada
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* Uso humano* Productos de origen autólogo, alogénico y xenogénico* Marco legal: > Reglamento (CE) Nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del
Consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos de terapia avanzada. > Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de
6 de noviembre de 2001.* Definición:
“Un medicamento de terapia génica es un medicamento biológico con las características siguientes:
a. incluye un principio activo que contiene un ácido nucleico recombinante, o está constituido por él, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de regular, reparar, sustituir, añadir o eliminar una secuencia génica.b. su efecto terapéutico, profiláctico o diagnóstico depende directamente de la
secuencia del ácido nucleico recombinante que contenga, o del producto de la expresión genética de dicha secuencia.
No incluyen la vacunas contra enfermedades infecciosas”.
MEDICAMENTOS DE TERAPIA GÉNICA
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TERAPIA GÉNICA HOY EN LA CLÍNICA
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¿QUÉ ES LA TERAPIA GÉNICA?
Introducción de material genético en una célula con el propósito de que, ya sea por sí mismo o por la expresión de sus transgenes, de lugar a la mejora o eliminación de un proceso patológico.
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Tipo Vector Expresión
Novirales
Liposomas Transitoria
ADN o ARN "desnudo" Transitoria
Conjugados moleculares Transitoria
Bacterias Transitoria
Tamañogenoma
Virales Retrovirus - Oncovirus Prolongada
- Lentivirus Prolongada
7-10 kb
7-10 kb
Virus adeno-asociados Prolongada
Virus herpes simplex Transitoria
26-45 kb
5 kb
40-50 kb
Adenovirus Transitoria
Poxvirus Transitoria 130-375 kbReovirus Transitoria 10-50 kb
+
Vectores utilizados en terapia génica
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Vectores virales en la clínica
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APLICACIONES DE LA TERAPIA GÉNICA
• Terapia génica del cáncer• Terapia génica de enfermedades monogénicas• Otros desórdenes
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FIBROSIS QUÍSTICA
SCID-X1
DEFICIENCIA ORNITINA TRANSCARBAMILASA
TERAPIA GÉNICA DE ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
Cavazzana-Calvo et al. Science 288, 669 (2000)
SCID-ADADEFICIENCIA DE α1 ANTITRIPSINA
RETINITIS PIGMENTOSA
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TERAPIA GÉNICA DE ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
• Corrección de SERPINA1
deficiencia de α1-antitripsina
Corrección génica a nivel de células madre:
• iPSCs a partir de fibroblastos autólogos• corrección defecto genético en las iPSCs• diferenciación a hepatocitos• introducción de los hepatocitos corregidos• genéticamente
* Seguridad y efectividad: mínima posibilidad de rechazo o reacción a las iPSCs autólogas. Duración proceso aprox 4 meses. * Corrección en etapas tempranas de la vida.
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Amaurosis congénita de Lebel tipo 2 (LCA2): ceguera hereditaria
Inyección directa de genes en la retina: virus adeno asociado-RPE65
Mutaciones en gen RPE65: fotorrreceptores no responden a la luz
• Suministro del gen RPE65
Fase I completadaUniversity of FloridaUniversity of Pennsylvania National Eye Institute(USA)
TERAPIA GÉNICA DE ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
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Inserción de ácidos nucleicos exógenos en las célulastumorales
TERAPIA GÉNICA DEL CÁNCER
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Corrección de genes defectuosos
• Corrección de p53
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Corrección de genes defectuosos
• Corrección de p53
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Genes suicidas• MECANISMO DE GENES SUICIDAS:
Vector
Gene expressionTimidinaquinasa
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Genes suicidas
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VIRUS ONCOLÍTICOS
Replicación selectiva del virusen células tumorales, y no en células
normales del entorno.
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(1900-hasta 70s): Cada virus que se encuentra inyecta en tumores. Adenovirus identificado en 1953, inyectado en 1956.
(70s-Actual) Virus con oncotropismo natural por su sensibilidad a IFN (Newcastle Disease Virus, Parvorirus, Reovirus).
(1993-Actual) Diseño de mutaciones que confieren oncotropismo en base a la actividad metabólica de la célula tumoral (nucleótido reductasa, timidina quinasa).
(1996- Actual) Diseño de mutaciones que confieren oncotropismo en base a los defectos genéticos que originan el cáncer (pérdida de p53).
(2000- Actual): Virus recombinantes con ADN exógeno (secuencias reguladoras y codificantes): Viroterapia génica
ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Viroterapia oncolítica
• VIROTERAPIA ONCOLÍTICA
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• REOVIRUS: Reolysin (Oncolytics Inc)
ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Viroterapia oncolítica
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Viroterapia oncolítica
• POXVIRUS (Vaccinia): JX594
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Viroterapia oncolítica
• HERPES VIRUS: OncoVex-GMCSF (Biovex)
Fase II: 26% CR enMelanoma. Ahora en fase III
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Viroterapia oncolítica
• HERPES VIRUS: OncoVex-GMCSF (Biovex)
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CAR + receptor del
ligando
Receptor del ligando
Receptor del ligando
Adenovirusclásicos
Modificación de la cápside
Moléculas biespecíficas
Nuevo tropismo
CAR
293 modificada
ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Viroterapia oncolítica
• ADENOVIRUS (modificación del tropismo)
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Viroterapia oncolítica
• ADENOVIRUS
+ITR ITR
gen
gen
E1 E3
Genomavector
adenoviral
Genoma adenovirus
E1A E1B E3
E4
L1 L2 L3 L4 L5
E2AE2B
1er gen viral expresadoControla la expresión de otros genes early
H101 (AdE1b55K, Onyx-015) Comercializado en China por H&N. Ad-CD/Tkrep-ADP (AdE1b55K- armado con CD-TK). Fase III de cáncer de
próstata y Fase I de cáncer de páncreas. AdD24RGD (Ad tropismo modificado). Fases I.
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p53
E1B
p53
E1B
No hay replicación de AdLa célula vive
Sí hay replicación de AdLa célula muere
Onyx-015: Mutante en E1B
Replicación selectiva en células sin p53
Normal Tumoral
ADENOVIRUS ONCOLÍTICOS
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA ANTITUMORAL: Viroterapia oncolítica
• ADENOVIRUS: ONYX-015
ONYX-015 comercializado en China como Oncorine por Shanghai Sunway Biotech
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NUESTRA EXPERIENCIA CLÍNICA
CELYVIR
Dr. Manuel Ramírez OrellanaDr. Javier García Castro Dr. Ramón Alemany
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VIROTERAPIA CON ICOVIR5
KnobRGD
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VIROTERAPIA CON ICOVIR5
VEHÍCULOS CELULARES
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VIROTERAPIA CON ICOVIR5VEHÍCULOS CELULARES: CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES
MESENCHYMALSTEM CELLS
Las MSCs acuden a los tejidosinflamados
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VIROTERAPIA CON ICOVIR5
VEHÍCULOS CELULARES: CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES
Las MSCs se pueden usarcomo un “caballo de Troya” para llevar agentes terapéuticos de forma específica al tumor y susmetástasis
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VIROTERAPIA CON CELYVIRVIROTERAPIA “CELYVIR”:
CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES INFECTADAS CON ICOVIR5
• Sala Blanca, aprobada por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios para la expansión de MSC (sala de expansión y sala de empaquetado) y para la manipulación de virus y vectores; instalaciones de criogenia y manipulación celular (CliniMACS; Miltenyi) en el Hospital Universitario Niño Jesús.
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VIROTERAPIA CON CELYVIR
VIROTERAPIA CON “CELYVIR” PARA TUMORES SÓLIDOS INFANTILES
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Tras 62 infusiones de Celyvir: más de 20 x 109 de MSC y 4 x 1013 partículas virales, el único
efecto secundario ha sido fiebre.
VIROTERAPIA CON CELYVIRPACIENTES TRATADOS CON CELYVIR
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VIROTERAPIA CON CELYVIR
¿Por qué funciona Celyvir en unos casos y no en otros?
Diferencias en el “homing” Diferente susceptibilidad tumoralDiferente activación sistema inmune
Diferente susceptibilidad ex vivo
a los virus
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VIROTERAPIA CON CELYVIR
Ensayo clínico Fase I:Eficacia y seguridad del tratamiento con células mesenquimalas autólogas infectadas con un nuevo adenovirus oncolítico en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios o recidivantes.
N° EudraCT: 112008-000364-16.
Ensayo clínico Fase I:Eficacia y seguridad del tratamiento con células mesenquimalas autólogas infectadas con un nuevo adenovirus oncolítico en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios o recidivantes.
N° EudraCT: 112008-000364-16.